1、抗菌药总论人工合成抗菌药（优选）抗菌药总论人工合成抗菌药基本概念 v化学治疗化学治疗(chemotherapy，化疗），化疗）v化学治疗药物（化学治疗药物（Chemotherapeutic Drugs,化疗化疗药药)v化疗药物分类化疗药物分类：抗微生物药（抗微生物药（antimicrobial drugs）抗菌药抗菌药(antibacterial drugs)抗真菌药抗真菌药(antifungal drugs)抗病毒药抗病毒药(antiviral drugs)抗寄生虫药抗寄生虫药抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药(antineoplastic drugs)又称化疗，指用化学药物抑制或杀灭机体又称化疗，指
2、用化学药物抑制或杀灭机体内病原微生物、寄生虫及恶性肿瘤细胞，内病原微生物、寄生虫及恶性肿瘤细胞，消除或缓解由它们引起的疾病。消除或缓解由它们引起的疾病。4 名词和术语名词和术语v化疗指数（化疗指数（Chemotherapeutic index）v抗菌药抗菌药 (antibacterial drugs)v抗生素抗生素 (antibiotics)v抗菌谱（抗菌谱（antibacterial spectrum）v抗菌活性（抗菌活性（antibacterial activity）v抑菌药（抑菌药（bacteriostatic drugs）v杀菌药杀菌药 (bactericidal drugs)v最低抑
3、菌浓度最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration,MIC）v最低杀菌浓度（最低杀菌浓度（minimum bactericidal concentration,MBC）v抗生素后效应（抗生素后效应（postantibiotic effect PAE）动物半数致死量与半数有效量之比，动物半数致死量与半数有效量之比，LD50/ED50抗菌药指由生物产生的抗生素与人工半合抗菌药指由生物产生的抗生素与人工半合成、全合成的一类化学药物的总称。成、全合成的一类化学药物的总称。抗生素指由微生物在其生命过程中产生的，抗生素指由微生物在其生命过程中产生的，能在低微浓度下有选择性
4、的抑制或影响它能在低微浓度下有选择性的抑制或影响它种生物功能的有机物质种生物功能的有机物质抗菌谱指药物抑制或杀灭病原微生物的范抗菌谱指药物抑制或杀灭病原微生物的范围。围。抗菌活性指药物抑制或杀灭病原微生物的抗菌活性指药物抑制或杀灭病原微生物的能力。一般可用体外与体内两种方法评价。能力。一般可用体外与体内两种方法评价。抑菌药指具有抑制微生物生长、繁殖能力抑菌药指具有抑制微生物生长、繁殖能力的药物。的药物。杀菌药指能够杀灭微生物的药物。杀菌药指能够杀灭微生物的药物。指能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度。指能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度。指能够杀灭培养基内细菌的或使细菌减少指能够杀灭培养基内细菌
5、的或使细菌减少99.9%的最低浓度。的最低浓度。指细菌短暂接触抗生素后，虽然抗生素血指细菌短暂接触抗生素后，虽然抗生素血清浓度降至最低抑菌浓度以下或已消失后，清浓度降至最低抑菌浓度以下或已消失后，对微生物的抑制作用依然持续一定时间。对微生物的抑制作用依然持续一定时间。抗菌药作用机制v抑制细菌细胞壁合成抑制细菌细胞壁合成胞浆内粘肽前体的形成：环丝氨酸胞浆内粘肽前体的形成：环丝氨酸胞浆膜阶段粘肽合成：杆菌肽胞浆膜阶段粘肽合成：杆菌肽胞浆膜外交叉联接过程：胞浆膜外交叉联接过程：-内酰胺类、万内酰胺类、万古霉素古霉素v增加胞浆膜通透性：多粘菌素类增加胞浆膜通透性：多粘菌素类v抑制蛋白质合成：氨基糖苷类
