1、基于驱动基因的NSCLC靶向治疗进展1Data from WHO website中国2013肿瘤登记年报不同地区恶性肿瘤发病率中国2013年肿瘤登记年报中国2013肿瘤登记年报不同地区恶性肿瘤死亡率中国2013年肿瘤登记年报驱动基因:NSCLC从组织学到分子学分型的变革Li TH,et al.J Clin Oncol 2013;31:1039-1049.腺癌的驱动基因2012年腺癌驱动基因(全球)1.Pao.william,et,al.Nat Med.2012 Mar 6;18(3):349-51.2.Seo JS,et al.Genome Res.2012 Nov;22(11):2109-1
2、9.2012年腺癌驱动基因(东亚)基于驱动基因的NSCLC靶向治疗lHER靶点:Erlotinib,Gefitinib;Afatinib,Dacomitinib;CO-1686,AZD9291 Necitumumab(EGFR大分子抗体,鳞癌)lALK靶点:Crizotinib;Certinib,AlectiniblMet靶点:MetMAbl其他靶点:ROS1:CrizotinibBRAF:DabrafenibMEK:Selumetinib;Trametinib基于驱动基因的NSCLC靶向治疗lHER靶点:Erlotinib,Gefitinib;Afatinib,Dacomitinib;CO-
3、1686,AZD9291 Necitumumab(EGFR大分子抗体,鳞癌)lALK靶点:Crizotinib;Certinib,AlectiniblMet靶点:MetMAbl其他靶点:ROS1:CrizotinibBRAF:DabrafenibMEK:Selumetinib;Trametinib细胞膜细胞外细胞内KHER4EGFRKKGefitinibErlotinib(可逆)酪氨酸激酶抑制剂HER家族靶向治疗HER3HER2KKKAfatinib(不可逆)一代可逆EGFR TKI及二代不可逆TKI对于EGFR突变患者疗效肯定Stravodimou A,Peters S.TJOP 2013;
4、1:63-71.目前发表的EGFR TKI用于NSCLC EGFR突变阳性患者一线治疗的八个大型的III期临床研究,均一致性地显示了EGFR-TKI在EGFR Mut+患者中显著的PFS、QoL和耐受性的获益,使得其应该作为晚期EGFR Mut+患者一线治疗的推荐一/二代EGFR-TKI疗效对比二代TKI未显优势2014ASCO ABS#8018ENSUREOPTIMALEURTACIPASSLUX-Lung 3Lux-Lung 6皮疹皮疹,all(%)Grade 3/4817732801366.23.1891680.814.6腹泻腹泻,all(%)Grade 3/444325152546.6
5、3.8951488.35.4甲沟炎甲沟炎,all(%)Grade 3/4NA40NR13.50.3571132.60剂量减低人数剂量减低人数 ENSURE OPTIMAL EURTACIPASSLUX-Lung 3 LUX-Lung 6任何任何(%)206*21*16.1-32.2一次一次(%)-(20)*-3827二次二次(%)-(5)*-196*dose reduction due to AE*from CSRdose modification or interruption due to AE一/二代EGFR-TKI安全性对比重度不良反应发生率二代TKI明显高于一代重复活检所发现的EGF
6、R-TKIEGFR-TKI耐药相关分子机制Lecia V.Sequist,et al.Sci Transl Med,2011l耐药前和耐药后均进行组织分析耐药前和耐药后均进行组织分析l采用采用SNaPshot基因型检测进行详细组织学分析基因型检测进行详细组织学分析:13种基因多重分析,寻找常见的肿瘤热点突变种基因多重分析,寻找常见的肿瘤热点突变lFISH 方法检测方法检测EGFR 和和MET 扩增扩增 lIHC 方法用于其他生物标记物分析方法用于其他生物标记物分析TKI耐药有多种机制,其中继发性T790M突变约占50%。如何解决?三代EGFR-TKI:CO-1686,AZD9291第三代EGF
