1、非段抬高性抗栓治疗非段抬高性抗栓治疗从循证到实践从循证到实践心内科张抒扬继年继年 和和 分别发表关于分别发表关于 的治疗指南以的治疗指南以来，的抗栓有多项进展来，的抗栓有多项进展年月年月 发表发表“”年月刊登年月刊登“”从循证到实践从循证到实践指南指南 临床调研临床调研 注册研究注册研究 发病率在增加发病率在增加 院内死亡率院内死亡率 年死亡率年死亡率 .多个血管床出现动脉粥样硬化血栓形成病变多个血管床出现动脉粥样硬化血栓形成病变的患者事件发生率较高的患者事件发生率较高更新的发生率按年龄和风险因素调整更新的发生率按年龄和风险因素调整*、稳定心绞痛、其它动脉缺血性事件，包括外周动脉疾病恶化、稳定
2、心绞痛、其它动脉缺血性事件，包括外周动脉疾病恶化 .()年和指南年和指南危险评估成为治疗推荐中初始而关键的一环：危险评估成为治疗推荐中初始而关键的一环：.,.()双重抗血小板治疗是治疗的基石双重抗血小板治疗是治疗的基石Libby P.Circ 2001;104:365,介入介入 溶栓治疗溶栓治疗加强抗血小板加强抗血小板肝素肝素 受体阻滞剂受体阻滞剂改善生活方式改善生活方式控制危险因素控制危险因素 抗血小板抗血小板他汀类他汀类控制危险因素控制危险因素抗血小板抗血小板受体阻滞剂受体阻滞剂他汀类他汀类一级预防一级预防急性期处理急性期处理二级预防二级预防阿司匹林显著降低阿司匹林显著降低 患者的死亡或心
3、梗发生率患者的死亡或心梗发生率个随机研究的分析：个随机研究的分析：死亡心梗相对降低死亡心梗相对降低 ,.,.,.不同地区常用剂量差异较大不同地区常用剂量差异较大 ,.;.不同研究间接比较：不同研究间接比较：高剂量不能带来更多获益高剂量不能带来更多获益 *()*.;.年年 指南对阿司匹林的建议指南对阿司匹林的建议 如无禁忌，所有患者都应服用阿司匹林，如无禁忌，所有患者都应服用阿司匹林，起始负荷剂量起始负荷剂量 (非肠溶非肠溶)，长期维持剂量为长期维持剂量为 年年 指南对阿司匹林的建议指南对阿司匹林的建议 患者应尽早服用阿司匹林天，患者应尽早服用阿司匹林天，如无禁忌，应长期服用如无禁忌，应长期服用
4、的安全性和有效性已经过百年证明的安全性和有效性已经过百年证明已为超过亿人服用已为超过亿人服用已成为治疗动脉血栓病已成为治疗动脉血栓病()的金标准的金标准约的病人不能耐受（美国例病人）约的病人不能耐受（美国例病人）约的病人有抵抗约的病人有抵抗对急性期患者，单用作用较弱对急性期患者，单用作用较弱不耐受患者不耐受患者需要可替代的抗血小板药需要可替代的抗血小板药急性期患者急性期患者需要可增强的抗血小板药需要可增强的抗血小板药非介入治疗非介入治疗溶栓治疗溶栓治疗 保守治疗保守治疗 非介入治疗非介入治疗:().,.;()氯吡格雷显著降低保守治疗氯吡格雷显著降低保守治疗患者的死亡心梗卒中发生率患者的死亡心梗
5、卒中发生率;:研究：研究：例病人例病人,不鼓励不鼓励 早期侵入性治疗早期侵入性治疗 ,氯吡格雷氯吡格雷 ()安慰剂安慰剂 ()死亡、心梗和卒中死亡、心梗和卒中随访时间随访时间（月）（月）*累累积积事事件件发发生生率率*.：氯吡格雷显著降低患者的：氯吡格雷显著降低患者的死亡心梗卒中发生率死亡心梗卒中发生率随访时间随访时间（天）（天）在采用不同治疗策略的患者中在采用不同治疗策略的患者中氯吡格雷治疗的年终点事件氯吡格雷治疗的年终点事件*发生率均明显降低发生率均明显降低 .;().:()随访时间随访时间 (天天)累积风险累积风险():():():()随访时间随访时间 (天天)累积风险累积风险()*主要
