1、仅供内部学习使用SLD_LPT_140829_4161 有效期：2015年8月28日直击ASCVD糖尿病合并高胆固醇血症患者优化他汀治疗SLD_LPT_140829_4161 有效期：2015年8月28日仅供内部学习使用SLD_LPT_140829_4161 有效期：2015年8月28日Diabetes exposure高血糖高血糖高胰岛素血症高胰岛素血症终末期糖基化产物终末期糖基化产物血流障碍血流障碍糖尿病慢性并发症糖尿病慢性并发症Joslins diabetes mellitus,14th Edition,Chapter 47.脂代谢紊乱脂代谢紊乱糖尿病不仅仅是血糖异常，常同时合并“多种代
2、谢异常”仅供内部学习使用SLD_LPT_140829_4161 有效期：2015年8月28日血管收缩高血压血管内皮平滑肌细胞生长氧化应激蛋白激酶C活化糖基化终产物受体活化胰岛素抵抗高血糖糖尿病通过多种途径促进动脉粥样硬化JAMA.2002;287(19):2570-2581.动脉粥样硬化 NO 内皮素-1 血管紧张素-II NO NF-B活化 血管紧张素-II 激活蛋白-1活化 NO 组织因子 纤溶酶原激活物抑制剂-1 环前列腺素血管内皮炎症趋化因子释放细胞因子释放细胞粘附分子表达血栓形成高凝状态血小板活化纤维蛋白溶解减少过量自由脂肪酸糖尿病仅供内部学习使用SLD_LPT_140829_416
3、1 有效期：2015年8月28日6029010203040506070糖尿病非糖尿病多个斑块破裂的比例(%)糖尿病患者的动脉粥样硬化更严重JACC Cardiovasc Imaging.2009 Mar;2(3):339-49.6529010203040506070糖尿病非糖尿病多支血管病变的比例(%)P0.001P=0.001ACS患者(N=422)，进行冠脉血管内超声检查(IVUS)糖尿病患者中多支血管病变更常见糖尿病患者中斑块破裂比例更高仅供内部学习使用SLD_LPT_140829_4161 有效期：2015年8月28日动脉粥样硬化与CVD关系密切泡沫细胞脂质条纹内膜损伤动脉粥样硬化形成
4、纤维斑块复杂病变/斑块破裂 卒中 TIA MI 心绞痛 肾动脉粥样硬化性狭窄 PADAm J Cardiol.1998;82:23S-27S.J Am Coll Cardiol.2014;63(25 Pt B):2889-2934.仅供内部学习使用SLD_LPT_140829_4161 有效期：2015年8月28日动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）走入指南，成为新术语J Am Coll Cardiol.2014;63(25 Pt B):2889-2934.https:/www.lipid.org/patient-centered.心肌梗死急性冠脉综合征稳定或不稳定心绞痛冠脉或其他血管重建手
5、术短暂性脑缺血发作缺血性卒中外周动脉粥样硬化性疾病其他动脉粥样硬化性疾病，如颈动脉斑块影像学研究确认动脉粥样硬化证据，如：冠状动脉或CT血管造影等ASCVD包括：2013 ACC/AHA:ASCVD Guideline2014 NLA:血脂异常管理建议仅供内部学习使用SLD_LPT_140829_4161 有效期：2015年8月28日糖尿病患者需警惕ASCVD仅供内部学习使用SLD_LPT_140829_4161 有效期：2015年8月28日早在糖尿病前期，CVD就已出现Eur Heart J.2014 Jul 14;35(27):1824.doi:10.1093/eurheartj/ehu0
6、76.糖耐量受损糖尿病糖尿病严重程度胰岛素抵抗肝脏葡萄糖产生内源性胰岛素餐后血糖空腹血糖时间数年至数十年典型的糖尿病诊断大血管并发症微血管并发症仅供内部学习使用SLD_LPT_140829_4161 有效期：2015年8月28日2型糖尿病的CVD是微血管病变的2倍20%9%0%5%10%15%20%25%CVD微血管病变9年内并发症发生率（%）Ann Intern Med.1996;124:136-145.糖尿病确诊人群9年内并发症发生率（%）仅供内部学习使用SLD_LPT_140829_4161 有效期：2015年8月28日超过1/3的中国糖尿病患者合并CVDHealth Qual Life
7、 Outcomes.2010 Jun 26;8:62.30.1%6.8%17.8%10.7%14.8%0.8%0%10%20%30%40%心血管并发症 脑血管并发症神经病变肾病眼病足部病变慢性并发症发生率从上海、成都、北京和广州入选1,524例2型糖尿病门诊患者，以问卷调查的方式收集并发症信息，其中52%的患者至少有一个慢性并发症。仅供内部学习使用SLD_LPT_140829_4161 有效期：2015年8月28日CVD是中国糖尿病患者死亡的主要原因中国糖尿病杂志.2009,17(1):6-8.19.9%19.1%18.3%17.8%11.9%7.2%0%5%10%15%20%25%心血管疾病