7、R-TKICO-1686 l 不可逆性高度选择的EGFR基因突变的TKI制剂l 可抑制T790M突变l 对EGFR野生型抑制作用微弱,皮疹副反应少l Clovis公司产品Walter AO,et al.Cancer Discov.2013 Nov 21.CO-1686 I期研究患者特征约75%直接来自于TKI耐药进展 900FB500HBr625HBr750HBr1000HBr总计N1915139662平均年龄595753686559女性(%)798077678377亚裔(%)21023221716ECOG 0(%)164015335027之前接受治疗线数(中位)433.533.53之前TKI
8、结束立即开始748762676773之前TKI的线数211122Heather Wakelee.2014 ELCC,93o.CO-1686 I期临床研究初步显示对T790M患者疗效22例中心确认的T790M+患者使用不同剂量水平的CO-1686疗效确切Heather Wakelee.2014 ELCC,93o.持久的获益:T790M+患者中位PFS超过6个月900mg BID原料药和所有HBr患者不同T790M状态的PFS 的 K-M曲线2014年3月6日无新数据删失的患者;仅包含中心确认T790M状态的患者Heather Wakelee.2014 ELCC,93o.CO-1686耐受性非常好
9、高血糖主要为无症状性且用单一的口服药物可以控制所有CO-1686有效剂量的使用患者,N=62大于10%的患者发生治疗相关的不良事件;排除肿瘤相关的AEs,如:疾病进展。1级(%)2级(%)3级(%)4级(%)高血糖(随机血糖)pl;4例患者已知糖尿病157190恶心181100腹泻15300食欲下降8820呕吐15020疲劳7720肌痛11200QTc延长3350Heather Wakelee.2014 ELCC,93o.CO-1686安全性只有1例患者由于不良事件停药 900FB500HBr625HBr750HBr1000HBr用药患者19151396仍在用药患者9131174停药患者102
10、222仍在用药患者比例(%)4787857867T790M+/未知患者仍在用药比例(%)5486898380停药主要原因 研究者评估为PD41211不良事件10000死亡(非药物相关)30001撤销同意10000其他11010Heather Wakelee.2014 ELCC,93o.与一、二代TKI不良反应发生率对比1 Miller et al.Lancet(2012)2 Shepherd et al.NEJM(2005)CO-1686HBr所有剂量TEAE(N=43)对照组LUXLUNG-1TEAE(N=195)1对照组BR.21TEAE(N=242)2腹泻9(21%)9%19%皮疹2(5
11、%)16%17%Heather Wakelee.2014 ELCC,93o.TEAE:治疗相关不良事件CO-1686 2014年登记的2/3期研究“TIGER-2”-like患者入组前仅接受一次TKI治疗,且TKI治疗后立即入组进展后活检T790M+“TIGER-3”-like二线及以上TKI或化疗治疗后进展的患者进展后活检T790M+500mg BIDN=50-75750mg BIDN=50-751000mg BIDN=50-75750mg BIDN=751000mg BIDN=75TIGER1(2/3期)新诊断的EGFR突变阳性NSCLC患者1:1随机分配到CO1686和厄洛替尼组主要研究
12、终点:PFSTIGER2(2期)患者仅接受一线TKI治疗且进展活检证实为T790M+主要研究终点为ORRTIGER3(3期)TKI治疗进展随机分到CO1686和化疗组TIGER4(2期)TIGER2-like研究患者,血浆T790M+2期扩大的队列TIGER研究Heather Wakelee.2014 ELCC,93o.AZD9291在T790M+TKI耐药患者中的疗效20mg40mg80mg160mg240mgN(50)102934286ORR(%)5062686483Pasi.A Janne et al.2014 ASCO Abstract 8009.靶病灶自基线最大变化(%)(T790M
13、+可评估患者,扩大队列 N=107)ORR=64%(69/107)DCR(CR+PR+SD)=94%(101/107)40200-20-40-60-80-10020mg QD 40mg QD 80mg QD 160mg QD 240mg QDAZD9291在T790M-TKI耐药患者中的疗效靶病灶自基线最大变化(%)(T790M-可评估患者,扩大队列 N=50)ORR=22%(11/50)DCR(CR+PR+SD)=56%(28/50)40200-20-40-60-80-10020mg QD 40mg QD 80mg QD160mg QD 20mg40mg80mg160mgN(50)31717
