1、肺癌的姑息治疗肺癌的姑息治疗癌痛篇癌痛篇张献全张献全重庆医科大学附属第二医院肿瘤科重庆医科大学附属第二医院肿瘤科2017-08-02要求要求 肺癌的癌痛治疗 肺癌的营养支持治疗 肺癌患者的感染治疗 深静脉血栓预防-Temel JS,et al.N Engl J Med 2010;363:733-42.早期姑息治疗改善晚期肺癌患者生存早期姑息治疗改善晚期肺癌患者生存Functional Assessment of Cancer TherapyLung：FACT-Llung-cancer subscale：LCSTrial Outcome Index：TOI发表在发表在the new englan
2、d的一项随机对照研究（麻省总医院系列研究之一，的一项随机对照研究（麻省总医院系列研究之一，N=151）早期姑息治疗显著改善晚期非小细胞肺癌患者生活质量P=0.09P=0.5P=0.04Jennifer S.et,al.Early Palliative Care for Patients with Metastatic NonSmall-Cell Lung Cancer.N Engl J Med 2010;363:733-42中位生存期：早期姑息治疗组较标准治疗组延长3个月(11.6/8.9个月)P=0.02Jennifer S.et,al.Early Palliative Care for P
3、atients with Metastatic NonSmall-Cell Lung CancerN Engl J Med 2010;363:733-42发表在发表在the new england的一项随机对照研究（麻省总医院系列研究之一，的一项随机对照研究（麻省总医院系列研究之一，N=151）姑息治疗的定义Glare PA.J Natl Compr Canc Netw,2013,11:S3-S9【WHO】Palliative care is an approach that improves the quality of life of patients and their families
4、 facing the problem associated with life-threatening illness,through the prevention and relief of suffering by means of early identification and impeccable assessment and treatment of pain and other problems,physical,psychosocial and spiritual姑息治疗是通过对患者疼痛等症状以及其他生理、心理和精神方面问题的早期诊断和正确评估，来缓解和处理患者痛苦的治疗措施
5、。姑息治疗目的是提高癌症患者生活质量，帮助患者及家属面对与威胁生命疾病相关的各种问题。点击添加文本姑息治疗模式 躯体的病人关怀卫生中心当地医院私人诊所民间医师NGO健康保健ART诊所心理的心理咨询社会工作者训练有素的志愿者HIV心理辅导员病友支持组织妇女团体青年组织家庭支持居家服务志愿者家庭成员心灵的个人当地宗教领导信仰团体的志愿者社会工作者家庭成员团体信仰团体妇女团体医院探访团队儿童团体社会的社会的非政府组织宗教组织食物供应工作艾滋病孤儿团体创收项目小额贷款项目药品供应医院药房当地药店咨询和支持当地医生/护士/临床执业人员当地物理治疗师国家姑息关怀协会日间关怀支持住院关怀服务门诊关怀服务居家
6、关怀服务医院姑息关怀团队个体专业人士社会工作者遗嘱法律顾问相关的其他人员社区领导当地中学和大学社区团体NGO,非政府组织ART,抗逆转录病毒药物疗法姑息关怀知识手册.世界姑息关怀联盟.帮助生命末期关怀组织.2008:14几个概念的区分点击添加文本点击添加文本点击添加文本主要内容主要内容 癌症的基本情况癌症的基本情况 癌症的治疗现状癌症的治疗现状 疼痛的概念疼痛的概念 癌痛治疗的方式癌痛治疗的方式 吗啡类药物的合理选择吗啡类药物的合理选择 吗啡类药物毒副作用的防治吗啡类药物毒副作用的防治主要内容主要内容1.癌症的基本情况癌症的基本情况2.癌症的治疗现状癌症的治疗现状3.疼痛的概念疼痛的概念4.癌