8、脑血管疾病肿瘤糖尿病呼吸系统疾病 消化系统疾病2型糖尿病住院患者死因分类选择全国三级甲等医院，回顾性收集所有1991-2005年住院患者中伴有DM的死亡患者病历，根据ICD-10确定根本死因。共入选15个省市2895个病例。仅供内部学习使用SLD_LPT_140829_4161 有效期：2015年8月28日糖尿病患者中ASCVD危害严重我们该如何遏制？SLD_LPT_140829_4161 有效期：2015年8月28日仅供内部学习使用SLD_LPT_140829_4161 有效期：2015年8月28日中外指南：治疗糖尿病需要综合管理Diabetes Care.2014;37 Suppl 1:S
9、14-80.中华糖尿病杂志.2014,6(7):447-498.ADA糖尿病管理指南糖尿病是复杂的慢性疾病，需要连续治疗，除降糖外，还需要多种危险因素控制策略中国2型糖尿病防治指南因而，对2型糖尿病基于循证医学证据的科学、合理的治疗策略应该是综合性的，包括降糖、降压、降脂、抗凝、控制体重和改善生活方式等治疗措施。仅供内部学习使用SLD_LPT_140829_4161 有效期：2015年8月28日美国糖尿病ASCVD事件：1995年即出现拐点N Engl J Med.2014 Apr 17;370(16):1514-23.事件率/10,000例糖尿病患者急性MI卒中下肢截肢终末期肾病高血糖危象死
10、亡急性MI：67.8%卒中：52.7%下肢截肢：51.4%终末期肾病：28.3%高血糖危象死亡：64.4%美国1990-2010年间的下肢截肢、终末期肾病（ESRD）、急性心梗、卒中和高血糖危象死亡的变化趋势仅供内部学习使用SLD_LPT_140829_4161 有效期：2015年8月28日综合管理推动美国ASCVD拐点的出现 These findings probably reflect a combination of advances in acute clinical care,improvements in the performance of the health care sys
11、tem,and health promotion efforts directed at patients with diabetes.8-10 An increased emphasis on the integrated management of care for patients with chronic diseases,including enhancements in teambased care,patient education in disease management,and clinical decision-making support,occurred in the
12、 years after the DCCT and other major clinical effectiveness trials of the 1990s.8 These changes,paralleled by enhanced management of risk factors and improvements in blood pressure,lipid levels,and smoking cessation,were likely to have influenced rates of myocardial infarction,stroke,end-stage rena
13、l disease,and amputation.9,16.N Engl J Med.2014 Apr 17;370(16):1514-23.这些结果（并发症大幅降低）反映了针对糖尿病患者的急性临床护理的发展、卫生保健系统功能的改善及健康促进工作的努力。1990s年代后，针对慢性疾病，越来越注重综合管理，包括基于护理团队、患者教育和临床决策支持的增强。这些改变伴随着风险因素管理的加强，如改善血压、血脂水平和戒烟，这些因素更有可能影响心梗、卒中、终末期肾病及截肢的发生率。仅供内部学习使用SLD_LPT_140829_4161 有效期：2015年8月28日41.310.867.642.3 33.8
14、 68.0 0.0 17.5 35.0 52.5 70.0 87.5 HbA1c7.0%血压140/90mmHg1988-19941999-2002综合管理中LDL-C达标率的提高最为显著Ann Intern Med.2006 Apr 4;144(7):465-74.N Engl J Med.2013 Apr 25;368(17):1613-24.1%23%0.4%达标率（%）44.236.64.752.556.672.20.0 20.0 40.0 60.0 80.0 HbA1c7.0%LDL-C2.6mmol/L 血压140/90mmHg1999-20022007-2010达标率（%）8.3