14、13ORR(%)67122423Pasi.A Janne et al.2014 ASCO Abstract 8009.基于驱动基因的NSCLC靶向治疗lHER靶点:Erlotinib,Gefitinib;Afatinib,Dacomitinib;CO-1686,AZD9291 Necitumumab(EGFR大分子抗体,鳞癌)lALK靶点:Crizotinib;Certinib,AlectiniblMet靶点:MetMAbl其他靶点:ROS1:CrizotinibBRAF:DabrafenibMEK:Selumetinib;TrametinibNecitumumab:SQUIRE-研究背景l
15、鳞癌占NSCLC的25-30%l相较于非鳞癌,鳞癌进展有限l缺乏相关的致癌驱动基因以指导治疗决策l铂基方案加西妥昔单抗一线治疗NSCLC显著提高疗效,鳞癌亚组获益最大lNecitumumab(Neci:IMC-11F8)是一个人源化IgG1抗EGFR单克隆抗体l吉西他滨/顺铂(Gem-Cis)是晚期或转移性鳞状NSCLC的标准治疗N.Thatcher,et al.2014 ASCO Abstract 8008.SQUIRE研究设计筛选入组标准IV期鳞状NSCLC*ECOG PS 0-2吉西他滨/顺铂+Neci q3w (N=545)Necitumumab(800mg D1,8)吉西他滨 (12
16、50mg/m D1,8)顺铂 (75mg/m D1)吉西他滨/顺铂 q3w (N=548)吉西他滨(1250mg/m D1,8)顺铂(75mg/m D1)R*AJCC 第7版,UICC 第7版CRRPSD11PDNeci q3w800mg D1,8PD PD 最大6周期随机(R)化分层:ECOG PS (0-1 vs 2);地理区域(北美,欧洲,澳大利亚 vs 南美,南非,印第安 vs 东亚)l 病人选择不基于EGFR蛋白表达l 肿瘤影像学评价(研究者评估):在基线和每周强制检测N.Thatcher,et al.2014 ASCO Abstract 8008.SQUIRE:主要研究终点:OS
17、(ITT)吉西他滨/顺铂+Neci5454964504073582912432081761301018461423220113300吉西他滨/顺铂54849443537930825421918215311580634933271997310总生存(%)病人事件吉西他滨顺铂Neci:545/418吉西他滨/顺铂:548/442从随机开始的时间(月)HR(95%CI):0.84(0.74,0.96)P=0.012*分层Log rank检验 N.Thatcher,et al.2014 ASCO Abstract 8008.SQUIRE:PFS (ITT)PFS是由研究者评估0048121620 24
18、28 3220406080100PFS(%)时间(月)Gem-Cis+Neci(n=545)中位OS=5.7个月(5.6-6.0)Gem-Cis(n=548)中位OS=5.5个月(4.8-5.6)HR=0.85(95%CI:0.74-0.98)分层P=0.0200.51.01.50.790.860.840.850.880.700.880.900.631.070.820.85HRPS 2(n=96)PS 1(n=652)PS 0(n=344)吸烟者(n=995)轻度或非吸烟者(n=97)非高加索裔(n=180)高加索裔(n=913)男性(n=908)女性(n=185)70岁(n=205)15%的
19、不良反应安慰剂厄洛替尼 N=244(%)Onartuzumab+厄洛替尼 N=248(%)所有级别(%)34级(%)所有级别(%)34级(%)皮疹375398腹泻474303痤疮样皮炎263324食欲减退323290.8恶心263282乏力305274外周水肿80220.8呼吸困难195225皮肤干燥220200.4低白蛋白血症40174呕吐150150.4咳嗽220140D.R.Spigel,et al.2014 ASCO Abstract 8000.METLung 失败思考l患者选择问题?应选择EGFR突变患者入组?lMET IHC阳性入组标准太低?l期待后续结果D.R.Spigel,et