6、、四环素类、抑制蛋白质合成：氨基糖苷类、四环素类、大环内酯类、氯霉素、林可霉素大环内酯类、氯霉素、林可霉素v影响核酸代谢：利福平、喹诺酮类影响核酸代谢：利福平、喹诺酮类v影响叶酸代谢：磺胺类、甲氧苄啶影响叶酸代谢：磺胺类、甲氧苄啶67v细菌耐药性细菌耐药性 bacterial resistance 是指病原体在长期接触药物以后，对药物的敏是指病原体在长期接触药物以后，对药物的敏感性下降。须不断加大剂量才能保持原有的疗感性下降。须不断加大剂量才能保持原有的疗效。效。v耐药性种类：耐药性种类：天然耐药性天然耐药性 intrinsic resistance 又称固又称固有耐药性，如青霉素对有耐药性，
7、如青霉素对G肠道杆菌无效肠道杆菌无效获得性耐药性获得性耐药性 acquired resistance，如金，如金葡菌对青霉素耐药葡菌对青霉素耐药细菌耐药性产生产生的机制机制-11.产生灭活酶（水解酶、钝化酶）产生灭活酶（水解酶、钝化酶）抗生素抗生素 灭活酶灭活酶 -内酰胺类内酰胺类 -内酰胺酶内酰胺酶 氨基糖苷类氨基糖苷类 氨基糖苷灭活酶氨基糖苷灭活酶 （乙酰化酶、腺苷化酶、磷酸化酶乙酰化酶、腺苷化酶、磷酸化酶）氯霉素氯霉素 氯霉素乙酰转移酶氯霉素乙酰转移酶 大环内酯类大环内酯类 酯酶酯酶，酯酶，酯酶 林可霉素类林可霉素类 核苷酸转移酶核苷酸转移酶耐药性产生机制耐药性产生机制-22.改变靶位结
8、构改变靶位结构 改变靶蛋白改变靶蛋白 增加靶蛋白数量增加靶蛋白数量 合成新的靶蛋白合成新的靶蛋白耐药性产生机制耐药性产生机制-33.降低外膜的通透性，使药物不易进入靶部位降低外膜的通透性，使药物不易进入靶部位 如阴性菌外膜孔蛋白的量减少或孔径减小，如阴性菌外膜孔蛋白的量减少或孔径减小，使药物进入量减少。使药物进入量减少。耐药性产生机制耐药性产生机制-44.加强主动流出系统加强主动流出系统 多种细菌有主动流出系统，经主动流出系统多种细菌有主动流出系统，经主动流出系统外排引起耐药的抗菌药物有：四环素类、氟外排引起耐药的抗菌药物有：四环素类、氟喹诺酮类、大环内酯类、氯霉素和喹诺酮类、大环内酯类、氯霉
9、素和-内酰胺内酰胺类等。类等。第一代：萘啶酸和吡哌酸（20世纪70年代，淘汰）抗恶性肿瘤药(antineoplastic drugs)G+球菌：金葡菌，溶血性链球菌（草绿色链球菌）；与茶碱或NSAID合用时易产生中枢毒性，与C7取代基有关指细菌短暂接触抗生素后，虽然抗生素血清浓度降至最低抑菌浓度以下或已消失后，对微生物的抑制作用依然持续一定时间。感染病灶切除前，用敏感的抗菌药防止感染扩散诺氟沙星（氟哌酸，norfloxacin）抑菌药（bacteriostatic drugs）指能够杀灭培养基内细菌的或使细菌减少99.抗微生物药（antimicrobial drugs）司帕沙星抗菌谱与环丙沙星
10、似，对厌O2菌、支原体、衣原体有效，对分支杆菌作用强，口服不受食物影响。大肠杆菌、肺炎杆菌、变形杆菌、沙门菌属、志贺菌属、克雷伯属、耶尔森菌属、弧菌属；局部感染磺胺嘧啶银对铜绿假单胞菌作用强，适用于烧伤面感染，尚具有收敛作用，可促进创面干燥结痂，且无刺激性氧氟沙星（氟嗪酸，康泰必妥）口服吸收快而完全，痰、尿、胆汁中药物浓度高，抗菌作用与环丙沙星似。800mg/天，明显增多。针对患者的情况合理用药对磺胺耐药的细菌可能与细菌改变叶酸的代谢途径有关，产生较多的PABA或直接利用外源性的叶酸。胞浆膜阶段粘肽合成：杆菌肽最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration,MI
11、C）不宜与Ia及III类抗心律失常药合用耐药性产生机制耐药性产生机制-55.改变代谢途径改变代谢途径 对磺胺耐药的细菌可能与细菌改变叶酸的代对磺胺耐药的细菌可能与细菌改变叶酸的代谢途径有关，产生较多的谢途径有关，产生较多的PABA或直接利用外源性或直接利用外源性的叶酸。的叶酸。13细菌耐药性的转移方式细菌耐药性的转移方式v突变突变v垂直传递垂直传递v水平转移水平转移转化转化 外源性外源性DNA渗入渗入转导转导 由噬菌体介导由噬菌体介导结合结合 由菌毛或桥接在细菌间转移由菌毛或桥接在细菌间转移14减少细菌耐药性的措施减少细菌耐药性的措施v严格掌握抗菌药物的适应证严格掌握抗菌药物的适应证v经予足够