7、痛治疗的方式癌痛治疗的方式5.癌痛治疗的合理选择癌痛治疗的合理选择6.吗啡类药物毒副作用的防治吗啡类药物毒副作用的防治主要内容主要内容1.癌症的基本情况癌症的基本情况2.癌症的治疗现状癌症的治疗现状3.疼痛的概念疼痛的概念4.癌痛治疗的方式癌痛治疗的方式5.癌痛治疗的合理选择癌痛治疗的合理选择6.吗啡类药物毒副作用的防治吗啡类药物毒副作用的防治肿瘤流行病特点中国新发病例中国新发病例350350万万WHO WHO 20132013年年1212月发布月发布GLOBOCAN2012GLOBOCAN2012全球全球癌症生存者癌症生存者36203620万万中死亡病例中死亡病例270270万万全球全球年新
8、发病例年新发病例14101410万万全球全球年死亡病例年死亡病例820820万万肿瘤现状肿瘤现状2012中国肿瘤登记年报中国肿瘤登记年报u肿瘤发病率：肿瘤发病率：350万人新发万人新发 每10万人中有289人患癌，每天有8550人患肿瘤.每分钟就有6人被确诊为癌症.以人的生命为75岁，一生中有22%的概率患癌症.u肿瘤死亡率：肿瘤死亡率：270万人死亡万人死亡 每10万人有181人患癌死亡；每分钟有5位肿瘤患者死亡 一生中有13%的概率患癌死亡p 癌痛：癌痛：我国癌症患者中我国癌症患者中51%51%61.6%61.6%伴不同程度的疼痛伴不同程度的疼痛多数患者未能得到充分有效的治疗多数患者未能得
9、到充分有效的治疗恶性肿瘤治疗手段恶性肿瘤治疗手段手术手术化疗化疗放疗放疗生物生物治疗治疗姑息等姑息等其他治其他治疗疗分子分子靶向靶向肿瘤手术治疗肿瘤手术治疗18091809年德国医生年德国医生McDowellMcDowell第一次用手术切第一次用手术切除卵巢癌，并取得除卵巢癌，并取得3636年生存期的良好效果。年生存期的良好效果。以后的以后的200200年以来，手术治疗一直是治疗年以来，手术治疗一直是治疗肿瘤的最有效方法之一。肿瘤的最有效方法之一。现在约有现在约有60%60%的肿瘤以手术治疗作为主要的肿瘤以手术治疗作为主要治疗手段。治疗手段。手术也可用以肿瘤诊断和分期的工具。手术也可用以肿瘤诊
10、断和分期的工具。20世纪上半期发展了肿瘤的切除术 1905年 Wertheim宫颈癌根治术 1906年 Grile 颈淋巴结根治性切除术 1908年 Miles 直肠癌腹会阴联合根治术 1933年 Graham 支气管肺癌全肺切除术 1935年 Whipple 胰腺癌根治术.肿瘤的化学治疗1946年年 Gilman 和和Philips 用氮芥治疗恶性淋巴瘤用氮芥治疗恶性淋巴瘤 近代肿瘤化疗的开端近代肿瘤化疗的开端1957年年 Arnold 合成环磷酰胺合成环磷酰胺 Duschinshy 合成合成5-氟脲嘧啶氟脲嘧啶 取得明显的临床疗效，肿瘤化疗受到重视取得明显的临床疗效，肿瘤化疗受到重视70年
11、代年代 顺铂和阿霉素进入临床顺铂和阿霉素进入临床 肿瘤内科在睾丸肿瘤、滋养细胞肿瘤和儿童白血肿瘤内科在睾丸肿瘤、滋养细胞肿瘤和儿童白血 病已取得根治性效果病已取得根治性效果 肿瘤内科追求的目标肿瘤内科追求的目标由姑息到根由姑息到根治治90年代后化疗新进展 抑制微管蛋白的解聚：紫杉类(紫杉醇、泰素帝)拓扑异构酶抑制剂：喜树碱类（伊立替康、拓扑替康）分子靶点药物：分子靶点药物：EGFR酪氨酸激酶受体抑制剂酪氨酸激酶受体抑制剂 （STI-571、Iressa）单克隆抗体：抗单克隆抗体：抗CD20单抗（美罗华）单抗（美罗华）抗抗HER2单抗（单抗（Herceptin）1943年：氮芥应用为开端1948
12、年：叶酸拮抗剂诱导ALL缓解（血液肿瘤）1958年：甲氨蝶呤治疗绒毛膜癌（实体瘤）60年代：联合化疗治疗儿童白血病70年代：辅助化疗及新辅助化疗80、90年代：新药开发及止吐、生白等支持治疗21世纪：个体化治疗 肿瘤化疗的发展简史1895年 Roentgen 发现X线1896年 Becquerel 发现放射性1898年 Curios 发现镭1920年 200千伏X线治疗机问世 开始深部X线治疗肿瘤肿瘤放射放射治疗治疗一维治疗一维治疗 二维治疗二维治疗 三维治疗三维治疗浅层X线机Cobalt-60直线加速器肿瘤的放射治疗 四维治疗四维治疗 五维治疗五维治疗影像引导放疗生物靶区放疗肿瘤的放射治疗述
13、分子靶向治疗：分子靶向治疗：45种种/14种种 非非小细胞肺小细胞肺癌癌易瑞沙、特罗凯、凯美纳、克唑替尼 恩度、贝伐单抗 肝肝癌、肾癌、肾癌癌多吉美、阿帕替尼 胃肠道胃肠道间质间质瘤瘤格列卫、索坦 转转移性结直肠移性结直肠癌癌贝伐单抗、爱必妥、胃癌胃癌赫赛汀、阿帕替尼 淋淋巴巴瘤瘤美罗华 前列腺癌前列腺癌阿比特龙 恶性黑色素瘤恶性黑色素瘤威罗飞尼 卵巢癌卵巢癌奥拉帕尼 乳腺癌乳腺癌赫赛汀、拉帕替尼 肾癌肾癌索坦、阿西替尼、依维莫斯2015年肿瘤学十大进展年肿瘤学十大进展1.T 细胞节点抑制剂（细胞节点抑制剂（T-cell checkpoint inhibitors）。例如，百时美施贵宝（Bri
