1、ARBARB在慢性肾脏病治疗中的优势在慢性肾脏病治疗中的优势目目 录录 对对的认识决定了的认识决定了ARB的临床用范围的临床用范围 慢性肾脏病人需要更严格的血压控制目标慢性肾脏病人需要更严格的血压控制目标 ARBARB的肾脏保护作用并非都依的肾脏保护作用并非都依赖赖降压作用，降压作用，肾脏保护肾脏保护作用的作用的ARB用量值得探讨用量值得探讨 ARBARB可减少慢性肾脏病人的蛋白尿可减少慢性肾脏病人的蛋白尿 慢性肾脏病人应用慢性肾脏病人应用ARBARB的某些实际问题的某些实际问题ATIIATII在器官损害中的中心作用在器官损害中的中心作用ARBARB：阻断：阻断AT1AT1受体的不利作用受体的
2、不利作用 更好发挥更好发挥AT2AT2受体的有益作用受体的有益作用ARBATAT1 1AngII AngII AngIIAngII AngII AngIIAngII AngII AngIIATAT2 2缓激肽 一氧化氮合酶一氧化氮环磷酸鸟苷（cGMP）抑制增生，血管扩张抑制增生，血管扩张增生，血管收缩增生，血管收缩 AT1 AT1 受体阻断的临床意义受体阻断的临床意义A IIA IIATAT2 2ATAT1 1ATAT1 1 受体阻断受体阻断ATAT2 2 结合于结合于ATAT2 2 受体受体ARBARBLVH=left ventricular hypertrophy.LVH=left ven
3、tricular hypertrophy.Stimulation of the Stimulation of the ATAT2 2 receptor results receptor results in:in:对对RASRAS的认识决定了的认识决定了ARBARB的临床应用范围的临床应用范围 ARBARB作用广泛，从不同角度，可能有不同看法，作用广泛，从不同角度，可能有不同看法，有不同的应用指征有不同的应用指征 降压作用是连接心、脑、肾的主线降压作用是连接心、脑、肾的主线 从肾脏病角度看，从肾脏病角度看，ARBARB有其独特作用有其独特作用如何合理应用如何合理应用ARBARB将病人作为一个整
4、体，综合考虑，全面权衡？将病人作为一个整体，综合考虑，全面权衡？ATIIATII诱导肾损伤的发病机制诱导肾损伤的发病机制慢性肾脏病应用慢性肾脏病应用ARBARB治疗的目的治疗的目的 降低血压（降压）降低血压（降压）其它其它改善病人的长期预后？改善病人的长期预后？目目 录录 对对的认识决定了的认识决定了ARB的临床用范围的临床用范围 慢性肾脏病人需要更严格的血压控制目标慢性肾脏病人需要更严格的血压控制目标 ARBARB的肾脏保护作用并非都依的肾脏保护作用并非都依赖赖降压作用，降压作用，肾脏保护肾脏保护作用的作用的ARB用量值得探讨用量值得探讨 ARBARB可减少慢性肾脏病人的蛋白尿可减少慢性肾脏
5、病人的蛋白尿 慢性肾脏病人应用慢性肾脏病人应用ARBARB的某些实际问题的某些实际问题高血压：肾脏损伤的关键因素之一高血压：肾脏损伤的关键因素之一 高血压既是慢性肾病的病因，也是其并发症高血压既是慢性肾病的病因，也是其并发症 5075的慢性肾病患者同时患有高血压的慢性肾病患者同时患有高血压 高血压也是肾病进展和心血管疾病的危险因素高血压也是肾病进展和心血管疾病的危险因素K/DOQI.American Journal of Kidney Diseases.2004;43(5suppl1):S1-290.Jafar TH,et al.Ann Intern Med.2001;135:73-87.11
6、项针对非糖尿病性肾病高血压患者的项针对非糖尿病性肾病高血压患者的RCT汇总分析汇总分析Zanchetti A,et al.Journal of Hypertension.2002;20:2099-2110.积极降压对积极降压对2型糖尿病患者的新发或蛋白尿进展的影响：型糖尿病患者的新发或蛋白尿进展的影响：慢性肾脏病需要更严格的控制血压目标慢性肾脏病需要更严格的控制血压目标 美国美国JNC 7/2003ESH/ESC 临床医师高血压实用指南临床医师高血压实用指南/中国高血压防治指南中国高血压防治指南2004（实用本）（实用本）合并肾病的高血压合并肾病的高血压 130/80mmHg WHO/ISH