20、 al.2014 ASCO Abstract 8000.基于驱动基因的NSCLC靶向治疗lHER靶点:Erlotinib,Gefitinib;Afatinib,Dacomitinib;CO-1686,AZD9291 Necitumumab(EGFR大分子抗体,鳞癌)lALK靶点:Crizotinib;Certinib,AlectiniblMet靶点:MetMAbl其他靶点:ROS1:CrizotinibBRAF:DabrafenibMEK:Selumetinib;TrametinibOu S-HI.J Clin Pathol 2013;May 9 Epub ahead of printBerg
21、ethon K,et al.J Clin Oncol.2012 Mar 10;30(8):863-70.ROS1简介l 在1073例大样本的NSCLC组织标本中FISH筛查,ROS1重排比例1.7%l ROS1重排主要发生在年轻,不吸烟的患者中l ROS1阳性的腺癌患者,组织学级别更高l ROS1阳性和阴性患者OS无差别ROS1重排NSCLC患者吸烟状态(N=58)ROS1重排NSCLC患者的融合伴侣(N=62)Unknown 2%Former/currentsmoker29%Never-smoker69%FIG3%TPM33%ERZ2%LRIG31%KDELR21%CCDC61%Unknow
22、n24%CD7449%SLC34A210%SDC46%ROS1阳性的NSCLC患者使用Crizotinib后的临床缓解率*该该患者患者ALK+阳性阳性数据截止到数据截止到2013年年4月月.Best change from baseline(%)10080604020020406080100*S-HI Ou,et al.2013WCLC,abstract 2777.ROS1+N=36CR2PR20ORR61%8周周DCR81%16周周DCR67%PDSDPRCR BRAF突变:Dabrafenib(GSK-2118436)Panchard D,et al.2013ASCO Abstract 8
23、009.BRAF V600E突变在NSCLC中的发生率:2.3%单臂II期研究:BRAF V600E NSCLC一次或多次化疗后Stage IN=20Stage IIN=20主要研究终点:ORR Dabrafenib 150mg bidBest Tumor responseN=20CR0PR8(40%)SD4(20%)NE2(10%)ORR40%95%CI19.1-63.9%DCR60%95%CI36.1-80.9%研究NPR(%)PFS(月)OS(月)结论Selumetinib+多西他赛vs.多西他赛(2012ASCO)444337%0%5.32.19.45.2KRAS突变患者中Selume
24、tinib+多西他赛值得III期研究Selumetinib+厄洛替尼vs.Selumetinib(2013ASCO abstract 8026)30910%0%2.33.812.8NRKRAS突变患者中单药Selumetinib 有作用,但联合厄洛替尼组无效且毒性反应大Trametinib+培美曲赛(2013ASCO abstract 8027)2217%4.1-Trametinib+培美曲赛值得II期研究(注:KRAS突变和野生亚组都有获益)Trametinib+多西他赛(2013ASCO abstract 8028)2128%NRNRTrametinib+多西他赛值得II期研究(注:KRA
25、S突变和野生亚组都有获益)Trametinib vs.多西他赛(2013ASCO abstract 8029)864312%12%2.92.9-KRAS突变患者中单药Trametinib 有作用,但并不优于标准化疗,且安全性不佳MEK抑制剂:临床研究汇总Selumetinib/Trametinib:口服,KRAS信号传导通路下游MEK1/2抑制剂总结基于驱动基因的NSCLC靶向治疗lHER靶点:对于EGFR突变患者,一、二代TKI疗效明确,第三代TKI为T790M+患者提供了选择;对于未选择的鳞癌患者,EGFR大分子抗体显示疗效,但获益仍有限。lALK靶点:对于克唑替尼治疗失败的ALK阳性患者,二代ALK抑制剂的使用可进一步延长患者生存。lMet靶点:MetMAb III期研究未显示如II期研究一般的获益,对于Met靶点,究竟哪一项指标是MetMab的疗效预测标志物仍需进一步探索。l其他靶点:发生率低,尚需进一步研究Thank You