14、stol-Myers Squibb）的 ipilimumab Yervoy、程序性坏死抑制剂：默克（Merck）的 pembrolizumab Keytruda 和百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）的 nivolumab Opdivo；2.溶瘤病毒（溶瘤病毒（oncolytic viruses）。）。例如，Cell Genesys 的 GVAx、安进（Amgen）的 talimogene laherparepvec T-VEC；3.嵌合抗原受体嵌合抗原受体 T 细胞（细胞（chimeric antigen receptor T cells）。）。例如，美国国家癌症研究所（
15、NCI）和风筝制药（Kite Pharmaceuticals）联合在研的 CD19、宾夕法尼亚大学和诺华（Novartis）联合在研的 CTL019。肿瘤免疫治疗肿瘤免疫治疗20132013十大科技突破之首十大科技突破之首癌症免疫疗法已有多年历史，它治疗的是人体免疫系统而非直接针对肿瘤。科学杂志认为，癌症研究界在年经历巨变，因为酝酿了数十年的癌症免疫疗法终于确定了它的潜力，在临床试验中表现出令人鼓舞的效果。科学杂志强调，并不确定癌症免疫疗法能否最终取得成功，但其展现出的前景已足以让它登上本年度科学突破的榜首。免疫与肿瘤免疫与肿瘤Classic cancer therapy:肿瘤的治疗方式及效果
16、肿瘤的治疗方式及效果SurgeryChemotherapyRadiation therapyPalliative treatmentsimmunotherapyTargeted therapyGene therapyNew cancer therapy:学术组织文献进展 抗癌治疗的目的是治愈疾病、延长生命和治愈疾病、延长生命和提高生活质量提高生活质量-WHO（WHA58/16号文件）活得长活得长 活得好活得好三种肿瘤治疗模型Bruera E,Hui D.J Clin Oncol.2010,28(25):4013-4017主要内容主要内容1.癌症的基本情况癌症的基本情况2.癌症的治疗现状癌症的治
17、疗现状3.疼痛的概念疼痛的概念4.癌痛治疗的方式癌痛治疗的方式5.癌痛治疗的合理选择癌痛治疗的合理选择6.吗啡类药物毒副作用的防治吗啡类药物毒副作用的防治 1982年 WHO：2000年让全世界的癌症患者无痛 2001年 第二届亚太地区疼痛控制研讨会:消除疼痛是基本人权 2002年 第十届国际疼痛大会上达成共识：疼痛列为第五生命体征 疼痛是每个人都有过的感觉和体验，然而对于疼痛疼痛是每个人都有过的感觉和体验，然而对于疼痛的全面的科学定义，却很少有人知道。的全面的科学定义，却很少有人知道。国际疼痛研究会（国际疼痛研究会（IASP）对疼痛的定义）对疼痛的定义 疼痛定义：“是一种与实质上或潜在的组织
18、损伤相是一种与实质上或潜在的组织损伤相关的独立的情感体验，或者类似的损伤关的独立的情感体验，或者类似的损伤”。疼痛应当被视作一种个体的体验，因此它是主观的 同时由于它常常令人不愉快，因此也是一种情绪体验总疼痛丧失了社会地位丧失了社会地位丢失了工作、威望和收入丢失了工作、威望和收入失去了在家庭中的作用失去了在家庭中的作用失眠和慢性疲乏失眠和慢性疲乏无依无靠的感觉无依无靠的感觉外形损坏外形损坏其它症状其它症状治疗的不良反应治疗的不良反应惧怕医院或疗养所惧怕医院或疗养所惧怕疼痛惧怕疼痛担忧家庭和资金担忧家庭和资金惧怕死亡惧怕死亡官僚主义的笨拙造成官僚主义的笨拙造成诊断延误诊断延误无用的医生无用的医生
19、寡言的医生寡言的医生治疗失败治疗失败不来探视的朋友们不来探视的朋友们 WHOWHO统计，全球每年至少有统计，全球每年至少有500500万癌症万癌症患者在遭受疼痛的折磨患者在遭受疼痛的折磨新诊断的癌症患者约新诊断的癌症患者约25%25%出现疼痛出现疼痛接受治疗的接受治疗的50%50%癌症患者有不同程度的疼痛癌症患者有不同程度的疼痛70%70%的晚期癌症患者认为癌痛是主要症状，的晚期癌症患者认为癌痛是主要症状，30%30%具有难以忍受的剧烈疼痛具有难以忍受的剧烈疼痛癌症疼痛的现状癌症疼痛的现状 癌痛对癌症患者及其家属是一种折磨癌痛对癌症患者及其家属是一种折磨 癌痛得不到有效控制会加速肿瘤的发展癌痛