15、%20.6%7.5%LDL-C达标率提升幅度最大仅供内部学习使用SLD_LPT_140829_4161 有效期：2015年8月28日STENO-2研究延长期：强化综合管理使ASCVD事件下降更多N Engl J Med.2008 Feb 7;358(6):580-91.强化治疗 常规治疗ASCVD事件例数入选160例糖尿病患者，随机接受强化或常规的多因素综合治疗，随访13.3年。与常规治疗相比，强化治疗使心血管疾病死亡率下降57%（P=0.04），心血管事件减少59%（P0.001）死于心血管疾病卒中心梗冠状动脉旁路移植术冠状动脉介入手术血运重建截肢仅供内部学习使用SLD_LPT_140829
16、_4161 有效期：2015年8月28日强化治疗与常规治疗相比，LDL-C水平差异显著N Engl J Med.2008 Feb 7;358(6):580-91.强化治疗 常规治疗患者达标比例（%）HbA1c6.5%收缩压130mmHg胆固醇175mg/dl甘油三酯150mg/dl舒张压80mmHg强化治疗VS常规治疗LDL-C（mg/dl）：83 VS 126 P0.01HDL-C（mg/dl）：47 VS 45 P=NS仅供内部学习使用SLD_LPT_140829_4161 有效期：2015年8月28日3B研究：中国糖尿病综合管理成效斐然3B研究：横断面、多中心、观察性研究，于2010年8
17、月-2011年3月，在全国104家医院（包括1级、2级、3级医院）入选25,817例2型糖尿病患者Am J Med.2013 Oct;126(10):925.e11-22.47.742.966.40.0 17.5 35.0 52.5 70.0 HbA1c7.0%LDL-C2.6mmol/L血压140/90mmHg达标率（%）LDL-C是中国糖尿病综合管理薄弱环节仅供内部学习使用SLD_LPT_140829_4161 有效期：2015年8月28日如何提高LDL-C达标率降低ASCVD风险？SLD_LPT_140829_4161 有效期：2015年8月28日仅供内部学习使用SLD_LPT_1408
18、29_4161 有效期：2015年8月28日2011综述：管理糖尿病ASCVD风险“谈到降脂，他汀必不可少”Diabetes Care.2011 May;34 Suppl 2:S380-2.仅供内部学习使用SLD_LPT_140829_4161 有效期：2015年8月28日使用他汀后LDL-C每降低1mmol/L，ASCVD风险降低21%分组事件（%）RR（CI）治疗组对照组1型糖尿病20.526.20.79（0.62-1.01）2型糖尿病15.218.50.79（0.72-0.87）男性17.221.40.78（0.71-0.86）女性12.414.60.81（0.67-0.97）所有糖尿病
19、患者15.619.20.79（0.74-0.84）Prim Care Diabetes.2010 Apr;4(1):9-15.荟萃分析入选14随机试验 18686例糖尿病患者，他汀每使LDL-C降低1mmol/L，ASCVD风险降低21%仅供内部学习使用SLD_LPT_140829_4161 有效期：2015年8月28日 扩大了他汀应用人群 ACS，老年人，糖尿病，高血压他汀 vs.安慰剂，显著降低死亡和心血管事件风险19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003AS
20、COT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z2005TNTIDEAL 稳定型CHD患者，更积极他汀治疗更多获益2006SPARCL卒中患者积极他汀治疗可降低卒中再发风险2009ARMYDA-RECAPTURENAPLES II为ACS-PCI围手术期他汀使用提供了证据他汀与ASCVD：近20年循证奠定他汀降低ASCVD事件的基石地位仅供内部学习使用SLD_LPT_140829_4161 有效期：2015年8月28日1970s毒性药物1976年，日本伊藤教授从桔青霉素培养液中发现美伐他汀，但因肠道毒性反应夭折1980s降胆固醇药物1987年洛伐他汀作为降胆固醇药物
21、首次被FDA批准上市，之后不同他汀相继上市1990s降低ASCVD事件和死亡药物1994年，4S首次证实他汀降低CHD患者死亡风险，之后开始了如何使用他汀更多降低ASCVD事件的探索他汀认识的历史演变：不只是降胆固醇药物，更是ASCVD保护药物仅供内部学习使用SLD_LPT_140829_4161 有效期：2015年8月28日以他汀为对照，尽管加用了其他调脂药，但未能更多降低ASCVD事件研究治疗干预随访时间主要终点结果ACCORD1辛伐他汀+非诺贝特4.7年非致死性MI、非致死性卒中或CV死亡8%，P=0.32AIM-HIGH2辛伐他汀+缓释烟酸3年冠心病死亡、非致死性MI、缺血性卒中、AC