12、的剂量和疗程经予足够的剂量和疗程v必要的联合用药必要的联合用药v避免抗菌药的滥用避免抗菌药的滥用v尽量避免局部用药尽量避免局部用药v开发不易产生的耐药性的新药开发不易产生的耐药性的新药15抗菌药应用的功绩：抗菌药应用的功绩：消灭了很多传染病；控制治好了很多感染性疾病消灭了很多传染病；控制治好了很多感染性疾病抗菌药的应用带来的问题：抗菌药的应用带来的问题：耐药菌株的产生耐药菌株的产生不良反应的出现不良反应的出现毒性反应、过敏反应、二重感染毒性反应、过敏反应、二重感染浪费药物与金钱浪费药物与金钱带来虚假的安全感，延误正确诊断及治疗带来虚假的安全感，延误正确诊断及治疗16抗菌药物滥用之殇抗菌药物滥用
13、之殇v上世纪上世纪60年代，全世界每年死于感染性疾病年代，全世界每年死于感染性疾病的人数约为的人数约为700万，而这一数字到了本世纪万，而这一数字到了本世纪初上升到初上升到2000万万v1978年，医务人员在上海抽检了年，医务人员在上海抽检了200株金黄株金黄色葡萄球菌，分离出的色葡萄球菌，分离出的MRSA还不到还不到5%。“而现在，而现在，MRSA在兰州市大型医院内感染在兰州市大型医院内感染的分离率已高达的分离率已高达55%以上。以上。v人类用人类用5到到10年才能研制出一代新药，而细年才能研制出一代新药，而细菌的变异一般只需要菌的变异一般只需要20分钟分钟17合理用药合理用药v抗菌药物临床
14、应用管理办法抗菌药物临床应用管理办法 5月月8日公布，日公布，8月月1号实行号实行（一）非限制使用级抗菌药物是指经长期临床应用证明安全、有效，（一）非限制使用级抗菌药物是指经长期临床应用证明安全、有效，对细菌耐药性影响较小，价格相对较低的抗菌药物；对细菌耐药性影响较小，价格相对较低的抗菌药物；（二）限制（二）限制使用级抗菌药物是指经长期临床应用证明安全、有效，对细菌耐药使用级抗菌药物是指经长期临床应用证明安全、有效，对细菌耐药性影响较大，或者价格相对较高的抗菌药物；性影响较大，或者价格相对较高的抗菌药物；（三）特殊使用级（三）特殊使用级抗菌药物是指具有以下情形之一的抗菌药物：抗菌药物是指具有以
15、下情形之一的抗菌药物：1.具有明显或者具有明显或者严重不良反应，不宜随意使用的抗菌药物；严重不良反应，不宜随意使用的抗菌药物；2.需要严格控制使需要严格控制使用，避免细菌过快产生耐药的抗菌药物；用，避免细菌过快产生耐药的抗菌药物；3.疗效、安全性方面疗效、安全性方面的临床资料较少的抗菌药物；的临床资料较少的抗菌药物；4.价格昂贵的抗菌药物。价格昂贵的抗菌药物。18v根据细菌学诊断合理选药根据细菌学诊断合理选药有针对性地选用抗菌药，有明确的细菌学诊断。有针对性地选用抗菌药，有明确的细菌学诊断。使致病菌与抗菌药抗菌谱相符。使致病菌与抗菌药抗菌谱相符。v根据抗菌药的药动学与感染部位合理用根据抗菌药的
16、药动学与感染部位合理用药药有效血药浓度应大于有效血药浓度应大于MIC或或MBC抗菌药临床应用的基本原则抗菌药临床应用的基本原则19v针对患者的情况合理用药针对患者的情况合理用药-肾功能损害：肾功能损害：主要经肾排泄的药物宜主要经肾排泄的药物宜量和量和/或或给药间隔时间给药间隔时间避免使用对肾有毒性的药物：万古霉素、氨基避免使用对肾有毒性的药物：万古霉素、氨基甙类、两性霉素甙类、两性霉素B等等抗菌药临床应用的基本原则抗菌药临床应用的基本原则20v针对患者的情况合理用药针对患者的情况合理用药-肝功能损害：肝功能损害：肝功能肝功能慎用或忌用：氯霉素、林可霉素、红霉慎用或忌用：氯霉素、林可霉素、红霉素
17、、利福平、四环素等素、利福平、四环素等早产儿、新生儿：忌用氯霉素（灰婴综合征）早产儿、新生儿：忌用氯霉素（灰婴综合征）妊娠期、哺乳期：应考虑对胎儿和婴儿的影响。妊娠期、哺乳期：应考虑对胎儿和婴儿的影响。抗菌药临床应用的基本原则抗菌药临床应用的基本原则21v抗菌药的预防应用抗菌药的预防应用v抗菌药的联合应用抗菌药的联合应用抗菌药临床应用的基本原则抗菌药临床应用的基本原则预防性应用必须有明确的指征，预防性应用必须有明确的指征，有针对性的选用某种抗菌药。有针对性的选用某种抗菌药。结肠手术前以氨基糖苷类抗生素结肠手术前以氨基糖苷类抗生素及甲硝唑杀灭肠道细菌，防止术及甲硝唑杀灭肠道细菌，防止术后感染后感