20、得不到有效控制会加速肿瘤的发展 影响睡眠影响睡眠 食欲下降食欲下降 免疫力下降免疫力下降 慢性剧烈疼痛得不到缓解，会发展成为顽慢性剧烈疼痛得不到缓解，会发展成为顽固性癌痛，成为一种疾病固性癌痛，成为一种疾病 导致患者自杀的重要原因之一导致患者自杀的重要原因之一癌症疼痛的危害癌症疼痛的危害主要内容主要内容1.癌症的基本情况癌症的基本情况2.癌症的治疗现状癌症的治疗现状3.疼痛的概念疼痛的概念4.癌痛治疗的方式癌痛治疗的方式5.癌痛治疗的合理选择癌痛治疗的合理选择6.吗啡类药物毒副作用的防治吗啡类药物毒副作用的防治Precision medicine2015年年1月月20日国情咨文日国情咨文提到提
21、到2015年年1月月30日日精准医学精准医学2016年年1月月14日国情咨文日国情咨文提到登月计划提到登月计划精准医疗的概念精准医疗的概念“精准医疗”(Precision Medicine，PM），是一种基于病人“定制”的医疗模式，在这种模式下，医疗的决策、实施等都是针对每一个每一个病人个体特征病人个体特征而制定的，疾病的诊断和治疗是在合理选择病人自己的遗传、分子或细胞学信息的基础上进行的。美国国立卫生研究院（NIH)主任:Francis Collins 美国国家癌症研究所(NCI)所长:Harold E.Varmus 定义定义按照按照WHOWHO及其它权威协会推荐的公认的疼痛处理及其它权威协
22、会推荐的公认的疼痛处理原则及方法，进行癌痛治疗原则及方法，进行癌痛治疗 原则原则早期、持续、有效地消除疼痛早期、持续、有效地消除疼痛限制药物的不良反应限制药物的不良反应对疼痛及治疗带来的心理负担降到最低对疼痛及治疗带来的心理负担降到最低最大限度地提高生活质量最大限度地提高生活质量Good Pain ManagementGood Pain Management癌痛的规范化治疗癌痛的规范化治疗癌痛治疗方法癌痛治疗方法 癌痛治疗方法 病因治疗 非药物治疗 神经阻滞疗法及神经外科治疗癌痛的原因癌痛的原因癌痛的原因躯体因素社会-心理因素癌症本身引起78.2%癌症治疗有关8.2%与癌症有关6%与癌症无关7
23、.2%癌肿压迫，骨、神经、内脏、皮肤、软组织的浸润和转移手术后：手术切口疤痕，神经损伤化疗后：栓塞性静脉炎、中毒 性周围神经病变放疗后：局部损害、周围神经损伤纤维化衰弱、不动、便秘、褥疮、肌痉挛等骨关节炎、动脉瘤、糖尿病性末梢神经痛恐惧、焦虑、抑郁、愤怒、孤独癌痛的药物治疗 方法：药物治疗是癌痛治疗的主要方法 共识：WHO癌症三阶梯止痛治疗原则 目标：持续、有效缓解疼痛 限制药物不良反应 降低疼痛及治疗所致心理负担 提高生活质量 WHO三阶梯止痛原则来历三阶梯止痛原则来历1980年1982年1986年1990年WHO召开专家委员会寻求简单、有效、科学、确切可行的止痛方案意大利米兰会议制定了WH
24、O三阶梯癌症疼痛治疗方案，并提出“2000年在全世界范围使癌症患者基本无痛”的目标WHO编写出版“癌症疼痛的治疗”、“为何不解除癌痛”等三阶梯治疗原则我国卫生部组织编写“癌症病人三阶梯止痛疗法的指导原则”，在广州召开学术研讨会，将“三阶梯止痛”介绍到中国推广WHO三阶梯止痛治疗世界卫生组织的三阶梯治疗原则世界卫生组织的三阶梯治疗原则按阶梯治疗按阶梯治疗口服给药口服给药按时给药按时给药个体化给药个体化给药注意具体细节注意具体细节临床常用的镇痛药物 非甾体抗炎药(NSAID)-COX-1抑制剂：吲哚美辛、阿司匹林、吡罗昔康等-COX-2抑制剂：对乙酰氨基酚、布洛芬、双氯芬酸、萘丁美酮、美洛昔康、尼
25、美舒利、赛洛昔布等 中枢镇痛药：曲马多 阿片类药：可待因、吗啡、羟考酮、芬太尼、氢吗啡酮、盐酸二氢埃托啡、美沙酮、哌替啶、丁丙诺啡 其他辅助用药-皮质激素类药物：强的松、强的松龙、氟美松-抗惊厥药物：卡马西平、加巴喷丁-三环类抗抑郁药：阿米替林、丙咪嗪、多虑平(多赛平)、氯丙咪嗪等按阶梯治疗如果疼痛继续加剧 这是指止痛药物的选择应根据疼痛程度由弱到强按顺序提高。此外，对有特殊适应症的患者如特殊性神经或精神症状患者，均应加用辅助药物。如果疼痛继续加剧口服给药口服给药 是主要的，首选无创给药涂径 简单、经济、易于接受 稳定的血药浓度 与静脉注射同样有效 更易于调整剂量、更有自主性 不易成瘾、不易耐
