1、对对TKI耐药的耐药的EGFR突变突变NSCLC治疗治疗NSCLC治疗概况治疗概况目前转移性目前转移性NSCLC的一线治疗仍以含铂双药化疗为基础的一线治疗仍以含铂双药化疗为基础靶向靶向HER家族尤其是家族尤其是HER1或或EGFR的抑制剂对的抑制剂对NSCLC的的治疗带来了重大变革，尤其对携带治疗带来了重大变革，尤其对携带EGFR突变基因的突变基因的NSCLC患者有效患者有效其中已上市的药物有其中已上市的药物有2种：吉非替尼和厄罗替尼，它们的种：吉非替尼和厄罗替尼，它们的一线治疗适应症严格局限于携带一线治疗适应症严格局限于携带EGFR突变的患者突变的患者第二代第二代TKIs如如afatinib
2、和和dacomitinb（抑制（抑制HER2和和HER3）正在研发正在研发西妥昔单抗（一种西妥昔单抗（一种EGFR单抗），仅在美国获批单抗），仅在美国获批Cadranel J,et al.Crit Rev Oncol/Hematol(2013),http:/dx.doi.org/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009 晚期晚期NSCLC一线治疗选择一线治疗选择Cadranel J,et al.Crit Rev Oncol/Hematol(2013),http:/dx.doi.org/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009 原发性耐药与继发性耐
3、药原发性耐药与继发性耐药一般中位进展时间为一般中位进展时间为9-13个月个月原发性耐药：疾病进展出现在原发性耐药：疾病进展出现在TKI治疗的前治疗的前3个月个月 发生率发生率10%，一般为，一般为49.6%；机制未明，可能与；机制未明，可能与T790M、KRAS、PI3K突变，突变，ALK重排，或重排，或PTEN缺失相关，或包含缺失相关，或包含SCLC成分成分继发性耐药：疾病进展出现在继发性耐药：疾病进展出现在TKI治疗治疗3个月之后个月之后 机制：外显子机制：外显子20中的选择性耐受基因中的选择性耐受基因T790M突变占突变占63%，其，其它如它如c-met（5%）、或）、或HER2（13%
4、）扩增，和腺癌转化为）扩增，和腺癌转化为SCLC（3%）比较少见；未检测到）比较少见；未检测到PIK3CA、AKT1、BRAF、HER2、KRAS、MEK1、或、或NRAS 的获得性突变。的获得性突变。4%的患者可能发生多种机制的联合的患者可能发生多种机制的联合Cadranel J,et al.Crit Rev Oncol/Hematol(2013),http:/dx.doi.org/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009 EGFR-TKIEGFR-TKI获得性耐药标准获得性耐药标准l 已应用已应用EGFR TKI 单药治疗单药治疗l 满足以下一条或两条：满足以下一条
5、或两条：肿瘤检测到敏感性的肿瘤检测到敏感性的EGFR突变突变达到临床完全或部分缓解，或者疾病稳定达到临床完全或部分缓解，或者疾病稳定6个月以上。个月以上。l 在过去在过去30天内应用天内应用TKI继续治疗，出现继续治疗，出现RECIST或或WHO标准的疾病进展。标准的疾病进展。l 尚未使用新的治疗。尚未使用新的治疗。David Jackman,et al.JCO,2010.TKI耐药的治疗耐药的治疗 原发性耐药患者的治疗尚无循证医学数原发性耐药患者的治疗尚无循证医学数据据Cadranel J,et al.Crit Rev Oncol/Hematol(2013),http:/dx.doi.org
6、/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009 TKI耐药的治疗耐药的治疗 原发性耐药患者的治疗尚无循证医学数原发性耐药患者的治疗尚无循证医学数据据 继发性耐药类型继发性耐药类型 T790M突变突变 c-met扩增扩增 EGFR下游信号通路发生分子改变下游信号通路发生分子改变 TEM亚型和组织学转化亚型和组织学转化Cadranel J,et al.Crit Rev Oncol/Hematol(2013),http:/dx.doi.org/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009 继发性继发性TKI耐药实际治疗中的问题耐药实际治疗中的问题一一何种进展类
7、型？何种进展类型？二二潜在的进展机制？潜在的进展机制？三三需要重新做活检吗？如果需要，做哪里？需要重新做活检吗？如果需要，做哪里？四四当前有哪些治疗选择？当前有哪些治疗选择？可以继续可以继续TKI治疗吗？可以和化疗联合吗？治疗吗？可以和化疗联合吗？未开始化疗应该继续未开始化疗应该继续TKI治疗吗？治疗吗？需要增加需要增加TKI剂量、换一种剂量、换一种TKI、或用了一段时间化疗后再、或用了一段时间化疗后再开始开始TKI治疗？治疗？Cadranel J,et al.Crit Rev Oncol/Hematol(2013),http:/dx.doi.org/10.1016/j.critrevonc.