18、染风心病拔牙或手术前应用青霉素风心病拔牙或手术前应用青霉素预防细菌性心内膜炎预防细菌性心内膜炎感染病灶切除前，用敏感的抗菌感染病灶切除前，用敏感的抗菌药防止感染扩散药防止感染扩散22v联合用药的目的联合用药的目的发挥协同作用，提高疗效发挥协同作用，提高疗效延缓或减少耐药性的产生延缓或减少耐药性的产生扩大抗菌谱扩大抗菌谱v联合用药的指征联合用药的指征混合感染混合感染严重感染严重感染病因不明而又危及生命的感染病因不明而又危及生命的感染一般抗菌药不易渗入感染部位的感染一般抗菌药不易渗入感染部位的感染易出现耐药性而又需长期治疗的感染易出现耐药性而又需长期治疗的感染v联合用药注意的问题联合用药注意的问题
19、避免盲目组合避免盲目组合避免毒性相同的药物合用避免毒性相同的药物合用避免多种抗菌药合用，一般两种即可，不宜超过三种避免多种抗菌药合用，一般两种即可，不宜超过三种23“2 up and 2 down”抗生素 (antibiotics)需要严格控制使用，避免细菌过快产生耐药的抗菌药物；喹诺酮类药物的构效关系螺旋体：梅毒、回归热、钩端螺旋体。抗微生物药（antimicrobial drugs）局部感染磺胺嘧啶银对铜绿假单胞菌作用强，适用于烧伤面感染，尚具有收敛作用，可促进创面干燥结痂，且无刺激性控制治好了很多感染性疾病是指病原体在长期接触药物以后，对药物的敏感性下降。抗菌药物临床应用管理办法 5月8
20、日公布，8月1号实行有针对性地选用抗菌药，有明确的细菌学诊断。吸收后分布于全身各组织和身液中，肝肾浓度较高，可通过胎盘屏障，有些药物也可通过血-脑屏障。抗生素 灭活酶杀菌药 (bactericidal drugs)指能够杀灭培养基内细菌的或使细菌减少99.影响叶酸代谢：磺胺类、甲氧苄啶过敏反应皮疹、药热最常见上世纪60年代，全世界每年死于感染性疾病的人数约为700万，而这一数字到了本世纪初上升到2000万全身感染SD是治疗流行性脑脊髓膜炎的首选药杀菌药 (bactericidal drugs)联用抗菌药的结果联用抗菌药的结果抗菌药的分类：抗菌药的分类：繁殖期杀菌药：如青霉类、头孢菌素类繁殖期杀
21、菌药：如青霉类、头孢菌素类静止期杀菌药：如氨基甙类、多粘菌素静止期杀菌药：如氨基甙类、多粘菌素类类速效抑菌药：如四环素类、氯霉素类与速效抑菌药：如四环素类、氯霉素类与大环内酯类大环内酯类慢效抑菌药：如磺胺类慢效抑菌药：如磺胺类常见的感染病原体：常见的感染病原体：vG+球菌：球菌：金葡菌，金葡菌，溶血性链球菌（草绿色溶血性链球菌（草绿色链球菌）；链球菌）；溶血性链球菌（溶血性链球菌（A、B组）；肺炎组）；肺炎双球菌；表皮葡萄球菌双球菌；表皮葡萄球菌vG+（芽胞）杆菌：（芽胞）杆菌：破伤风杆菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌、炭疽杆菌、难辨梭状芽胞杆菌难辨梭状芽胞杆菌v棒状杆菌科棒状杆菌科:白喉杆菌白喉杆菌
22、vG-杆菌（兼性厌杆菌（兼性厌O2）：）：大肠杆菌、肺炎杆菌、变形杆菌、沙门大肠杆菌、肺炎杆菌、变形杆菌、沙门菌属、志贺菌属、克雷伯属、耶尔森菌菌属、志贺菌属、克雷伯属、耶尔森菌属、弧菌属；流感杆菌、副流感杆菌、属、弧菌属；流感杆菌、副流感杆菌、假单胞菌属、布鲁菌属、百日咳杆菌、假单胞菌属、布鲁菌属、百日咳杆菌、军团菌属、类产碱杆菌。军团菌属、类产碱杆菌。vG-球菌：脑膜炎双球菌，淋球菌球菌：脑膜炎双球菌，淋球菌v分枝杆菌属：结核杆菌、麻风杆菌。分枝杆菌属：结核杆菌、麻风杆菌。v螺旋体：梅毒、回归热、钩端螺旋螺旋体：梅毒、回归热、钩端螺旋体。体。v立克次氏体：斑疹伤寒、恙虫病。立克次氏体：斑疹