26、药按时给药 即按照规定的间隔时间给药，如每隔12小时一次，无论给药当时病人是否发作疼痛 而不是按需给药 保证疼痛连续缓解镇痛药的给药原则镇痛药的给药原则过量镇痛疼痛 PRN给药方案 持续预防疼痛疗法疼痛病人需要新的药量Tonessen TI:Control of Pain and Other Symptoms in Cancer Patients.New York,Hemisphere Publishing,1990,p 51,adapted from Twycross,1982.时间时间个体化给药个体化给药 对麻醉药品的敏感度个体间差异很大，所以阿片类药物并没有标准用量 凡能使疼痛得到缓解并
27、且副反应最低的剂量就是最佳剂量 个体差异明显 个体化选择药物 个体化滴定药物剂量注意具体细节注意具体细节 检测用药效果及不良反应检测用药效果及不良反应 尽可能减少药物不良反应尽可能减少药物不良反应 提高止痛治疗效果提高止痛治疗效果主要内容主要内容1.癌症的基本情况癌症的基本情况2.癌症的治疗现状癌症的治疗现状3.疼痛的概念疼痛的概念4.癌痛治疗的方式癌痛治疗的方式5.癌痛治疗的合理选择癌痛治疗的合理选择6.吗啡类药物毒副作用的防治吗啡类药物毒副作用的防治非甾体抗炎药非甾体抗炎药(NSAIDS)NSAID是指一类不含皮质激素而具有抗炎、镇痛和解热作用的药物 NSAIDS有如下特点：镇痛、抗炎和解
28、热无耐药性和依赖性有剂量极限性（天花板效应）若接近极限剂量且疗效不佳时，改用或合用阿片类治疗骨转移疼痛病人，联合阿片类药可明显提高疗效NSAIDs镇痛机制镇痛机制 抑制前列腺素的生成抑制前列腺素的生成 前列腺素的特点包括：本身就是致痛物质；具有使痛觉增强作用；能增强痛觉感受器对缓激肽等物质的敏感性；中枢作用机制：中枢作用机制：中枢前列腺素的合成；类阿片活性机制；5HT机理；兴奋氨基酸受体机理 这类药物一般镇痛剂量较其抗炎所需剂为低，而且镇痛作用存在天花板效应。NSAIDs不良反应不良反应 血小板：血小板：抗血小板聚集及使凝集的血小板解聚。临床可致出血，阿司匹林类药物为多见，而扑热息痛则对血流及
29、血小板无影响。故有出血倾向者该类某些药物不宜使用 胃肠道：胃肠道：可至溃疡,消化不良、烧心、恶心、厌食、腹胀、腹泻，甚至胃出血，故有溃疡病史者不宜使用 肾脏：肾脏：可使肾血管收缩，血流量下降，肾滤过率下降，对敏感个体造成急性肾衰 肝脏：肝脏：长期大量使用水杨酸类药物可导致肝脏中毒性改变 非甾体类药物有封顶效应，即有日限量，再增加剂量不会增加疗效反而增加副反应因此如果疼痛继续加重，需要换用或加用阿片类药物药名剂量 日限量阿司匹林 500-1000mg/4-6h6g 对乙酰氨基酚 650-1000mg/6h 2g 布洛芬400-500mg/6h 3.2g 双氯芬酸 25-100mg/6h 舒林酸1
30、50-200mg/12h 400mg 非诺洛芬 200-400g/4-6h 3.2g意施丁25-75mg/12h200mgNSAIDs镇痛剂量的天花板效应癌痛治疗不宜使用癌痛治疗不宜使用度冷丁度冷丁 药理作用：阿片受体激动剂 作用机制与吗啡相似 镇痛作用相当于吗啡的1/10-1/8 作用持续时间：2-4小时 体内代谢产物：去甲哌替啶易蓄积产生神经毒性，且半衰期长 极量：150mg/次,600mg/日哌替啶（度冷丁）不适用于慢性癌痛哌替啶（度冷丁）不适用于慢性癌痛 其镇痛作用 吗啡1/8-1/10 作用时间短（2.5-3.5h），吗啡4-6h 注射吗啡10mgq4h 注射哌替啶100-150mg
31、q3h 反复肌注可致肌肉组织重度纤维化反复肌注可致肌肉组织重度纤维化 代谢产物去甲哌替啶镇痛效果 哌替啶的1/2 代谢产物去甲哌替啶CNS毒性 哌替啶的2倍 代谢产物去甲哌替啶半衰期 哌替啶的4倍 去甲哌替啶在体内蓄积引起去甲哌替啶在体内蓄积引起CNS症状：烦燥、焦虑、癫痫发作症状：烦燥、焦虑、癫痫发作 在体内代谢产物蓄积后，可能导致肾脏毒性反应或心律失常在体内代谢产物蓄积后，可能导致肾脏毒性反应或心律失常对哌替啶用于癌痛的正确认识对哌替啶用于癌痛的正确认识 18051805年，德国药剂师年，德国药剂师SertrnerSertrner提纯了吗啡；以提纯了吗啡；以希腊希腊睡梦之神睡梦之神Morp