8、2013.06.009 一、进展类型一、进展类型发生了多处进展的患者，需要系统治疗；发生了多处进展的患者，需要系统治疗；单部位进展的患者可以从局部治疗（手术、单部位进展的患者可以从局部治疗（手术、放疗、或放疗、或射频消融）中获益射频消融）中获益脑转移灶似乎仍具有脑转移灶似乎仍具有TKI敏感性且可行头部放疗，不敏感性且可行头部放疗，不需要停需要停TKI 随访期需行脑随访期需行脑MRI来排除脑转移情况来排除脑转移情况Cadranel J,et al.Crit Rev Oncol/Hematol(2013),http:/dx.doi.org/10.1016/j.critrevonc.2013.06.
9、009 Cadranel J,et al.Crit Rev Oncol/Hematol(2013),http:/dx.doi.org/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009 TKI进入血脑屏障的可能机制进入血脑屏障的可能机制Jamal-Hanjani M,et al.Clinical Cancer Research 2012;18:93844.EGFR TKI在脑转移在脑转移NSCLC中的疗效中的疗效研究研究治疗药物治疗药物患者选择患者选择阶段阶段例数例数 RR（%）生存期生存期未选择患者未选择患者Ceresoli et al.吉非替尼吉非替尼欧洲欧洲II4127PF
10、S 3mWu et al.吉非替尼吉非替尼东亚，腺癌东亚，腺癌II4032PFS 9m经选择患者经选择患者Hotta et al.吉非替尼吉非替尼东亚东亚II5743Porta et al.厄罗替尼厄罗替尼EGFR突变突变II6982OS 12.9mKim et al.吉非替尼或吉非替尼或厄罗替尼厄罗替尼EGFR突变，东突变，东亚，腺癌亚，腺癌II2370PFS 6.6m，OS 19.8mLi et al.吉非替尼吉非替尼EGFR突变，东突变，东亚亚II11089Wu et al.厄罗替尼厄罗替尼EGFR突变，东突变，东亚，和亚，和/或腺癌或腺癌II4856PFS 23.2mKim et al
11、.吉非替尼或吉非替尼或厄罗替尼厄罗替尼东亚，非吸烟，东亚，非吸烟，腺癌腺癌II2374PFS 7.1m，OS 18.8mJamal-Hanjani M,et al.Clinical Cancer Research 2012;18:93844.二、潜在的进展机制？二、潜在的进展机制？先确认患者用药的依从性，排除可能影响药物疗效的先确认患者用药的依从性，排除可能影响药物疗效的因素因素 消化问题、食物摄取阻碍吉非替尼吸收、开始吸烟、摄入厄消化问题、食物摄取阻碍吉非替尼吸收、开始吸烟、摄入厄罗替尼的质子泵抑制剂、或与代谢同样细胞色素系统的食物罗替尼的质子泵抑制剂、或与代谢同样细胞色素系统的食物或药物相
12、互作用等或药物相互作用等原发肿瘤部位缓慢进展的病例，可能有原发肿瘤部位缓慢进展的病例，可能有EGFR的耐药的耐药（如（如T790M耐药突变）耐药突变）原发肿瘤部位快速进展、以及其他部位发生转移的病原发肿瘤部位快速进展、以及其他部位发生转移的病例，可能有不同于例，可能有不同于EGFR信号通路的耐药机制信号通路的耐药机制非常快的进展伴随大的纵膈淋巴结可能提示非常快的进展伴随大的纵膈淋巴结可能提示“转化转化”为小细胞肺癌为小细胞肺癌SCLCCadranel J,et al.Crit Rev Oncol/Hematol(2013),http:/dx.doi.org/10.1016/j.critrevo
13、nc.2013.06.009 三、需要重新活检吗？如果需要，三、需要重新活检吗？如果需要，做哪里？做哪里？活检对目前的临床实践治疗无影响活检对目前的临床实践治疗无影响但是，获得一个肿瘤标本可以更为容易的理解主要的但是，获得一个肿瘤标本可以更为容易的理解主要的耐药的机制，以指导治疗或指导患者进入其它治疗研耐药的机制，以指导治疗或指导患者进入其它治疗研究究 活检样本须足够大才能进行全面的耐药机制分析活检样本须足够大才能进行全面的耐药机制分析 CT或超声引导的活检优于细胞学检查或超声引导的活检优于细胞学检查 骨转移灶更适合选择细胞学检查骨转移灶更适合选择细胞学检查 胸腔积液、或胸膜、脑膜胸腔积液、或