6、终点事件主要终点事件:死亡卒中死亡卒中 双重抗血小板治疗并不增加中、重度出血风险双重抗血小板治疗并不增加中、重度出血风险随机分组后时间随机分组后时间(天天)中、重度出血危险度天中、重度出血危险度天安慰剂阿司匹林安慰剂阿司匹林氯吡格雷阿司匹林氯吡格雷阿司匹林 ,.()年年 指南指南对氯吡格雷的推荐进一步加强和明确对氯吡格雷的推荐进一步加强和明确:()对对 病人病人,推荐推荐 作为急性期和长期治疗至少作为急性期和长期治疗至少 个月。超过这一水平的治疗则取决于病人的风个月。超过这一水平的治疗则取决于病人的风险状况和医生的个人判断险状况和医生的个人判断()()所有病人立即给以所有病人立即给以 负荷剂量
7、，随后每天给以负荷剂量，随后每天给以,除非有过高的出血风险除非有过高的出血风险 应维持个月应维持个月 ().l开始使用时间？开始使用时间？l负荷剂量？负荷剂量？l持续用药的时间？持续用药的时间？l特殊情况的建议：如特殊情况的建议：如外科手术、停药、与外科手术、停药、与他汀类合用、血小板他汀类合用、血小板抑制率的监测等等抑制率的监测等等事事件件发发生生率率随机分组后时间随机分组后时间（小时）（小时）什么时间用？什么时间用？氯吡格雷减少严重缺血事件的作用氯吡格雷减少严重缺血事件的作用在小时内就显现在小时内就显现.*随机分组后小时内的死亡卒中严重缺血事件发生率随机分组后小时内的死亡卒中严重缺血事件发
8、生率用多大负荷剂量？用多大负荷剂量？分析结果显示分析结果显示 高负荷剂量的临床效果更好高负荷剂量的临床效果更好高负荷剂量高负荷剂量标准负荷剂量标准负荷剂量研究项目研究项目高负荷剂量更好标准负荷剂量更好评价终点：个月内的心血管死亡评价终点：个月内的心血管死亡 高剂量、尽早用的现实意义高剂量、尽早用的现实意义 ：的合适时机？：的合适时机？时光匆匆，脚步匆匆时光匆匆，脚步匆匆 高危病人早期高危病人早期()病人在等待冠脉重建术时需面对再发心血管事件的风险：病人在等待冠脉重建术时需面对再发心血管事件的风险：一个不安全期一个不安全期()。术前采用作抗凝治疗病人安全过渡到冠脉重建术的桥梁术前采用作抗凝治疗病
9、人安全过渡到冠脉重建术的桥梁极高危病人即刻极高危病人即刻()行治疗行治疗证明，即刻介入证明，即刻介入()优于延迟介入优于延迟介入()其一级终点分别为和其一级终点分别为和()；.研究：研究：高负荷剂量氯吡格雷起效更快高负荷剂量氯吡格雷起效更快 名名 患者随机接受患者随机接受,氯吡格雷治疗氯吡格雷治疗 比较最大血小板抑制比较最大血小板抑制()率和起效时间率和起效时间时间时间(小时小时)()抑制率抑制率 负荷剂量达到血小板最大抑制的时间负荷剂量达到血小板最大抑制的时间 .;.负荷剂量达到同等血小板抑制的时间负荷剂量达到同等血小板抑制的时间年年 指南对氯吡格雷的推荐指南对氯吡格雷的推荐 所有患者立即给
10、予负荷剂量氯吡格雷，再以每天维持剂量治疗。所有患者立即给予负荷剂量氯吡格雷，再以每天维持剂量治疗。除除非有极高出血风险，否则应维持使用个月非有极高出血风险，否则应维持使用个月阿司匹林禁忌，改用氯吡格雷阿司匹林禁忌，改用氯吡格雷考虑进行介入或治疗的患者，可采用负荷剂量考虑进行介入或治疗的患者，可采用负荷剂量 以更快达到抑制血以更快达到抑制血小板功能小板功能年年 指南对氯吡格雷的建议指南对氯吡格雷的建议 如对阿司匹林过敏或胃肠道不耐受，应服用氯吡格雷（负荷剂量如对阿司匹林过敏或胃肠道不耐受，应服用氯吡格雷（负荷剂量，维持剂量天），维持剂量天）采用介入治疗的患者在冠脉造影诊断之前应在阿司匹林的基础上