23、伤寒、恙虫病。v支原体支原体v衣原体衣原体27人工合成抗菌药人工合成抗菌药v喹诺酮类喹诺酮类v磺胺类磺胺类v甲氧苄啶甲氧苄啶v硝基呋喃类硝基呋喃类v硝咪唑类硝咪唑类28喹诺酮类（喹诺酮类（quinolones）含有含有4-喹诺酮母核的人工合成抗菌药喹诺酮母核的人工合成抗菌药喹诺酮药物的分代：喹诺酮药物的分代：第一代第一代萘啶酸萘啶酸 用于泌尿道感染用于泌尿道感染第二代第二代吡哌酸吡哌酸 用于泌尿道感染、用于泌尿道感染、肠道感染肠道感染第三代第三代氟喹诺酮类氟喹诺酮类 用于多种感染用于多种感染29喹诺酮类药物共同结构喹诺酮类药物共同结构30喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的构效关系v 抗菌活性
24、抗菌活性C6引入氟同时引入氟同时C7引入哌嗪基，与引入哌嗪基，与DNA回旋酶亲回旋酶亲和力增强，抗菌谱扩大和力增强，抗菌谱扩大N1引入环丙基，对引入环丙基，对G+衣原体支原体作用增强衣原体支原体作用增强C6去氟同时去氟同时C8引入二氟甲基（佳诺沙星）可与引入二氟甲基（佳诺沙星）可与莫西沙星具相似的活性，同时毒性更低莫西沙星具相似的活性，同时毒性更低31喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的构效关系v 光敏反应（光敏反应（photosensitivity reactions）C8加氟或氯，疗效提高同时，光敏性增加（司加氟或氯，疗效提高同时，光敏性增加（司帕沙星，氟罗沙星，洛美沙星）帕沙星，氟罗沙星
25、，洛美沙星）C8以甲基取代氯或氟，疗效提高同时光敏性下以甲基取代氯或氟，疗效提高同时光敏性下降（莫西沙星，加替沙星）降（莫西沙星，加替沙星）32喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的构效关系v 中枢神经系统毒性中枢神经系统毒性与茶碱或NSAID合用时易产生中枢毒性，与C7取代基有关v肝毒性和心脏毒性N1引入2，4二苯氟基（曲伐沙星）C5引入甲基（格帕沙星）33喹诺酮类药物抗菌机制喹诺酮类药物抗菌机制 v抑制抑制DNA回旋酶（回旋酶（DNA gyrase）及拓扑异）及拓扑异构酶构酶IV，阻碍，阻碍DNA复制，导致细菌死亡。复制，导致细菌死亡。v诱导细菌诱导细菌SOS修复，造成基因突变修复，造成基因
26、突变v使细菌产生糖肽降解酶，导致溶菌。使细菌产生糖肽降解酶，导致溶菌。喹诺酮类药物为杀菌剂喹诺酮类药物为杀菌剂343536喹诺酮类药物喹诺酮类药物体内过程体内过程:v可口服，食物中的高价离子影响吸收可口服，食物中的高价离子影响吸收v分布广、肝肾组织浓度高分布广、肝肾组织浓度高v半衰期较长，血浆蛋白结合率低。半衰期较长，血浆蛋白结合率低。v大多数主要以原型经肾脏排出大多数主要以原型经肾脏排出37吸收后分布于全身各组织和身液中，肝肾浓度较高，可通过胎盘屏障，有些药物也可通过血-脑屏障。不宜与Ia及III类抗心律失常药合用影响核酸代谢：利福平、喹诺酮类（乙酰化酶、腺苷化酶、磷酸化酶）需要严格控制使用
27、，避免细菌过快产生耐药的抗菌药物；使致病菌与抗菌药抗菌谱相符。临床应用与SMZ组成复方新诺明或与SD组成双嘧啶片。口服吸收好，生物利用度高，分布广，维抗生素指由微生物在其生命过程中产生的，能在低微浓度下有选择性的抑制或影响它种生物功能的有机物质如阴性菌外膜孔蛋白的量减少或孔径减小，使药物进入量减少。抗菌药(antibacterial drugs)抗真菌药(antifungal drugs)杀菌药 (bactericidal drugs)口服吸收好，生物利用度高，分布广，维指能够杀灭培养基内细菌的或使细菌减少99.指能够杀灭培养基内细菌的或使细菌减少99.天然耐药性 intrinsic resi
28、stance 又称固有耐药性，如青霉素对G肠道杆菌无效针对患者的情况合理用药“2 up and 2 down”喹诺酮类（quinolones）喹诺酮类药物v抗菌谱：广谱，杀菌药，广谱，杀菌药，G+/G-球菌、杆菌有效球菌、杆菌有效（对绿脓杆菌、军团菌、弯曲杆菌有效）；（对绿脓杆菌、军团菌、弯曲杆菌有效）；产酶金葡菌，部分结核杆菌、对支原体、产酶金葡菌，部分结核杆菌、对支原体、衣原体，厌衣原体，厌O2菌等均有效。菌等均有效。38 喹诺酮类药物喹诺酮类药物耐药性：耐药性：（1）细菌）细菌DNA回旋酶突变；回旋酶突变；（2）细菌外膜脂多糖及外膜蛋白）细菌外膜脂多糖及外膜蛋白 变异，改变其通透性；变异