7、高血压防治指南高血压防治指南蛋白尿蛋白尿1g/d的个体的个体 130/80mmHg蛋白尿蛋白尿 1g/d的个体的个体 125/75mmHg Chobanian A,et al.JAMA,2003;289:2560-72.Journal of Hypertension,2003;21:1011-53.高血压杂志高血压杂志.2004;12(6):483-6.J Hypertens,1999,17:151-183ARBs 降压幅度降压幅度氯沙坦氯沙坦 50100mg -30.2/-16.6 mmHg （LIFE）坎地沙坦坎地沙坦 816mg -20.7/-10.8 mmHg （SCOPE）缬沙坦缬沙
8、坦 80160mg -15.2/-8.2mmHg （VALUE）厄贝沙坦厄贝沙坦 150300mg -20.0/-10.0mmHg （IDNT）目目 录录 对对的认识决定了的认识决定了ARB的临床用范围的临床用范围 慢性肾脏病人需要更严格的血压控制目标慢性肾脏病人需要更严格的血压控制目标 ARBARB的肾脏保护作用并非都依的肾脏保护作用并非都依赖赖降压作用，降压作用，肾脏保护肾脏保护作用的作用的ARB用量值得探讨用量值得探讨 ARBARB可减少慢性肾脏病人的蛋白尿可减少慢性肾脏病人的蛋白尿 慢性肾脏病人应用慢性肾脏病人应用ARBARB的某些实际问题的某些实际问题ARB的肾脏保护作用的肾脏保护作
9、用血流动力学作用血流动力学作用改善肾小球内改善肾小球内“三高三高”状态状态（高压力、高灌注、高滤过）（高压力、高灌注、高滤过）直接降低系统性高血压直接降低系统性高血压 选择性扩张出球小动脉选择性扩张出球小动脉非血流动力学作用非血流动力学作用 改善肾小球滤过膜选择性通透作用，使蛋白尿排泄改善肾小球滤过膜选择性通透作用，使蛋白尿排泄减少（大、中分子蛋白尿）减少（大、中分子蛋白尿）保护足细胞作用（减少足突细胞隔膜上保护足细胞作用（减少足突细胞隔膜上NephrineNephrine丢丢失，足细胞脱落）失，足细胞脱落）减少细胞外基质（减少细胞外基质（ECMECM）蓄积作用）蓄积作用15010050609
10、0120150180210240平均动脉压(mmHg)正常肾脏肾病或糖尿病高血压代偿期肾血流(变化率%)肾脏自调能力下降肾脏自调能力下降使收缩压与肾小球内压成正相关使收缩压与肾小球内压成正相关Ravera,et al.JASN.2006;17:S98-S103AIIAIIATAT1 1 R RTGF-TGF-1 1细胞外基质成份生成细胞外基质成份生成(胶原胶原)基质金属蛋白酶基质金属蛋白酶(MMP)(MMP)纤溶酶原激活剂抑制物纤溶酶原激活剂抑制物(PAI-1)(PAI-1)细胞外基质细胞外基质 ARBARBAII纤溶酶原激活剂纤溶酶原激活剂(tPA(tPA)细胞外基质细胞外基质(ECM)(E
11、CM)降解降解ATII诱导的小管间质损伤示意图诱导的小管间质损伤示意图血压依赖性效应血压依赖性效应 降低系统性高血压降低系统性高血压 改善肾小球内改善肾小球内“三高状态三高状态”，延缓，延缓肾损害进展肾损害进展全部降压药物都具有血压依赖性效全部降压药物都具有血压依赖性效应降压达标应降压达标非血压依赖性效应非血压依赖性效应 降低系统性高血压无关的其它保护作用降低系统性高血压无关的其它保护作用 直接扩张出球小动脉直接扩张出球小动脉 改善肾小球滤过膜选择性通透作用改善肾小球滤过膜选择性通透作用 保护足细胞作用保护足细胞作用 减少减少ECMECM蓄积作用蓄积作用非血压依赖性效应非血压依赖性效应 降压药
12、中，除降压药中，除ARBARB、ACEIACEI外，都无外，都无非血压依赖性效应非血压依赖性效应 从肾脏保护作用角度讲，降压药应从肾脏保护作用角度讲，降压药应选用选用ARBARB，ACEIACEI 血压正常的肾脏病人也能应用血压正常的肾脏病人也能应用ARBARB保护肾脏保护肾脏肾脏保护作用的肾脏保护作用的ARBARB用量值得探讨用量值得探讨非血压依赖性效应非血压依赖性效应ARBARB用量可能要大用量可能要大？循环型循环型RASRAS约占约占15%,15%,作用时间短作用时间短,主要具有影响心率、收缩主要具有影响心率、收缩血管等生理功能血管等生理功能组织型组织型RASRAS占占85%,85%,作