11、采用介入治疗的患者在冠脉造影诊断之前应在阿司匹林的基础上联合使用氯吡格雷（负荷剂量，维持剂量天）或静脉联合使用氯吡格雷（负荷剂量，维持剂量天）或静脉 受体抑制受体抑制剂。剂。采用保守治疗患者，应在其入院后尽早联合使用氯吡格雷（负荷采用保守治疗患者，应在其入院后尽早联合使用氯吡格雷（负荷剂量，维持剂量天）阿司匹林和抗凝治疗，至少持续个月，最剂量，维持剂量天）阿司匹林和抗凝治疗，至少持续个月，最好持续年好持续年美国心血管协会、美国心血管病学会、美国心血管血管造影和介入协会美国心血管协会、美国心血管病学会、美国心血管血管造影和介入协会、美国外科医师学会和美国牙科医学会及美国医师学会联合发表声明、美国
12、外科医师学会和美国牙科医学会及美国医师学会联合发表声明(.)建议强调，高危病人药物洗脱支架植入后双重抗血小板治建议强调，高危病人药物洗脱支架植入后双重抗血小板治疗至少持续个月的重要性疗至少持续个月的重要性同时强调，应根据不同病人的情况小心选择植入药物洗脱同时强调，应根据不同病人的情况小心选择植入药物洗脱支架或普通支架、决定长期抗血小板治疗的可能性和获益支架或普通支架、决定长期抗血小板治疗的可能性和获益用多久？用多久？氯吡格雷改善氯吡格雷改善预后的作用的近期和远期都存在预后的作用的近期和远期都存在 氯吡格雷阿司匹林氯吡格雷阿司匹林安慰剂阿司匹林安慰剂阿司匹林每治疗每治疗1000例患者增例患者增加
13、加 1 例出血例出血(p=0.66)每治疗每治疗1000例患者可减例患者可减少少10例事件发生例事件发生(p=0.01)长期长期(30 天天-1年年)012345678死亡死亡/MI/卒中卒中危及生命的出血危及生命的出血每治疗每治疗1000例患者可例患者可减少减少12 例事件发生例事件发生(p=0.002)每治疗每治疗1000例患者增例患者增加加3例出血例出血(p=0.10)发生率%急性期急性期(个月）应用氯吡格雷的临床效益个月）应用氯吡格雷的临床效益 氯吡格雷氯吡格雷个月个月()氯吡格雷使用的特殊问题？氯吡格雷使用的特殊问题？停药？停药？出院后抗血小板治疗情况出院后抗血小板治疗情况0.020
14、.040.060.080.0100.012M12M74.7 74.7 8.5 8.5 6-12M6-12M1.6 1.6 17.2 17.2 3-6M3-6M0.9 0.9 6.6 6.6 1-3M1-3M4.8 4.8 16.4 16.4 ASAASAClopClop 中期报告，中期报告，增加的危及生命的出血例数增加的危及生命的出血例数减少的事件数减少的事件数（心血管死亡心梗卒中）（心血管死亡心梗卒中）随访时间（月）随访时间（月）氯吡格雷的临床净获益高于出血的风险氯吡格雷的临床净获益高于出血的风险预防或增加的事件数（每预防或增加的事件数（每 例例)*氯吡格雷每治疗例氯吡格雷每治疗例 中断氯吡
15、格雷治疗对中断氯吡格雷治疗对 年存活率的影响年存活率的影响 (天天)溶溶栓栓组组存存活活率率 (天天)(天天)(天天).;().迟发性支架内血栓迟发性支架内血栓风险比风险比 分叉病变分叉病变每降低每降低.过早停用氯吡格雷是过早停用氯吡格雷是迟发性血栓的重要危险因素迟发性血栓的重要危险因素内皮生长不良内皮生长不良血小板激活血小板激活支架内血栓支架内血栓 术前天停用氯吡格雷，可有效避免大出血术前天停用氯吡格雷，可有效避免大出血安慰剂安慰剂氯吡格雷氯吡格雷前天内停药或继续用药前天内停药或继续用药 前天以上停药前天以上停药 年年 指南对中止抗血小板治疗的建议指南对中止抗血小板治疗的建议不主张症状初现后