14、胸膜、脑膜/脑受累也适合进行细胞学检查脑受累也适合进行细胞学检查 微创手术如纵膈镜、胸腔镜或标准手术（微创手术如纵膈镜、胸腔镜或标准手术（39%的重新活检）的重新活检）血浆血浆/血清、或循环细胞的分子测试敏感性要差一些血清、或循环细胞的分子测试敏感性要差一些Cadranel J,et al.Crit Rev Oncol/Hematol(2013),http:/dx.doi.org/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009 第第1010届中国肺癌高峰论坛届中国肺癌高峰论坛（2013.3.82013.3.8）共识二共识二 对于对于EGFR-TKIs耐药的突变型肺耐药的突变型
15、肺癌，建议重新活检以明确耐药的分子机癌，建议重新活检以明确耐药的分子机制，鼓励患者参加相应的临床试验。制，鼓励患者参加相应的临床试验。共识级别：共识级别：2A四、当前治疗选择四、当前治疗选择一线治疗采用一线治疗采用TKI的患者，推荐含铂双药化疗的患者，推荐含铂双药化疗贝伐贝伐单抗单抗其它一线治疗方案及后续治疗策略的研究正在进行中其它一线治疗方案及后续治疗策略的研究正在进行中Cadranel J,et al.Crit Rev Oncol/Hematol(2013),http:/dx.doi.org/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009 Cadranel J,et al
16、.Crit Rev Oncol/Hematol(2013),http:/dx.doi.org/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009 一线治疗中在研的新分子药物一线治疗中在研的新分子药物研究分子研究计划I/II期 NCT 01513174Olaparib PARP抑制剂（阿斯利康）吉非替尼olaparibII期 NCT 01562028厄罗替尼 贝伐单抗厄罗替尼贝伐单抗II期 NCT 01024413厄罗替尼 吉非替尼EGFR外显子21突变的患者中：厄罗替尼vs.吉非替尼 II期 NCT 01556191氟维斯群 抗雌激素（阿斯利康）女性患者：吉非替尼氟维斯群II期
17、NCT 01469000培美曲塞（礼来）吉非替尼培美曲塞II期 NCT 01763385厄罗替尼诊断时有症状的脑转移患者：厄罗替尼同步 vs.序贯头部放疗IIb期 NCT 01466660 阿法替尼 pan-HER1、2、4抑制剂（勃林格殷格翰）阿法替尼 vs.吉非替尼II期 NCT 01131429厄罗替尼 顺铂/多西他赛厄罗替尼 vs.顺铂/多西他赛，进展后交叉III期 NCT 01774721Dacomitinib Pan-HER 1、2、4抑制剂（辉瑞）Dacomitinib vs.吉非替尼III期 NCT 01360554Dacomitinib Pan-HER 1、2、4抑制剂（辉瑞
18、）Dacomitinib vs.厄罗替尼Cadranel J,et al.Crit Rev Oncol/Hematol(2013),http:/dx.doi.org/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009 二二/三线治疗中在研的新分子药物三线治疗中在研的新分子药物研究分子研究计划I/II期 NCT 01487265BKM120 PI3K抑制剂（诺华）此前不超过3线治疗失败包括EGFR-TKI：BKM120+厄罗替尼I/II期 NCT 01259089AUY922 HSP90抑制剂（诺华）EGFR-TKI后进展：AUY922+厄罗替尼II期 NCT01746277EGF
19、R-TKI 化疗EGFR-TKI后进展：化疗后EGFR-TKI vs.化疗+EGFR-TKIII期 NCT 01573702厄罗替尼厄罗替尼+“腐蚀治疗”（厄罗替尼治疗进展后继续厄罗替尼治疗）II期 NCT 01530334吉非替尼（阿斯利康）三线（一线吉非替尼二线化疗后）：吉非替尼II期 NCT 01580735ARQ197/tivintinib c-met抑制剂（ArQule公司）厄罗替尼进展后：厄罗替尼+ARQ197III期 NCT 01544179吉非替尼（阿斯利康）吉非替尼进展后：吉非替尼顺铂/培美曲塞 vs.顺铂/培美曲塞III期 NCT 01456325Onatuzumab 抗c