22、S住院、冠脉或脑血管重建2%P=0.79HPS2-THRIVE3辛伐他汀+缓释烟酸/拉罗匹仑3.9年主要血管事件：包括非致死性MI、冠脉死亡、卒中或动脉血管重建4%，P=0.29IMPROVE-IT4辛伐他汀+依折麦布2.5年所有心血管事件死亡、非致死性冠脉事件、非致死性卒中未完成（计划2014年完成）1.N Engl J Med 2010;362:1563-1574.2.N Engl J Med 2011;365:2255-67.3.N Engl J Med.2014 Jul 17;371(3):203-12.4.http:/clinicaltrials.gov/show/NCT002028
23、78.仅供内部学习使用SLD_LPT_140829_4161 有效期：2015年8月28日众多指南推荐糖尿病患者积极启动他汀治疗，降低ASCVD风险Canada：他汀推荐至最大可耐受的批准剂量以达到LDL-C目标值（加拿大指南）3ADA：LDL-C不是启动他汀的标准（美国糖尿病协会指南）1AACE：依据心血管风险启动他汀（美国内分泌协会指南）2EASD：推荐高危和极高危DM患者使用他汀治疗（欧洲糖尿病协会指南）41.American Diabetes Association.Diabetes Care.2014 Jan;37 Suppl 1:S14-80.2.Garber AJ,Abraham
24、son MJ,et al.Endocr Pract.2013 May-Jun;19(3):536-57.3.Can J Diabetes.2013;37(Suppl 1)S1-S212.4.Eur Heart J.2013 Oct;34(39):3035-87.5.中华糖尿病杂志.2014,6(7):447-498.所有下列糖尿病患者，无论基线血脂水平如何，应该在生活方式干预的基础上使用他汀类药物（部分节选）5：有明确的心血管疾病 没有心血管疾病，但是年龄超过40岁并有1项CVD危险因素（早发性CVD家族史、高血压、吸烟、血脂紊乱、蛋白尿）仅供内部学习使用SLD_LPT_140829_4161
25、 有效期：2015年8月28日哪些糖尿病患者应积极启动他汀治疗以降低ASCVD风险？心肌梗死急性冠脉综合征稳定或不稳定心绞痛冠脉或其他血管重建手术短暂性脑缺血发作缺血性卒中外周动脉粥样硬化性疾病其他动脉粥样硬化性疾病，如颈动脉斑块影像学研究确认动脉粥样硬化证据，如：冠状动脉或CT血管造影等糖尿病患者有ASCVD1,2无ASCVD年龄超过40岁并有1项危险因素（早发性心血管疾病家族史、高血压、吸烟、血脂紊乱、蛋白尿）3,4LDL-C目标3,4：1.8mmo/L(70mg/dl)LDL-C目标3,4：2.6mmo/L(100mg/dl)1.J Am Coll Cardiol.2014;63(25
26、Pt B):2889-2934.2.https:/www.lipid.org/patient-centered.3.Diabetes Care.2014;37 Suppl 1:S14-80.4.中华糖尿病杂志.2014,6(7):447-498.仅供内部学习使用SLD_LPT_140829_4161 有效期：2015年8月28日是唯一专门在糖尿病合并高胆固醇血症患者中被证实可降低主要ASCVD事件的他汀，并且安全性良好立普妥仅供内部学习使用SLD_LPT_140829_4161 有效期：2015年8月28日入选患者(n=2838):在英国和爱尔兰的132所研究中心登记注册2型糖尿病，无CVD病
27、史至少一个危险因素（高血压、吸烟、蛋白尿等），LDL-C 4.14 mmol/L (160 mg/dL)、TG 6.78 mmol/L(600 mg/dL)40-75岁立普妥10 mg/天安慰剂304个主要终点事件随机主要终点事件包括：急性冠心病事件（心梗包括无症状型心梗、不稳定性心绞痛，急性冠心病死亡、心脏骤停复苏）、冠脉血管重建术和脑卒中(致死性和非致死性）CARDS：唯一针对糖尿病伴高胆固醇血症患者的他汀一级预防研究Lancet.2004;364:685-696.仅供内部学习使用SLD_LPT_140829_4161 有效期：2015年8月28日CARDS：立普妥显著降低糖尿病伴高胆固醇
28、血症患者的主要ASCVD事件*随访时间（年）Lancet.2004;364:685-696.安慰剂立普妥10mg累积危险(%)051015012344.75由于疗效显著，研究比预期提前2年结束主要终点事件*-37%（P=0.001）*主要终点事件包括：急性冠心病事件（心梗包括无症状型心梗、不稳定性心绞痛，急性冠心病死亡、心脏骤停复苏）、冠脉血管重建术和脑卒中(致死性和非致死性）仅供内部学习使用SLD_LPT_140829_4161 有效期：2015年8月28日CARDS：立普妥显著降低糖尿病伴高胆固醇血症患者的卒中事件随访时间（年）Diabet Med.2007 Dec;24(12):1313