29、，改变其通透性；（3）细菌对药物主动泵出现象。）细菌对药物主动泵出现象。39喹诺酮类药物v临床应用临床应用：泌尿生殖道感染环丙沙星是铜绿假单胞菌性泌尿生殖道感染环丙沙星是铜绿假单胞菌性尿道炎的道选药尿道炎的道选药呼吸系统感染用于呼吸系统感染用于G-菌、支原体和军团菌所致菌、支原体和军团菌所致的肺炎和支气管炎的肺炎和支气管炎肠道感染作为首选用于治疗志贺菌引起的急慢肠道感染作为首选用于治疗志贺菌引起的急慢性菌痢和中毒性菌痢，治疗鼠伤寒沙门菌、猪霍性菌痢和中毒性菌痢，治疗鼠伤寒沙门菌、猪霍乱沙门菌、肠炎沙门菌引起的胃肠炎乱沙门菌、肠炎沙门菌引起的胃肠炎G-所致骨髓炎、关节炎及菌血症所致骨髓炎、关节炎
30、及菌血症40不良反应：不良反应：v800mg/天，明显增天，明显增多。多。v胃肠道反应。胃肠道反应。v CNS反应，反应，CNS兴奋表现。兴奋表现。v光敏反应光敏反应 光照部位出现瘙痒性红斑。光照部位出现瘙痒性红斑。v心脏毒性心脏毒性 罕见但后果严重，罕见但后果严重，QT间期延长，间期延长，Tdp，室颤等，室颤等v第三代喹诺酮会引起幼年动物软骨组织第三代喹诺酮会引起幼年动物软骨组织损害、关节痛，导致软骨病。损害、关节痛，导致软骨病。41禁忌症及药物相互作用v不常规用于儿童v不宜用于有精神病或癫痫史者v避免与抗酸药，含金属离子药同服v慎与茶碱NSAID合用v避免在日照条件下使用环丙沙星、氟罗沙星
31、、洛美沙星或司帕沙星v不宜与Ia及III类抗心律失常药合用42常用喹诺酮类药物v第一代：萘啶酸和吡哌酸（20世纪70年代，淘汰）v第二代：诺氟沙星，环丙沙星，氧氟沙星（20世纪80年代）v第三代：司帕沙星、左氧氟沙星（20世纪90年代）v第四代：莫西沙星，加替沙星（20世纪90年代后期）43常用喹诺酮类药物44常用喹诺酮类药物特点常用喹诺酮类药物特点v诺氟沙星（氟哌酸，norfloxacin）吸收易受食物影响（吸收易受食物影响（35-45%），宜空腹），宜空腹服药。主要用于胃肠道，泌尿道感染。服药。主要用于胃肠道，泌尿道感染。v依诺沙星（氟啶酸，依诺沙星（氟啶酸，enoxacin）口服吸收好，
32、血药浓度高，抑制肝药酶，口服吸收好，血药浓度高，抑制肝药酶，明显减少茶碱等药物的体内清除。仅用明显减少茶碱等药物的体内清除。仅用于治疗淋病、泌尿道感染及肺部感染。于治疗淋病、泌尿道感染及肺部感染。45常用喹诺酮类药物特点常用喹诺酮类药物特点v环丙沙星环丙沙星(ciproflaxacin，西普乐，西普乐)口服生物利用度低，体外抗菌最强，特别口服生物利用度低，体外抗菌最强，特别对对G-G-杆菌作用强，对白色念珠菌无效。杆菌作用强，对白色念珠菌无效。v氟罗沙星（氟沙星氟罗沙星（氟沙星,fleroxacin)口服吸收好，生物利用度高，分布广，维口服吸收好，生物利用度高，分布广，维持时间长；体内抗菌活性
33、强于现常用的喹持时间长；体内抗菌活性强于现常用的喹诺酮类药。诺酮类药。46氧氟沙星（氟嗪酸，康泰必妥）氧氟沙星（氟嗪酸，康泰必妥）口服吸收快而完全，痰、尿、胆汁中药物浓度高，口服吸收快而完全，痰、尿、胆汁中药物浓度高，抗菌作用与环丙沙星似。抗菌作用与环丙沙星似。左氧氟沙星（利复兴，可乐必妥，左克）左氧氟沙星（利复兴，可乐必妥，左克）抗菌作用较强，不良反应少。抗菌作用较强，不良反应少。洛美沙星洛美沙星体内抗菌活性大于诺氟沙星，氧氟沙星，但小于体内抗菌活性大于诺氟沙星，氧氟沙星，但小于氟罗沙星。氟罗沙星。司帕沙星司帕沙星抗菌谱与环丙沙星似，对厌抗菌谱与环丙沙星似，对厌O2菌、支原体、衣原菌、支原体
34、、衣原体有效，对分支杆菌作用强，口服不受食物影响体有效，对分支杆菌作用强，口服不受食物影响。莫西沙星（拜复乐）莫西沙星（拜复乐）47肠道感染多用肠道难吸收磺胺药一般可用体外与体内两种方法评价。根据细菌学诊断合理选药喹诺酮类（quinolones）化学治疗药物（Chemotherapeutic Drugs,化疗药)有针对性地选用抗菌药，有明确的细菌学诊断。繁殖期杀菌药：如青霉类、头孢菌素类口服吸收好，生物利用度高，分布广，维G-球菌：脑膜炎双球菌，淋球菌抗恶性肿瘤药(antineoplastic drugs)广谱，杀菌药，G+/G-球菌、杆菌有效（对绿脓杆菌、军团菌、弯曲杆菌有效）；抗生素后效应