32、heusMorpheus命名命名 距今已有距今已有200200年年Friedrich Wilhelm Sertrner(1783-1841)吗啡首次从罂粟中提纯吗啡首次从罂粟中提纯Tomas Sydenham（16241689）“上帝为了缓解人类的痛苦而提供的治疗中，上帝为了缓解人类的痛苦而提供的治疗中，没有一个是像没有一个是像 阿片阿片 一样普通而有效的一样普通而有效的”。第一代吗啡(1805年)吗啡单体，极不稳定；第二代吗啡(1874年)醋酸吗啡，稳定性差；第三代吗啡(1914年)酒石酸吗啡，稳定性较差；第四代吗啡(1934年)盐酸吗啡，稳定性提高，但仍不够理想；第五代吗啡(1941年)硫
33、酸吗啡，稳定性最高。控释片为美施康定美施康定(10mg、30 mg片)。吗啡的前世今生吗啡的前世今生硫酸吗啡控释片（美施康定）薄膜包衣蜡质颗粒压缩成片纤维颗粒药物活性物质纤维颗粒的水合作用蜡质溶蚀外层包衣溶解硫酸吗啡（活性成分）释放第一个吗啡控释片第一个吗啡控释片美施康定美施康定采用先进、独特的采用先进、独特的“CONTIN”CONTIN”控释技术控释技术美施康定美施康定 与与 WHO癌症三阶梯癌症三阶梯 WHOWHO三阶梯止痛治三阶梯止痛治疗原则疗原则口服给药口服给药按阶梯给药按阶梯给药按时给药按时给药剂量个体化剂量个体化注意具体细节注意具体细节 美施康定美施康定 口服给药，便于长期用药口服
34、给药，便于长期用药 第三阶梯首选用药第三阶梯首选用药 Q12hQ12h按时给药，患者依从性按时给药，患者依从性高高 不同剂量规格，易于剂量滴定不同剂量规格，易于剂量滴定 规范使用，减少不良反应规范使用，减少不良反应美施康定美施康定 与癌痛治疗的目标与癌痛治疗的目标 癌痛治疗目标癌痛治疗目标持续有效控制疼痛持续有效控制疼痛无不可接受的不良反应无不可接受的不良反应使用方便使用方便依从性高依从性高提高生活质量提高生活质量 美施康定美施康定 重度癌痛缓解率达重度癌痛缓解率达98.698.6*少数患者可能出现一过性可耐受的少数患者可能出现一过性可耐受的 的恶心呕吐；便秘，服用缓泻剂可的恶心呕吐；便秘，服
35、用缓泻剂可 得到缓解；成瘾现象罕见得到缓解；成瘾现象罕见 口服用药；每口服用药；每1212小时一次小时一次 不易遗忘；不影响生活习惯不易遗忘；不影响生活习惯 疼痛得到持续缓解；改善睡眠和情疼痛得到持续缓解；改善睡眠和情绪等绪等*硫酸吗啡控释片治疗癌性疼痛长期随访研究硫酸吗啡控释片治疗癌性疼痛长期随访研究，上海许德凤等，上海许德凤等70吗啡癌痛的金标准用药EAPC推荐WHO推荐吗啡是治疗重度癌痛的金标准用药吗啡的医疗消耗量是衡量一个国家癌痛控制状况的重要指标吗啡是治疗中重度癌痛的首选用药 -“第三阶梯”的标准用药 -有多种剂型 -没有“天花板效应”-大量临床经验 -价格优势为什么WHO推荐吗啡作
36、为强阿片药物代表治疗癌痛吗啡在世界上多数国家和地区可以得到，且具价格优势研究较深，具有大量的临床经验，已能从多方面了解其特点，如：药代动力学、副作用。有吗啡解毒药：阿片受体拮抗剂-纳洛酮没有“天花板效应”可随时增加剂量有多种剂型，可经多种给药途径给药：口服-止痛时间长、并发症少、无效时可增加剂量当不能口服时，可选用以下途径：经直肠、静脉点滴、肌肉或皮下注射、硬膜外或 蛛网膜腔羟考酮羟考酮是一种半合成蒂巴因衍生物，强阿片药物，与受体亲和力强口服用药吸收较充分，吸收几乎不受食物种类及胃肠道pH的影响和干扰具有较高的口服生物利用度(60%-87%)，与其他阿片类药物相比，其口服生物利用度有明显优势*
37、年龄及性别对羟考酮控释片的药效作用影响不大血药浓度与药效作用之间有较好的相关性，因此，可通过检测血药浓度来预见药物的止痛作用实验研究显示羟考酮无免疫抑制效应*PhysiciansDesk ReferebceS.58th ed.NJ:Medical Economics Company,2004,2854-2855.AcroContin缓释技术：药物双相释放约38%的药物快速释放，快速起效约62%的药物缓慢释放，持久镇痛盐酸羟考酮AcroContin技术奥施康定片 Mandema Jw et al.Br J Pharmacol 1996;42:747-56奥施康定血药浓度更平稳 Mandema J