16、个月内暂停双重抗血小板治疗（不主张症状初现后个月内暂停双重抗血小板治疗（阿司匹林氯吡格雷）阿司匹林氯吡格雷）由于大的出血、或威胁生命的出血、或因为需要行由于大的出血、或威胁生命的出血、或因为需要行某些即使小出血也可能引发严重后果的外科手术（某些即使小出血也可能引发严重后果的外科手术（如颅脑或脊柱手术），应暂时停药。应提前天停药如颅脑或脊柱手术），应暂时停药。应提前天停药。除非有临床指针，不主张在治疗期内长期、或提前除非有临床指针，不主张在治疗期内长期、或提前撤除阿司匹林、氯吡格雷或两者治疗。如欲停药、撤除阿司匹林、氯吡格雷或两者治疗。如欲停药、应对再发缺血事件的风险（取决于基线的风险、是应对再
17、发缺血事件的风险（取决于基线的风险、是否植入否植入 植入何种支架、以及计划停药与初发事件和植入何种支架、以及计划停药与初发事件和或血运重建之间的时间窗）作慎重考量或血运重建之间的时间窗）作慎重考量氯吡格雷可以同所有的他汀类降脂药合用氯吡格雷可以同所有的他汀类降脂药合用低分子肝素抗凝治疗是抗栓中重要部分低分子肝素抗凝治疗是抗栓中重要部分依诺肝素（克赛）是依诺肝素（克赛）是 指南唯一被推荐使用的低指南唯一被推荐使用的低分子肝素分子肝素保守治疗策略保守治疗策略紧急介入策略紧急介入策略普通肝素依诺肝素依诺肝素戊聚糖钠比伐卢定依诺肝素（克赛）是唯一被指南推荐使用的低分子肝素，依诺肝素（克赛）是唯一被指南
18、推荐使用的低分子肝素，并且是最高级别的推荐并且是最高级别的推荐 指南对于抗凝治疗更新的内容和依据一指南对于抗凝治疗更新的内容和依据一 抗凝治疗选择更明确抗凝治疗选择更明确,.指南更新依据依诺肝素抗凝优势明确指南更新依据依诺肝素抗凝优势明确 荟萃分析依诺肝素对比疗效的项研究荟萃分析依诺肝素对比疗效的项研究,.,.指南更新的内容和依据二指南更新的内容和依据二 延长抗凝未被推荐延长抗凝未被推荐指南对于延长抗凝的建议指南对于延长抗凝的建议对于出院后延长治疗与急性期抗凝相比，目前的对于出院后延长治疗与急性期抗凝相比，目前的试验研究提示无获益或未带来进一步获益试验研究提示无获益或未带来进一步获益最终，对于
19、延长抗凝治疗暂未纳入治疗推荐建议。最终，对于延长抗凝治疗暂未纳入治疗推荐建议。指南更新的内容和依据三指南更新的内容和依据三 抗凝药物不宜交叉抗凝药物不宜交叉指南对于抗凝交叉的建议指南对于抗凝交叉的建议从前到整个治疗过程中应维持一致的抗凝用药从前到整个治疗过程中应维持一致的抗凝用药指南对于抗凝交叉的建议指南对于抗凝交叉的建议无论应用哪种抗凝药物，在治疗过程中应维持初始用药，无论应用哪种抗凝药物，在治疗过程中应维持初始用药，使用磺达肝癸钠者，可加用标准剂量的（，静推）使用磺达肝癸钠者，可加用标准剂量的（，静推）依诺肝素的循证医学证据覆盖了全部依诺肝素的循证医学证据覆盖了全部治疗期治疗期至少至少48
20、小时小时,最长最长8天天随访期随访期,.,.平均治疗时间平均治疗时间依诺肝素依诺肝素 天天 天天 皮下注射依诺肝素对非段抬高心梗的有效性和安全性的研究 ():依诺肝素显著降低和非段抬高心梗患者依诺肝素显著降低和非段抬高心梗患者天，天时的三重终点事件的发生天，天时的三重终点事件的发生25201510502468101214161820222426283030普普 通通 肝肝 素素 依诺肝素依诺肝素入入 组组 后后 天天 数数 三重终点事件三重终点事件%三重终点事件三重终点事件:死亡，心梗或再发心绞痛死亡，心梗或再发心绞痛RRR 16.2%RRR 15.0%Cohen M,et al.N Engl