20、-met抗体（基因泰克）此前接受过化疗且有c-met表达，根据EGFR突变状态分层：厄罗替尼onartuzumabCadranel J,et al.Crit Rev Oncol/Hematol(2013),http:/dx.doi.org/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009 RECIST标准评估的局限性标准评估的局限性 针对肿瘤大小进行评估针对肿瘤大小进行评估 靶向药物如何评价：靶向药物如何评价：-早期肿瘤大小改变不明显 -肿瘤体积无明显变化，但肿瘤内部血供减少，肿瘤小结 节也减少。-肿瘤肿胀、出血、坏死可能表现为肿瘤体积暂时性增大 -某些肿瘤体积缩小，但内部已经
21、发生局限性进展。RECIST标准面临挑战标准面临挑战肿瘤体积在肿瘤体积在TKI有效时大面积收缩，可超过有效时大面积收缩，可超过30%，复，复发时进展缓慢为最常见的状况发时进展缓慢为最常见的状况这时根据这时根据RECIST标准评估的标准评估的“进展进展”选择化疗减少选择化疗减少了患者从了患者从TKI获益的时间，使他们过早的暴露于化疗获益的时间，使他们过早的暴露于化疗Cadranel J,et al.Crit Rev Oncol/Hematol(2013),http:/dx.doi.org/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009 五、当前治疗选择的困惑五、当前治疗选择的困
22、惑A.需要继续需要继续TKI治疗吗？治疗吗？B.化疗联合化疗联合TKI？C.局部治疗联合局部治疗联合TKI？D.是增加是增加TKI剂量？转换成另一种剂量？转换成另一种TKI？还是在一段时？还是在一段时间化疗后再次应用间化疗后再次应用TKI？E.靶向药物联合靶向药物联合TKI？Cadranel J,et al.Crit Rev Oncol/Hematol(2013),http:/dx.doi.org/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009 需要继续需要继续TKI治疗吗？治疗吗？最主要的问题是进展后是否可以继续用最主要的问题是进展后是否可以继续用TKI治疗治疗TKI停药后
23、一般有停药后一般有25%的病例会发生肿瘤的爆发性进的病例会发生肿瘤的爆发性进展展根据回顾性分析，患者的耐药机制可能基于根据回顾性分析，患者的耐药机制可能基于T790M突突变，这种突变能从变，这种突变能从TKI继续治疗联合化疗中获得继续治疗联合化疗中获得OS的的获益获益Cadranel J,et al.Crit Rev Oncol/Hematol(2013),http:/dx.doi.org/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009 再次再次给药给药停药停药在TKI停药和再次给药的8天间期内行2次连续的PET扫描，如出现早期爆发性进展，则仍对TKI有效。但是，因PET昂贵
24、且应用不广泛，这种方法不能作为标准治疗关于关于PD后用药的讨论：后用药的讨论：EGFR突变一线治疗有效的病人可以尝试继续使用厄洛替突变一线治疗有效的病人可以尝试继续使用厄洛替尼治疗。尼治疗。继续使用原继续使用原TKI吉非替尼治疗失败后的治疗吉非替尼治疗失败后的治疗回顾性分析回顾性分析入组标准：吉非替尼治疗后达到入组标准：吉非替尼治疗后达到SD，然后出现进展并停，然后出现进展并停药的患者（药的患者（n=60）其后接受了多种治疗如其后接受了多种治疗如RT、姑息治疗、化疗（多为单药化疗多、姑息治疗、化疗（多为单药化疗多西他赛、吉西他滨、长春瑞滨等，西他赛、吉西他滨、长春瑞滨等，PS好的患者接受了两药
25、化疗）好的患者接受了两药化疗）Maruyama R,et al.Anticancer Res.2009 Oct;29(10):4217-21.P=0.0426吉非替尼治疗失败后的治疗吉非替尼治疗失败后的治疗纳入纳入2005-2008年年16例此前接受吉非替尼治疗后例此前接受吉非替尼治疗后PR或或CR的患者的患者后续接受吉非替尼后续接受吉非替尼+紫杉醇治疗紫杉醇治疗 紫杉醇：紫杉醇：60mg/m2，d1、8、15，28天一周期天一周期 吉非替尼吉非替尼250mg/d，d1开始至用药结束开始至用药结束结果：结果：RR：13%，DCR：75%，mPFS：4.3m，mOS：8.1m。毒性温和，无治疗相