38、w et al.Br J Pharmacol 1996;42:747-56即释型药物普通控释型药物奥施康定(采用AcroContin技术)血药浓度小时羟考酮与吗啡羟考酮和吗啡之间较少的交叉耐受，最准确的转换比率为1.2:1到1:0.8实验结果显示吗啡与羟考酮对机械、热和电种刺激产生的疼痛均有镇痛作用，但羟考酮对机械、热刺激产生疼痛的镇痛效果要好于吗啡*不良反应与吗啡相似，但有研究显示相比较而言，晚期癌症患者使用长效羟考酮恶心和呕吐较少*羟考酮较少引起幻觉及瘙痒羟考酮在硬膜外给药时不太有效，而吗啡有较强的脊髓镇痛效果*Camilla S,Lona LC,Soren DA,et a1.A comp
39、arative study of oxycodone and morphine in a multi modal,tissurdifferentiated experimental pain modelrJ.Pain,123,2006:28-36.*Lauretti GR,Oliveira GM,Pereira NL.Comparison of sustained-release morphine with sustained-release oxycodone in advanced cancer patients.Br J Cancer.2003;89:2027-2030.小小 结结针对不
40、同患者的“三阶梯”止痛治疗新设想 阿片类药物 -控缓释剂型 -即释剂型+NSAIDs+辅助用药难治性疼痛脊柱/硬膜外阿片类药物 可乐定 局部麻醉剂选择性的神经阻滞神经损毁术氯胺酮Total Sedation对乙酰氨基酚阿司匹林/NSAIDs 辅助用药轻到中度疼痛 中到重度疼痛或疼痛没有得到控制三阶梯癌痛治疗原则的理解三阶梯癌痛治疗原则的理解 三阶梯治疗是人为划分的 三阶梯治疗便于临床使用镇痛药物 疼痛程度和相应药物的划分有利于合理用药 注意药物的灵活应用 弱化中度疼痛药物的使用是目前的趋势 过于拘泥三阶梯用药原则不利于难治性疼痛的治疗 WHO基本原则 按阶梯给药 口服 按时给药 个体化 注意具
41、体细节 NCCN指南 按阶梯给药 二阶梯弱化 尽量口服 按时给药 短效阿片滴定灵活 个体化 注意具体细节一般与特殊，整体与个体，简单与复杂的关系疼痛类型与治疗的选择骨疼痛：非甾体类+双磷酸盐内脏痛：阿片类（羟考酮）+非甾体类+消化科用药神经痛：阿片类+辅助镇痛药（加巴喷丁）+非甾体类补充类：曲马多、布桂嗪、糖皮质激素、苯二氮卓类、NMDA受体 拮抗剂、有创及非药物治疗复合痛：综合治疗关键：精准评估&精准治疗，强阿片类药物在癌痛治疗中有着举足轻重的地位 数字评估法的疼痛强度数字评估法的疼痛强度33 24 24小时疼痛危象次数小时疼痛危象次数 3 32424小时内需要解救药物次数小时内需要解救药物
42、次数 3 3滴定时间在滴定时间在5 5天以内，最好天以内，最好2-32-3天天疼痛控制标准疼痛控制标准 睡眠不受疼痛影响睡眠不受疼痛影响 白天安静时无疼痛白天安静时无疼痛 站立活动时无疼痛站立活动时无疼痛癌痛的规范化治疗目标癌痛的规范化治疗目标 优化的镇痛 优化的日常生活 最小的不良反应 避免不恰当用药 疼痛管理的目的更具体、可测量、疼痛管理的目的更具体、可测量、以患者为中心以患者为中心疼痛管理需达到“4A”目标2012年ESMO临床实践指南WHO第二阶梯镇痛药物的使用尚存争议第二阶梯镇痛药物的使用尚存争议 缺乏确凿证据证明弱阿片类药物有效性缺乏确凿证据证明弱阿片类药物有效性现有研究未显示第二
43、阶梯药物与第一阶现有研究未显示第二阶梯药物与第一阶梯药物间在疗效上的明确差异梯药物间在疗效上的明确差异 第二阶梯药物疗效仅持续第二阶梯药物疗效仅持续30-40天，患天，患者将因镇痛不佳而转换为第三阶梯药物者将因镇痛不佳而转换为第三阶梯药物弱阿片类药物存在弱阿片类药物存在“天花板效应天花板效应”建议取消建议取消WHO第二阶梯镇痛第二阶梯镇痛Ripamonti CI,et al.Annals of Oncology.2012;23(Suppl 7):vii139-vii154.对于轻中度疼痛，可考虑以低剂量对于轻中度疼痛，可考虑以低剂量强阿片类药物替代弱阿片类药物强阿片类药物替代弱阿片类药物 与非
44、阿片类药物联合镇痛与非阿片类药物联合镇痛推荐推荐对肿瘤患者的治疗治愈性治疗姑息治疗治愈性治疗治愈性治疗姑息治疗姑息治疗特鲁多名言与故事 1637-1876-1884-1915 在纽约东北部的撒拉纳克湖畔长眠着一位名不见经传的特鲁多医生，但他的墓志铭却久久流传于人间，激励着一代又一代的行医人。“To Cure Sometimes,To Relieve Often,To Comfort Always”。“有时，去治愈；常常，去帮助；总是，去安慰。有时，去治愈；常常，去帮助；总是，去安慰。”但是我却认为这句话应该翻译为“有时会治愈，常常能缓解，总是使舒适”。关爱健康，关爱生命，关爱健康，关爱生命，消