35、（postantibiotic effect PAE）局部感染磺胺嘧啶银对铜绿假单胞菌作用强，适用于烧伤面感染，尚具有收敛作用，可促进创面干燥结痂，且无刺激性呼吸系统感染用于G-菌、支原体和军团菌所致的肺炎和支气管炎杀菌药 (bactericidal drugs)产生灭活酶（水解酶、钝化酶）抗恶性肿瘤药(antineoplastic drugs)化学治疗药物（Chemotherapeutic Drugs,化疗药)有针对性地选用抗菌药，有明确的细菌学诊断。是指病原体在长期接触药物以后，对药物的敏感性下降。广谱，杀菌药，G+/G-球菌、杆菌有效（对绿脓杆菌、军团菌、弯曲杆菌有效）；G-所致骨髓炎、
36、关节炎及菌血症History of sulfonamidesv1938 Domagk won Nobel prize for the discovery of chemotherapeutic value of prontosil(百浪多息百浪多息)v1933 prontosil was used to treat an infant with dramatic successv1936 prontosil and sulfanilamide was reported to treat puerperal sepsis and meningococcal infections.v“2 up a
37、nd 2 down”48磺胺类药物磺胺类药物v结构及分类结构及分类v体内过程体内过程v抗菌谱抗菌谱v抗菌机制抗菌机制v耐药性耐药性v临床应用临床应用v不良反应不良反应v常用药物常用药物HR2SO2NNHR1易产生耐药性，产生的原因可能与细易产生耐药性，产生的原因可能与细菌改变了代谢途径有关。磺胺药物存菌改变了代谢途径有关。磺胺药物存在交叉耐药性。在交叉耐药性。口服易吸收口服易吸收口服难吸收口服难吸收外用药外用药本类药物为抑菌药，抗菌谱较广，对本类药物为抑菌药，抗菌谱较广，对GG均有抑制作用。较敏感的有溶均有抑制作用。较敏感的有溶血性链球菌、肺炎链球菌、砂眼依原血性链球菌、肺炎链球菌、砂眼依原体
38、及放线菌。对病毒、立克次氏体和体及放线菌。对病毒、立克次氏体和螺旋体无效。螺旋体无效。吸收后分布于全身各组织和身液中，吸收后分布于全身各组织和身液中，肝肾浓度较高，可通过胎盘屏障，有肝肾浓度较高，可通过胎盘屏障，有些药物也可通过血些药物也可通过血-脑屏障。主要在肝脑屏障。主要在肝中经乙酰化代谢，小部分在肝内与葡中经乙酰化代谢，小部分在肝内与葡萄糖醛酸结合。易吸收的磺胺经肾排萄糖醛酸结合。易吸收的磺胺经肾排出，难吸收的经粪便排出出，难吸收的经粪便排出泌尿系统损伤泌尿系统损伤SD在尿中溶解度小，在尿中溶解度小，易结晶，应对措施为碱化尿液，避免易结晶，应对措施为碱化尿液，避免长期用药，与长期用药，与
39、TMP合用，多饮水，定合用，多饮水，定期检查尿常规等期检查尿常规等过敏反应皮疹、药热最常见过敏反应皮疹、药热最常见造血系统损伤粒细胞缺乏，急性造血系统损伤粒细胞缺乏，急性溶血性贫血等溶血性贫血等其它恶心、呕吐、头痛头晕等其它恶心、呕吐、头痛头晕等全身感染全身感染SD是治疗流行性脑脊髓是治疗流行性脑脊髓膜炎的首选药膜炎的首选药肠道感染多用肠道难吸收磺胺药肠道感染多用肠道难吸收磺胺药局部感染磺胺嘧啶银对铜绿假单局部感染磺胺嘧啶银对铜绿假单胞菌作用强，适用于烧伤面感染，尚胞菌作用强，适用于烧伤面感染，尚具有收敛作用，可促进创面干燥结痂，具有收敛作用，可促进创面干燥结痂，且无刺激性且无刺激性口服易吸收