26、关死亡。毒性温和，无治疗相关死亡结论：吉非替尼治疗失败后，吉非替尼结论：吉非替尼治疗失败后，吉非替尼+紫杉醇治疗有效紫杉醇治疗有效且毒性可耐受且毒性可耐受Shukuya T,et al.Anticancer Res.2009 Jul;29(7):2747-51.吉非替尼治疗失败后的治疗吉非替尼治疗失败后的治疗日本个案报告日本个案报告一例一例35y患者在吉非替尼停药后后快速进展，再次用吉非患者在吉非替尼停药后后快速进展，再次用吉非替尼后又出现肿瘤快速退缩替尼后又出现肿瘤快速退缩另另3例进展后用了厄罗替尼例进展后用了厄罗替尼+培美曲塞培美曲塞作者认为对作者认为对EGFR-TKI有效的患者疾病进展后
27、继续有效的患者疾病进展后继续EGFR-TKI治疗应该成为一种可选择的治疗方式治疗应该成为一种可选择的治疗方式Kim YH,et al.Case Rep Oncol.2011 Sep;4(3):470-4.继续继续EGFR-TKI治疗需考治疗需考虑的问题虑的问题 TKIs和含铂化疗或其他药物如长春瑞滨、吉西他滨、紫和含铂化疗或其他药物如长春瑞滨、吉西他滨、紫杉类、或培美曲塞的产生拮抗作用的风险是什么？杉类、或培美曲塞的产生拮抗作用的风险是什么？毒性危险因素？包含毒性危险因素？包含INTACT 1、INTACT 2、TRIBUTE等的等的4项项III期临床研究显示，吉非替尼或厄罗替尼局限于期临床研
28、究显示，吉非替尼或厄罗替尼局限于联合卡铂联合卡铂/紫杉醇或顺铂紫杉醇或顺铂/吉西他滨双药的均未显示明显的吉西他滨双药的均未显示明显的毒性反应毒性反应 何为可选择的给药方式？同步还是序贯？何为可选择的给药方式？同步还是序贯？Cadranel J,et al.Crit Rev Oncol/Hematol(2013),http:/dx.doi.org/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009 五、当前治疗选择的困惑五、当前治疗选择的困惑A.需要继续需要继续TKI治疗吗？治疗吗？B.化疗联合化疗联合TKI？C.局部治疗联合局部治疗联合TKI？D.是增加是增加TKI剂量？转换成另
29、一种剂量？转换成另一种TKI？还是在一段时？还是在一段时间化疗后再次应用间化疗后再次应用TKI？E.靶向药物联合靶向药物联合TKI？Cadranel J,et al.Crit Rev Oncol/Hematol(2013),http:/dx.doi.org/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009 化疗化疗TKI？化疗化疗TKI？EGFR突变患突变患者，经者，经TKI治治疗后出现获疗后出现获得性耐得性耐药药N=78化化疗疗N=44化化疗疗TKIN=34ORRPFSOS化疗化疗+厄罗替尼厄罗替尼41%4.4m14.2m化疗化疗18%4.2m15.0mP值值0.020.34
30、0.37或或五、当前治疗选择的困惑五、当前治疗选择的困惑A.需要继续需要继续TKI治疗吗？治疗吗？B.化疗联合化疗联合TKI？C.局部治疗联合局部治疗联合TKI？D.是增加是增加TKI剂量？转换成另一种剂量？转换成另一种TKI？还是在一段时？还是在一段时间化疗后再次应用间化疗后再次应用TKI？E.靶向药物联合靶向药物联合TKI？Cadranel J,et al.Crit Rev Oncol/Hematol(2013),http:/dx.doi.org/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009 可以继续可以继续TKI治疗而不联合化疗吗？治疗而不联合化疗吗？美国纽约一家医院
31、的胸部肿瘤组回顾性分析了美国纽约一家医院的胸部肿瘤组回顾性分析了18例患者例患者Yu HA,et al.J Thorac Oncol.2013 Mar;8(3):346-51EGFR突变患突变患者，经者，经TKI治治疗后出现获疗后出现获得性耐药得性耐药局部治疗局部治疗后后1月内重月内重新开始新开始TKI治疗治疗接受局部接受局部治疗治疗（手术、射频（手术、射频消融、放疗）消融、放疗）*非非CNS局部治疗后的局部治疗后的mTTP到后续系统性治疗发生到后续系统性治疗发生变化的中位时间变化的中位时间局部治疗后的局部治疗后的mOS10m22m41mIMPRESSIMPRESS：进展时化疗联合或不联合吉非