13、用时间长作用时间长,经常地控制该局部组织器官经常地控制该局部组织器官的诸多生理功能，是组织生长的刺激因子的诸多生理功能，是组织生长的刺激因子,可引起各种病理可引起各种病理改变改变肾组织中浓度远高于循环中肾组织中浓度远高于循环中6060100100倍倍氯沙坦：剂量倍增肾保护作用更强氯沙坦：剂量倍增肾保护作用更强ARBARB降压治疗目前推荐使用的剂量降压治疗目前推荐使用的剂量氯沙坦氯沙坦 50-100 mg/d缬沙坦缬沙坦 80-160 mg/d厄贝沙坦厄贝沙坦 150-300 mg/d替米沙坦替米沙坦 40-80 mg/d坎地沙坦坎地沙坦 8-16 mg/d氯沙坦：剂量倍增肾保护作用更强氯沙坦：
14、剂量倍增肾保护作用更强科素亚科素亚科素亚科素亚 对肾病病人的降压与降蛋白尿情况对肾病病人的降压与降蛋白尿情况对肾病病人的降压与降蛋白尿情况对肾病病人的降压与降蛋白尿情况科素亚科素亚科素亚科素亚5050mgmg及及及及100100mgmg对对对对1111个高血压肾病病人的血压及尿蛋白滤过的作用个高血压肾病病人的血压及尿蛋白滤过的作用个高血压肾病病人的血压及尿蛋白滤过的作用个高血压肾病病人的血压及尿蛋白滤过的作用 0 0-20-20-40-40-60-602 4 6 8 10 12 2 4 6 8 10 12 14 1614 16 50 50 mgmgCOZAARCOZAAR 100 100 mg
15、mgCOZAACOZAAR R变变变变 化化化化%血血血血 压压压压尿蛋白滤过尿蛋白滤过尿蛋白滤过尿蛋白滤过时时时时 间间间间(周周周周)*与基线值相比与基线值相比与基线值相比与基线值相比p0.05(two-way ANOVA.Friedman)p0.05(two-way ANOVA.Friedman)FromFrom Gansevoort Gansevoort RT.De RT.De Zeeuw Zeeuw D.De long PE:D.De long PE:ls ls the the antiproteinuric antiproteinuric effect of ACE inhibit
16、ion effect of ACE inhibition mediated by interference in themediated by interference in the renin renin-angiotensinangiotensin system?system?KidneyKidney lnt lnt 45:861-867,1994 45:861-867,1994Parameters are expressed as changes(%)from the mean of the four values obtained at the endParameters are ex
17、pressed as changes(%)from the mean of the four values obtained at the endof a placebo baseline period.of a placebo baseline period.*氯沙坦氯沙坦100mg:100mg:更多安全，更多保护更多安全，更多保护降降低低血血清清肌肌酐酐加加倍倍降降低低血血清清肌肌酐酐加加倍倍终终末末期期肾肾病病终终末末期期肾肾病病或或死死亡亡血血清清肌肌酐酐加加倍倍012243648月01020304050事件%p=0.010危险性下降:20%7517146253756969696969
18、69762715610347424242424242012243648月0102030事件%p=0.006危险性下降:25%751692583329525252525252762689554295363636363636012243648月事件%010203076271561034742424242424751714625375696969696969p=0.002危险性下降:28%PLPLPLP(+常规治疗)L(+常规治疗)P(+常规治疗)L(+常规治疗)P(+常规治疗)L(+常规治疗)P=安慰剂 L=氯沙坦Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(1
19、2):861-869.P=安慰剂 L=氯沙坦Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869.250 个个 中心、中心、29 个国家个国家1513 名名2型糖尿病肾病患型糖尿病肾病患者者RENAAL012243648月01020304050事件%p=0.010危险性下降:20%012243648月0102030事件%p=0.006危险性下降:25%012243648事件%0102030p=0.002危险性下降:28%PLPLPLP=安慰剂 L=氯沙坦Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):