45、除癌痛，战胜癌症！消除癌痛，战胜癌症！1399628612513996286125微信：微信：xqzhngxqzhng阿片受体的作用阿片受体的作用阿片受体阿片受体功能功能MuMu（）镇痛、呼吸抑制、缩瞳、减少胃肠蠕动、镇静、精神镇痛、呼吸抑制、缩瞳、减少胃肠蠕动、镇静、精神欣快欣快KappaKappa（）镇痛、呼吸抑制（较镇痛、呼吸抑制（较MuMu轻）、缩瞳（较轻）、缩瞳（较MuMu轻）、轻）、镇静、减少胃肠蠕动、烦躁不安、精神症状镇静、减少胃肠蠕动、烦躁不安、精神症状DeltaDelta（）镇痛、镇痛、SigmaSigma（）镇痛作用不确定、呼吸兴奋、烦燥不安、幻觉及焦虑镇痛作用不确定、呼吸
46、兴奋、烦燥不安、幻觉及焦虑肿瘤相关血栓 肿瘤患者肿瘤患者VTE风险增加风险增加4-7倍倍1 10-20%肿瘤患者合并症状性肿瘤患者合并症状性VTE VTE的患者中有的患者中有20%合并进展期肿瘤合并进展期肿瘤“特发性特发性”VTE 特发性特发性VTE患者在患者在12个月内新诊断为肿瘤的风险增加个月内新诊断为肿瘤的风险增加2-4 倍倍 合并合并VTE的肿瘤患者预期寿命更短的肿瘤患者预期寿命更短 对于恶性肿瘤患者，对于恶性肿瘤患者，VTE是仅次于肿瘤本身的第二位致死因素是仅次于肿瘤本身的第二位致死因素 合并合并VTE的肿瘤患者，抗凝治疗出血风险更高的肿瘤患者，抗凝治疗出血风险更高 合并合并VTE的
47、肿瘤患者诊断转移癌或是恶性播散的可能性更高合并的肿瘤患者诊断转移癌或是恶性播散的可能性更高合并VTE的肿瘤患者，生存率较不合并的肿瘤患者，生存率较不合并VTE肿瘤患者低肿瘤患者低3倍倍1 Barsam SJ,Patel R,Arya R.B J Haem 2013;161:764-777;2Laporte S et al Circulation 2008;117:1711-1716尸检肺栓塞发生率(%)程显声，肺血管疾病学。北京医科大学中国协和医科大学联合出版社，1993179195http:/ 1.9-5.4)Prandoni P,et al.Blood.2002;100(10):3484-
48、8.VTE复发风险增加2.2倍倍肿瘤患者病程中肿瘤患者病程中 VTE 发生风险发生风险Rao et al.,in Cancer-Associated Thrombosis.(Khorana and Francis,Eds)2007肿瘤患者肿瘤患者VTE发生风险发生风险肿瘤病情趋向稳定肿瘤病情趋向稳定化疗化疗新诊断新诊断肿瘤发生转移肿瘤发生转移临终前临终前住院住院一般人群发生一般人群发生VTE风险风险时间时间风险（相对危险比风险（相对危险比)765432108合并VTE的肿瘤患者预后更差 诊断肿瘤的同时，如果同时发现合并有诊断肿瘤的同时，如果同时发现合并有VTE，其远处转移发生率更高，其远处转移
49、发生率更高，1年生存率更低年生存率更低丹麦注册研究，共纳入丹麦注册研究，共纳入6668例患者，比较肿瘤合并例患者，比较肿瘤合并DVT患者与肿瘤不合并患者与肿瘤不合并DVT患者远处转移和患者远处转移和1年生年生存率。结果显示：远处转移发生率在肿瘤合并存率。结果显示：远处转移发生率在肿瘤合并DVT患者中更常见（患者中更常见（44%vs 35.1%,OR 1.26;95%CI 1.131.40）；肿瘤合并）；肿瘤合并DVT患者生存率更差（患者生存率更差（12%vs 36%;p0.001）Sorensen HT et al.N Engl J Med 2000;343:18461850p0.001肿瘤不
50、合并VTE患者肿瘤合并VTE患者Medicine 1999;78:285-291美国MEDPAR数据库大规模研究，1988-1990年间8,177,634名非恶性肿瘤患者入院，其中46,848名同时诊断为DVT/PE；1,211,944名患者因恶性肿瘤入院，其中7,238名同时诊断为DVT/PE。0 20 40 60 80 100 120140 160 18020%40%60%80%100%恶性肿瘤合并VTE恶性肿瘤（无VTE）单纯VTE非恶性肿瘤死亡率首次入院后天数94%42%29%26%*p=0.0001 vs.恶性肿瘤合并VTELOGO临床应用抗生素心得临床应用抗生素心得5W原则Whet