32、替尼：进展时化疗联合或不联合吉非替尼吉非替尼吉非替尼吉非替尼吉非替尼+培美曲赛培美曲赛/铂类铂类培美曲赛培美曲赛/铂类铂类主要主要终终点：点：PFS合作研究者：合作研究者：JC Soria;T Mok 欧洲欧洲/日本日本/亚洲研究亚洲研究n2502012年第年第1季度开始季度开始含含EGFR 突变的突变的晚期晚期NSCLC根据根据RECIST的的PD化疗联合化疗联合TKINCT01544179五、当前治疗选择的困惑五、当前治疗选择的困惑A.需要继续需要继续TKI治疗吗？治疗吗？B.化疗联合化疗联合TKI？C.局部治疗联合局部治疗联合TKI？D.是增加是增加TKI剂量？转换成另一种剂量？转换成另
33、一种TKI？还是在一段时？还是在一段时间化疗后再次应用间化疗后再次应用TKI？E.靶向药物联合靶向药物联合TKI？Cadranel J,et al.Crit Rev Oncol/Hematol(2013),http:/dx.doi.org/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009 是增加是增加TKI剂量？转换成另一种剂量？转换成另一种TKI？还是在一段时间化疗后再次？还是在一段时间化疗后再次应用应用TKI？是否需要增加是否需要增加TKI剂量的问题必须根据脑剂量的问题必须根据脑/脑膜进展事脑膜进展事件来决定。脑件来决定。脑/脑膜进展比较常见，很少伴随如脑膜进展比较常见，很
34、少伴随如T790M的继发性耐药突变。这可能因为：进展与的继发性耐药突变。这可能因为：进展与TKI无法穿无法穿过脑过脑/脑膜相关（脑膜相关（5%血浆浓度）血浆浓度）在特定病例中，增加吉非替尼剂量临床耐受性良好，疗效好在特定病例中，增加吉非替尼剂量临床耐受性良好，疗效好 另一些专家认为从吉非替尼改成厄罗替尼以增加有效另一些专家认为从吉非替尼改成厄罗替尼以增加有效TKI浓浓度、或连续度、或连续/不连续增加厄罗替尼剂量不连续增加厄罗替尼剂量 最后，假设最后，假设“节拍性节拍性”高剂量厄罗替尼给药可提供一定的疗高剂量厄罗替尼给药可提供一定的疗效效但是，除了临床研究，但是，除了临床研究，不能推荐不能推荐增
35、加剂量（超过批增加剂量（超过批准的常规剂量）准的常规剂量）Cadranel J,et al.Crit Rev Oncol/Hematol(2013),http:/dx.doi.org/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009 是增加是增加TKI剂量？转换成另一种剂量？转换成另一种TKI？还是在一段时间化疗后再次？还是在一段时间化疗后再次应用应用TKI？与与EGFR获得性继发性耐药突变相关、或独立于获得性继发性耐药突变相关、或独立于EGFR信号通路的进展，增加第一代信号通路的进展，增加第一代TKI剂量（吉非替尼或剂量（吉非替尼或厄罗替尼）或换用另一种厄罗替尼）或换用另一种
36、TKI不可能提供显著的获益不可能提供显著的获益 在在2个小病例研究中，个小病例研究中，EGFR突变突变NSCLC患者经吉非替尼治患者经吉非替尼治疗后进展，计划转换为厄罗替尼。疗后进展，计划转换为厄罗替尼。DCR分别为分别为9%和和22%相似的，在相似的，在LUX-Lung 1研究中，在继发性耐药的患者研究中，在继发性耐药的患者中，从中，从第一代第一代TKI转换为阿法替尼没有获得期盼的疗转换为阿法替尼没有获得期盼的疗效，效，ORR 7%，OS未获益未获益Cadranel J,et al.Crit Rev Oncol/Hematol(2013),http:/dx.doi.org/10.1016/j
37、.critrevonc.2013.06.009 是增加是增加TKI剂量？转换成另一种剂量？转换成另一种TKI？还是在一段时间化疗后再次？还是在一段时间化疗后再次应用应用TKI？回顾性报道：在回顾性报道：在TKI停药一段时间后，即使进行了化停药一段时间后，即使进行了化疗，仍可重建疗，仍可重建EGFR突变肿瘤对突变肿瘤对TKIs的敏感性的敏感性Becker A,et al.European Journal of Cancer 2011;47:26036.14例例EGFR突突变患者，经变患者，经TKI治疗后出治疗后出现获得性耐现获得性耐药药进展后再进展后再开始开始TKI治疗治疗TKI停药停药行化疗行