20、861-869.P=安慰剂 L=氯沙坦Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869.RENAAL012243648月01020304050事件%p=0.010危险性下降:20%012243648月0102030事件%p=0.006危险性下降:25%012243648月事件%0102030p=0.002危险性下降:28%PLPLPLP=安慰剂 L=氯沙坦Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869.P=安慰剂 L=氯沙坦Brenner BM et al New Engl J M
21、ed 2001;345(12):861-869.RENAAL月事件%p=0.024危险性下降:16%PL月0122436480102030405001224364801020304050p=0.008危险性下降:22%PL意向性分析符合方案分析P=安慰剂 L=氯沙坦Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869.Presented by Brenner B.Reduction of endpoints in non-insulin-dependent diabetes mellitus with angiotensin II antag
22、onist losartan.Program and abstracts of the 16th Annual Meeting of the American Society of Hypertension;May 16-19,2001;San Francisco,California.RENAAL氯沙坦安慰剂0-.02-.04-.06-.08dL/mg/yr-0.056-0.069p=0.01下降18%(+常规治疗)(+常规治疗)Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869.RENAAL亚洲患者应用氯沙坦 -发展为主要综合终点的危险
23、性下降35（P0.02）P 0.034P8.0g/天4.0-7.9g/天2.0-3.9g/天1.0-1.9g/天1.0g/天月肾脏损害比例达到肾病终点%):281-764.9%34.3%22.9%11.4%7.7%氯沙坦显著降低糖尿病肾病患者氯沙坦显著降低糖尿病肾病患者终末期肾病终末期肾病(ESRD)(ESRD)风险风险月月ESRD发生率（%）0122436480102030安慰剂安慰剂 76271561034742 氯沙坦氯沙坦 75171462537569风险降低风险降低 28%P=0.002RENNAL研究：糖尿病肾病患者研究：糖尿病肾病患者ESRD的发生率的发生率11.Brenner
24、BM et al N Engl J Med 2001;345(12):861869.仅供内部使用03-2012-CZR-2011-CHI-4263-SS与其他与其他ARB相比，相比，氯沙坦氯沙坦100mg降压和肾保护剂量一致降压和肾保护剂量一致高血压高血压2型糖尿病肾病患者型糖尿病肾病患者氯沙坦氯沙坦50-100mg50-100mg缬沙坦缬沙坦 80-320mg/d没有适应症坎地沙坦坎地沙坦 8mg没有适应症厄贝沙坦厄贝沙坦150-300mg300mg替米沙坦替米沙坦 40-80mg没有适应症根据美国说明书15.Adv Ther 2010;27:257-84目目 录录 对对的认识决定了的认识决
25、定了ARB的临床用范围的临床用范围 慢性肾脏病人需要更严格的血压控制目标慢性肾脏病人需要更严格的血压控制目标 ARBARB的肾脏保护作用并非都依的肾脏保护作用并非都依赖赖降压作用，降压作用，肾脏保护肾脏保护作用的作用的ARB用量值得探讨用量值得探讨 ARBARB可减少慢性肾脏病人的蛋白尿可减少慢性肾脏病人的蛋白尿 慢性肾脏病人应用慢性肾脏病人应用ARBARB的某些实际问题的某些实际问题氯沙坦抑制尿酸分泌后的重吸收氯沙坦抑制尿酸分泌后的重吸收Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2002,11:475482Enomoto S et al.N