40、的磺胺类口服易吸收的磺胺类d磺胺异恶唑磺胺异恶唑SIZd磺胺嘧啶磺胺嘧啶SDd磺胺甲恶唑磺胺甲恶唑SMZ口服难吸收的磺胺类口服难吸收的磺胺类d柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶外用磺胺类外用磺胺类d磺胺嘧啶银磺胺嘧啶银d磺胺米隆磺胺米隆与细菌的对氨基苯甲酸与细菌的对氨基苯甲酸PABA竞争二氢竞争二氢 蝶酸合成酶，从而影响细菌的叶酸合蝶酸合成酶，从而影响细菌的叶酸合成，因而抑制细菌生长。成，因而抑制细菌生长。磺胺类药磺胺类药抗菌作用机制抗菌作用机制 50杀菌药指能够杀灭微生物的药物。（3）细菌对药物主动泵出现象。诺氟沙星（氟哌酸，norfloxacin）“2 up and 2 down”使细菌产生糖肽降解酶，
41、导致溶菌。杀菌药指能够杀灭微生物的药物。是指病原体在长期接触药物以后，对药物的敏感性下降。避免使用对肾有毒性的药物：万古霉素、氨基甙类、两性霉素B等“2 up and 2 down”氟罗沙星（氟沙星,fleroxacin)影响核酸代谢：利福平、喹诺酮类口服生物利用度低，体外抗菌最强，特别对G-杆菌作用强，对白色念珠菌无效。抑菌药指具有抑制微生物生长、繁殖能力的药物。是指病原体在长期接触药物以后，对药物的敏感性下降。降低外膜的通透性，使药物不易进入靶部位肠道感染作为首选用于治疗志贺菌引起的急慢性菌痢和中毒性菌痢，治疗鼠伤寒沙门菌、猪霍乱沙门菌、肠炎沙门菌引起的胃肠炎吸收易受食物影响（35-45%
42、），宜空腹一般可用体外与体内两种方法评价。氯霉素 氯霉素乙酰转移酶抗菌活性（antibacterial activity）抗菌药(antibacterial drugs)溶血性链球菌（A、B组）；抗恶性肿瘤药(antineoplastic drugs)吸收后分布于全身各组织和身液中，肝肾浓度较高，可通过胎盘屏障，有些药物也可通过血-脑屏障。常用喹诺酮类药物特点抗菌药(antibacterial drugs)氟罗沙星（氟沙星,fleroxacin)肠道感染是指病原体在长期接触药物以后，对药物的敏感性下降。诺氟沙星（氟哌酸，norfloxacin）广谱，杀菌药，G+/G-球菌、杆菌有效（对绿脓杆菌
43、、军团菌、弯曲杆菌有效）；1933 prontosil was used to treat an infant with dramatic success繁殖期杀菌药：如青霉类、头孢菌素类吸收易受食物影响（35-45%），宜空腹口服吸收好，生物利用度高，分布广，维控制治好了很多感染性疾病光敏反应（photosensitivity reactions）风心病拔牙或手术前应用青霉素预防细菌性心内膜炎产生灭活酶（水解酶、钝化酶）是指病原体在长期接触药物以后，对药物的敏感性下降。仅用于治疗淋病、泌尿道感染及肺部感染。1933 prontosil was used to treat an infant
44、with dramatic success泌尿生殖道感染环丙沙星是铜绿假单胞菌性尿道炎的道选药不宜与Ia及III类抗心律失常药合用抗生素后效应（postantibiotic effect PAE）氟罗沙星（氟沙星,fleroxacin)不宜用于有精神病或癫痫史者口服生物利用度低，体外抗菌最强，特别对G-杆菌作用强，对白色念珠菌无效。分布广、肝肾组织浓度高影响核酸代谢：利福平、喹诺酮类抗菌药临床应用的基本原则G-杆菌（兼性厌O2）：常用喹诺酮类药物特点抗恶性肿瘤药(antineoplastic drugs)大肠杆菌、肺炎杆菌、变形杆菌、沙门菌属、志贺菌属、克雷伯属、耶尔森菌属、弧菌属；根据细菌学诊断合理选药抗真菌药(antifungal drugs)N1引入环丙基，对G+衣原体支原体作用增强泌尿系统损伤SD在尿中溶解度小，易结晶，应对措施为碱化尿液，避免长期用药，与TMP合用，多饮水，定期检查尿常规等繁殖期杀菌药：如青霉类、头孢菌素类其它恶心、呕吐、头痛头晕等甲氧苄啶甲氧苄啶TMPv又称磺胺增效剂又称磺胺增效剂v作用机制抑制细菌二氢叶酸还原酶作用机制抑制细菌二氢叶酸还原酶v临床应用与临床应用与SMZ组成复方新诺明或与组成复方新诺明或与SD组组成双嘧啶片。成双嘧啶片。v不良反应毒性小，引起恶心，皮疹。大剂不良反应毒性小，引起恶心，皮疹。大剂量引起造血系统损伤。量引起造血系统损伤。