38、化疗DCR再次再次TKI治疗的治疗的PFS初次治疗的初次治疗的PFS86%（12/14）6.5m12.5m靶向药物联合靶向药物联合TKI？阿法替尼阿法替尼+西妥昔单抗？西妥昔单抗？厄罗替尼厄罗替尼+Metmab？厄洛替尼或吉非替尼耐药后厄洛替尼或吉非替尼耐药后阿法替尼阿法替尼+西妥昔单抗单臂研究西妥昔单抗单臂研究T790M+(53例例)T790M-（39例）例）Total（96例）例）PR,n(%)17(32)12(28)29（30）缓解持续时间，月6.4（2.5-15.6）9（3.7-15.6）8(2.5-15.6)SD 26(49)14(36)43(45)DCR 43(81)25(60)7
39、2(75)靶向联合靶向联合TKIJanjigian YY,Groen HJ,Horn L,et al.J Clin Oncol.2011;29(suppl;abstr 7525).Janjigian YY,Smit EF,Horn L,et al.Ann Oncol.2012;23(suppl9;abstr12270).联合联合MetMabMetMab MetMabMetMab是一种人源化的单价单克隆抗体，它通过与是一种人源化的单价单克隆抗体，它通过与MetMet高特异性的结合而阻止高特异性的结合而阻止HGFHGF配体结合并阻断下游信配体结合并阻断下游信号。号。MetMAbMetHGFHGFM
40、etGrowthMigrationSurvivalNoactivitySpigel D et al.J Clin Oncol 2011;29(suppl):abstract 7505.Spigel D et al.WCLC 2011.靶向联合靶向联合TKIR分层因素分层因素组织学类型组织学类型吸烟史吸烟史ECOG PS特罗凯特罗凯 150mg/天天+安慰剂安慰剂疾病疾病进展进展曾接受曾接受12个方案化疗个方案化疗IIIB/IV期期NSCLCECOG PS 02可获得组织标本可获得组织标本(n=128)疾病疾病进展进展特罗凯特罗凯 150mg/天天+MetMAb 15mg/kg IV q3w(n
41、=23)若符合标准若符合标准,则则加用加用MetMAb*OAM4558g;NCT00854308*若符合标准若符合标准,允许交叉到对组允许交叉到对组主要研究终点主要研究终点lMet Dx+患者的患者的PFSlITT人群的人群的PFSSpigel D et al.J Clin Oncol 2011;29(suppl):abstract 7505.Spigel D et al.WCLC 2011.MetMab或安慰剂联合厄洛替尼用于晚期NSCLC的II期随机对照研究靶向联合靶向联合TKI主要结果主要结果 mPFS:1.5m(erlotinib+placebo)mOS:12.6m(erlotinib
42、+Onartuzumab)mPFS:2.9m(erlotinib+Onartuzumab)HR:0.53 P=0.04HR:0.37 P=0.002mOS:3.8m(erlotinib+placebo)Spigel D et al.J Clin Oncol 2011;29(suppl):abstract 7505.Spigel D et al.WCLC 2011.靶向联合靶向联合TKIMetLUNGMetLUNG:MetMabMetMab联合厄洛替尼对比安慰剂联联合厄洛替尼对比安慰剂联合厄洛替尼治疗合厄洛替尼治疗METMET阳性阳性NSCLCNSCLC二线或三线治疗的NSCLC患者（之前接受过
43、1-2次铂类为基础的化疗）仅Met 阳性入组生存随访无交叉治疗中央检测：Met 状态；EGFR突变状态厄洛替尼+Onartuzumab厄洛替尼+安慰剂疾病进展分层：Met IHC评分（2+vs.3+）入组前接受化疗线数（1vs.2)组织学（鳞癌vs.非鳞癌）EGFR突变状态（突变vs.非突变）David,et,al,2012,ASCO,General Poster session,TPS7616#（1:1 n=490)靶向联合靶向联合TKI结论结论EGFR TKI用于一线必须经检测证实用于一线必须经检测证实EGFR突变突变肿瘤进展一般会在治疗肿瘤进展一般会在治疗9-12个月时发生，提示获得性个
44、月时发生，提示获得性继发性耐药继发性耐药随着再次活检的应用越来越广泛，我们对现在的分子随着再次活检的应用越来越广泛，我们对现在的分子异常的理解也越来越多异常的理解也越来越多关于如何选择合适治疗的数据很少：继续关于如何选择合适治疗的数据很少：继续TKI治疗、治疗、转换为化疗、联合两种治疗、或用新的靶向其他信号转换为化疗、联合两种治疗、或用新的靶向其他信号的治疗的治疗Becker A,et al.European Journal of Cancer 2011;47:26036.ALK获得性耐药机制获得性耐药机制Alice T.Shaw and Jeffrey A.Engelman.JCO,2013