21、 J Med 1997;337:447-52依诺肝素的安全性与普通肝素相当，依诺肝素的安全性与普通肝素相当，不增加大出血风险不增加大出血风险出血出血大出血大出血()()小出血小出血()()依诺肝素 值 ()(),.中依诺肝素的卓越疗效持续至年中依诺肝素的卓越疗效持续至年 与普通肝素相比相对风险下降与普通肝素相比相对风险下降普通肝素普通肝素依诺肝素02468101214月月0510152025303540死亡，心梗和再发心绞痛%RRR=10%RRR=10%P=0.02235.7%,32.0%,Fox KAA.Heart 1998;82:I12-I14依诺肝素在研究中所显示(和天)的早期临床收益，
22、一直维持到年后；年时，依诺肝素组病人发生死亡，心梗和再发心绞痛的危险性显著低于普通肝素组；年时，依诺肝素组病人在药物经济学方面，比普通肝素有明显优势。,研究是评价依诺肝素用于介入抗凝的研究是评价依诺肝素用于介入抗凝的一项的前瞻性、随机、开放、一项的前瞻性、随机、开放、多中心大样本研究多中心大样本研究 研究对象：研究对象：计划行早期介入治疗的高危或患者（患者按指南计划行早期介入治疗的高危或患者（患者按指南使用使用 抑制剂，联用抑制剂，联用)目的：目的：评价和普通肝素（）相比，依诺肝素的有效性和安全评价和普通肝素（）相比，依诺肝素的有效性和安全性性下列项至少符合项：年龄 岁 或暂时性 或 肌钙蛋白
23、依诺肝素 肝素主要终点：天的死亡或心梗高危的非段抬高患者高危的非段抬高患者随机化随机化()鼓励早期介入策略以及使用其他内科治疗遵循治疗指南(受体阻滞剂,氯吡格雷，等等)(或 秒)皮下注射，每小时皮下注射，每小时如果末次给药小时内进行 无需静脉给药末次给药超过小时 静脉推注 ;.研究设计研究设计所有治疗人群分析的结果所有治疗人群分析的结果:主要疗效终点依诺肝素至少与疗效相当主要疗效终点依诺肝素至少与疗效相当研究的事后分析提示：研究的事后分析提示：交叉使用抗凝药增加患者出血危险交叉使用抗凝药增加患者出血危险Cumulative percentage of patientsCumulative pe
24、rcentage of patientsDays from random izationDays from random ization0 05 510 1015 1520 2025 2530 30UFHUFHEnoxaparinEnoxaparinSYNERGY.JAMA 20042010研究中连贯治疗组获益显著连贯治疗组天死亡和心梗二联复合终点发生风险较组降低了，且具有显著统计学意义（)。提示患者，尤其是初始使用依诺肝素、持续使用依诺肝素和不交替使用抗凝药物的患者接受依诺肝素治疗获益尤为显著。(连贯治疗组连贯治疗组)02468101214CABGNON CABGTIMI MINORGUST
25、OBLEEDING INDEX%PATIENTSENOXUFH连贯治疗组依诺肝素安全性与相当连贯治疗组依诺肝素安全性与相当 ,一开始就使用依诺肝素的病人有着好的预后持续使用依诺肝素的病人有着好的预后不交替使用抗凝药物(包括在导管室)的病人 有着好的预后在依诺肝素治疗基础上、医生可以毫不犹豫地 送病人去做交替使用抗凝药物增加出血研究表明研究表明持续使用依诺肝素的病人预后良好持续使用依诺肝素的病人预后良好不论病人介入与否，不论病人介入与否，依诺肝素降低死亡再梗相对风险依诺肝素降低死亡再梗相对风险,.(那屈肝素)(达肝素)(依诺肝素)(依诺肝素)RRR-20%-15%-10%-5%0%5%10%15