26、ature 2002;417(6887):447-52.URAT1 阻断阻断尿酸重吸收尿酸重吸收URAT1尿酸排出尿酸肾小管氯沙坦尿酸重吸收肾小管上皮细胞胞BMJ 2012;344:d8190入组24768名新诊断痛风病人及50 000名对照组，其中12 858(51.9%)的患者在诊断痛风前诊断为高血压。评估不同的降压药物对高血压患者对痛风发生的作用氯沙坦是唯一可以降低高尿酸血症风险的ARB增加尿酸排泄，下降血尿酸水平20-25%对对RAS系统阻断的差异：系统阻断的差异：ACEI vs ARB长期使用出现AngII”逃逸”完全彻底阻断RAS系统ARB与与ACEI副作用副作用 咳嗽咳嗽-缓激肽
27、，前列腺素等增多缓激肽，前列腺素等增多 血钾增高血钾增高ACEIACEI减少醛固酮生成；增加前列腺素浓减少醛固酮生成；增加前列腺素浓度度ARBARB减少醛固酮生成作用弱，不增加前减少醛固酮生成作用弱，不增加前列腺素浓度列腺素浓度 血清肌酐上升血清肌酐上升ACEIACEI阻断出球小动脉缩血管作用；增强阻断出球小动脉缩血管作用；增强缓激肽扩血管作用缓激肽扩血管作用ARBARB阻断出球小动脉缩血管作用；不增阻断出球小动脉缩血管作用；不增强缓激肽扩血管作用强缓激肽扩血管作用JAmSocNephrol15:S71S76,2004慢性肾功能不全病人如何应用慢性肾功能不全病人如何应用ARBARB SCRSC
28、R265ummol/L265ummol/L（3mg/dl3mg/dl）？）？肾小球内肾小球内“三高三高”状态的代偿机理破坏状态的代偿机理破坏 CRFCRF排钾能力差，易发生高钾血症排钾能力差，易发生高钾血症慎用慎用应用应用ARB后出现后出现SCR值上升如何处理值上升如何处理 SCRSCR轻度上升（升高幅度轻度上升（升高幅度30%30%）不仃药）不仃药表明有效降低肾小球内表明有效降低肾小球内“三高三高”状态，延缓状态，延缓肾小球硬化发生肾小球硬化发生 SCRSCR上升（升高幅度上升（升高幅度30%30%，甚至，甚至50%50%）仃药？仃药？脱水、脱水、NSNS有效血容量不足有效血容量不足 肾动脉
29、狭窄，老年人慢性肾功能不全病人肾动脉狭窄，老年人慢性肾功能不全病人强调个体化治疗强调个体化治疗高血压发生发展及病理生理机制高血压发生发展及病理生理机制肾脏病发生发展及病理生理机制肾脏病发生发展及病理生理机制ARBARB等的药效学和药理学特点等的药效学和药理学特点血压超过降压目标血压超过降压目标15/10mmHgScr1.8mg/dL血压超过降压目标血压超过降压目标15/10mmHgScr 1.8mg/dLACEI或或ARB/噻嗪类利尿剂噻嗪类利尿剂ACEI或或ARB+襻利尿剂襻利尿剂血压仍不能达到目标血压仍不能达到目标(130/80mmHg)加加长效钙通道阻滞剂长效钙通道阻滞剂(增加至中等剂量
30、增加至中等剂量)若达标，转而用固定剂量的联合制剂若达标，转而用固定剂量的联合制剂ACEI/利尿剂；利尿剂；ACEI/CCB基础心率基础心率 84加小剂量的加小剂量的-阻滞剂或阻滞剂或,-阻滞剂阻滞剂加其他加其他亚组的亚组的CCB(若已用维拉帕米或地尔硫卓则可若已用维拉帕米或地尔硫卓则可用氨氯地平类药物，反之亦然用氨氯地平类药物，反之亦然)血压仍不能达到目标（血压仍不能达到目标（130/80mmHg)若未曾使用，则夜间若未曾使用，则夜间加长效加长效-阻滞剂阻滞剂或向临床高血压专科医师咨询或向临床高血压专科医师咨询基础心率基础心率84血压仍不能达到目标（血压仍不能达到目标（130/80mmHg)总总 结结 慢性肾病应用慢性肾病应用ARB的目的的目的-降低血压、降低蛋白尿、延降低血压、降低蛋白尿、延缓残存肾功能等；缓残存肾功能等；慢性肾脏病人需要更严格的血压控制目标；慢性肾脏病人需要更严格的血压控制目标；ARB的肾脏保护作用并非都依赖降压作用，且肾脏保护作的肾脏保护作用并非都依赖降压作用，且肾脏保护作用用ARB比比ACEI更有优势；更有优势；科素亚科素亚100mg是降压与肾脏保护的最佳剂量，是唯一延缓是降压与肾脏保护的最佳剂量，是唯一延缓ESRD的的ARB。Thanks