45、.抗增殖药物仅抗增殖药物仅作用于肿瘤细作用于肿瘤细胞，部分细胞胞，部分细胞可产生耐药可产生耐药肿瘤血管异常，血浆渗漏肿瘤血管异常，血浆渗漏组织压组织压，药物递送，药物递送残存的肿瘤细胞残存的肿瘤细胞继续得到血供，继续得到血供，恢复生长恢复生长 肿瘤血管的退化肿瘤血管的退化切断肿瘤细胞营养供切断肿瘤细胞营养供给给贝伐单抗贝伐单抗 存活血管的正常化存活血管的正常化血浆渗漏血浆渗漏组织间压组织间压，药物递送，药物递送抑制新生和再生抑制新生和再生血管的生长，血管的生长，持续抑制残存和持续抑制残存和新生肿瘤细胞新生肿瘤细胞Willett,et al.Nat Med 2004;Gerber,Ferrara
46、.Cancer Res 2005.贝伐单抗联合抗细胞增殖贝伐单抗联合抗细胞增殖使肿瘤药物治疗的使肿瘤药物治疗的A+A+策略成为现实策略成为现实获得了超越传统的获得了超越传统的A+A+疗效疗效抗血管生成抗细胞增殖Non VEGF-pathway靶向治疗靶向治疗Non VEGF pathwayMechanism Representative Drugs/Current Clinical PhaseMechanism Representative Drugs/Current Clinical PhaseVascular disrupting ASA-404 II-III，AVE-8062 II-II
47、I，Ombrabulin II-III，CA4P II-III，Crolibulin I-II，DMXAA I-II，NPI-2358 I-II，Plinabulin I-II，Soblidotin I-II，Denibulin I，Oxi-4503 I，ZD-6126PI3K/mTOR Demcizumab I，BKM-120 II-III，Everolimus II-III，Temsirolimus II-III，BEZ-235 I-II，BGT-226 I-II，DS7-423 I-II，GDC-0941 I-II，GSK-2110183 I-II，PF-04691502 I-II，PX
48、-866 I-II，XL-147 I-II，XL-765 I-II，INK-1117 I，GSK-1059615 I，GSK-2126458 I，PKI-179 I，SF-1126 I，ZSTK-474 IPDGFR Axitinib II-III，BIBF1120 II-III，Cediranib II-III，Dovitinib II-III，Pazopanib II-III，Sunitinib II-III，Sorafenib II-IIIEGFR Cetuximab II-III，Erlotinib II-III，Gefitinib II-III，Panitumumab II-III，
49、Vandetanib II-III，Lapatanib I-II，MM-121 I-IIMET Cabozantinib II-IIIEphrinA2 Dasatinib II-IIIAngiopoietin AMG-386 II-III，MEDI-3617 I-IIDLL4/Notch MEDI-0639 I，REGN-421 IPlGFAflibercept II-IIIFGFRDovitinib III，BIBF-1120 II-III，Brivanib II-III，Pazopanib II-III，BGJ-398 ISrc/Fak Dasatinib II-III，Sunitinib
50、 II-III，KX2-391 I-IIIL-6Siltuximab II-IIIAKTMK-2206 I-IIIGF1-RMK-0646 I-IIJustin N.Bottsford-Miller,et al.2012,JCO.EGFR-TKIEGFR-TKI耐药后处理：耐药后处理：20132013全国肺癌高峰论坛全国肺癌高峰论坛6 6点共识点共识1、对EGFR TKIs耐药的突变性肺癌，建议重新活检以明确耐药的分子机制，鼓励患者参加相应的临床试验。共识级别：共识级别：2A2、对EGFR TKIs继发耐药的无症状缓慢进展突变型肺癌，建议继续使用EGFR TKIs。共识级别：共识级别：2B3、