26、%20%.().,.,.,.低分子肝素占优低分子肝素占优普通肝素占优普通肝素占优相对风险比相对风险比()显著性显著性 天的复合终点天的复合终点 依诺肝素是唯一被证实优于的依诺肝素是唯一被证实优于的依诺肝素是唯一被指南推荐在中优于的依诺肝素是唯一被指南推荐在中优于的大量研究证明，低分子肝素可以有效治疗中危高危大量研究证明，低分子肝素可以有效治疗中危高危短期使用依诺肝素天，对患者提供至少年的保护短期使用依诺肝素天，对患者提供至少年的保护在依诺肝素治疗小时内，能保证所需足够抗凝水平在依诺肝素治疗小时内，能保证所需足够抗凝水平依诺肝素在中的作用总结依诺肝素在中的作用总结依诺肝素在的剂量依诺肝素在的剂量
27、（基于临床研究的剂量）（基于临床研究的剂量）治疗治疗 :.联用阿司匹林天直到稳联用阿司匹林天直到稳定定患者（按研究的用法）：患者（按研究的用法）：对于前小时内皮下使用依诺肝素的对于前小时内皮下使用依诺肝素的患者患者不追加不追加最后一剂在前最后一剂在前 小时小时 在时追加依在时追加依诺肝素诺肝素()前未用抗凝的患者，时用或静推前未用抗凝的患者，时用或静推本学术信息源于临床研究，仅供参考，详细用法用量请参见详细说明书；本学术信息源于临床研究，仅供参考，详细用法用量请参见详细说明书；赛诺菲安万特不推荐任何适应症以外的应用赛诺菲安万特不推荐任何适应症以外的应用平衡抗栓治疗的获益和出血风险平衡抗栓治疗的
28、获益和出血风险BleedingriskThromboticrisk 出血带来死亡，心肌梗塞和卒中的高风险出血带来死亡，心肌梗塞和卒中的高风险大出血的发生率与急性期的死亡率一样高大出血的发生率与急性期的死亡率一样高预防出血与预防缺血事件同等重要，可以明显减少死预防出血与预防缺血事件同等重要，可以明显减少死亡，心肌梗塞和卒中的风险亡，心肌梗塞和卒中的风险.对出血风险的评价应该成为治疗决策的一个重要对出血风险的评价应该成为治疗决策的一个重要组成部分组成部分平衡风险平衡风险缺血事件的危险因素缺血事件的危险因素新近发生的新近发生的新近完成的新近完成的停后复发停后复发病变血管病变血管个个出血事件的危险因素
29、出血事件的危险因素既往有出血史既往有出血史反复发作的出血性溃反复发作的出血性溃疡疡颅内手术颅内手术经尿道前列腺切除术经尿道前列腺切除术需作广泛分离的手术需作广泛分离的手术基本危险因素基本危险因素老年人老年人女性女性肥胖肥胖心力衰竭心力衰竭肾功能衰竭肾功能衰竭并存疾病并存疾病1.Bertrand ME et al.Eur Heart J 2002;23;18091840.临床怀疑临床怀疑ACSACS体格检查体格检查ECG 监测监测,采集血样采集血样诊断明确诊断明确持续持续ST段抬高段抬高非持续性非持续性ST段抬高段抬高溶栓溶栓PCI高危高危低危低危强化：强化：GP IIb/IIIa,早期介入：冠脉造影早期介入：冠脉造影应激试验，冠脉造影应激试验，冠脉造影第二次肌钙蛋白测定第二次肌钙蛋白测定阳性阳性两次阴性两次阴性ASAPCI,CABG 或内科治疗取决于临床和造影情况或内科治疗取决于临床和造影情况*如果患者在5天内有可能进行CABG的话省略氯吡格雷总总 结结、非段抬高性治疗的精髓、非段抬高性治疗的精髓抗栓抗栓、抗栓与出血风险、抗栓与出血风险、循证到实践、循证到实践 :Thank you for attention.