29、-21.安慰剂立普妥10mg累积危险(%)由于疗效显著，研究比预期提前2年结束卒中-48%（P=0.016）仅供内部学习使用SLD_LPT_140829_4161 有效期：2015年8月28日CARDS：立普妥获益与基线LDL-C水平无关 亚组 mmol/L(mg/dL)安慰剂n(%)立普妥n(%)HR(95%CI)LDL-C 3.1(120)66(9.5)44(6.1)0.62(0.43,0.91)LDL-C 3.1(120)61(8.5)39(5.6)0.63(0.42,0.94)P=0.96HDL-C 1.4(54)62(8.4)36(5.2)0.59(0.39,0.89)HDL-C 1
30、.4(54)65(9.6)47(6.4)0.66(0.45,0.95)P=0.71TG 1.7(150)67(9.6)40(5.5)0.56(0.38,0.82)TG 1.7(150)60(8.4)43(6.1)0.71(0.48,1.05)P=0.40TC 5.4(200)71(10.1)44(6.2)0.59(0.41,0.86)TC 5.4(200)56(7.9)39(5.5)0.67(0.45,1.01)P=0.67.2.4.6.8 1 1.2 立普妥更好 安慰剂更好Lancet.2004;364:685-696.仅供内部学习使用SLD_LPT_140829_4161 有效期：2015
31、年8月28日在伴有糖尿病的各种高危患者中，立普妥有效降低主要ASCVD事件1.Lancet.2004;364:685-696.2.Diabetes Care.2005;28:1151-1157.3.Angiology.2003:54;679-690.4.Diabetes Care.2006;29:1220-1226.5.Euro Heart Journal.2006;27:2323-2329.糖尿病伴高胆固醇血症糖尿病合并其他疾病高血压合并多种危险因素及高胆固醇血症冠心病ACSCARDS1N=2838ASCOT-LLA2N=2532GREACE3N=313TNT4N=1501PROVE IT5
32、N=978立普妥10mg vs 安慰剂立普妥10mg vs 安慰剂立普妥24mg vs 常规治疗立普妥80mg vs 10mg 立普妥80mg vs 普伐40mg 事件23P=0.036事件58P3月研究基金来自于阿斯利康公司研究分组2010年6月 第47届欧洲透析和移植大会报告 http:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00296374?term=PLANET&rank=7仅供内部学习使用SLD_LPT_140829_4161 有效期：2015年8月28日在伴有中度蛋白尿的糖尿病患者中，立普妥被证实肾脏安全性良好-30-20-10010阿托伐他汀40/80mg
33、瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg5%5%尿蛋白/肌酐的改变(%)P=NS12.6%P=0.033eGFR改变(mL/min)-8-6-4-20P=0.01P=0.0002-3.7-7.29-1.2P=NS立普妥不增加蛋白尿立普妥对eGFR无不良影响2010年6月 第47届欧洲透析和移植大会报告 http:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00296374?term=PLANET&rank=7仅供内部学习使用SLD_LPT_140829_4161 有效期：2015年8月28日立普妥用于肾功能不全患者无需调整剂量各他汀产品说明书中对肾功能不全患者的使用说明立
34、普妥1肾功能不全患者无需调整剂量辛伐他汀2 轻、中度肾功能不全患者不需调整剂量 严重肾功能不全患者（肌酐清除率30ml/min）应慎用本品，此类患者的起始剂量应为5mg，并密切监测瑞舒伐他汀3 轻、中度肾功能损害的患者不需调整剂量 重度肾功能损害（肌酐清除率3倍正常上限亚裔人群与全部研究人群相似肌肉安全性肌病亚裔人群仅1例横纹肌溶解亚裔人群无CK10倍正常上限亚裔人群8例立普妥产品说明书提示，立普妥偶可引起肌病。详细不良反应及处理请参考说明书21.Chan J et al.Poster GW23-e2689,presented at the 23rd Great Wall Internatio
35、nal Congress of Cardiology(GW-ICC)&the Asia Pacific Heart Congress(APHC),October 11-14,2012;Beijing,China.2.立普妥产品说明书.2014年7月11日版.仅供内部学习使用SLD_LPT_140829_4161 有效期：2015年8月28日立普妥简要处方资料【适应症】高胆固醇血症：原发性高胆固醇血症患者，包括家族性高胆固醇血症（杂合子型）或混合性高脂血症患者，如果饮食治疗和其他非药物治疗疗效不满意，应用本品可治疗其总胆固醇升高、低密度脂蛋白胆固醇升高、载脂蛋白B升高和甘油三酯升高。在纯合子家族
36、性高胆固醇血症患者，阿托伐他汀钙可与其他降脂疗法合用或单独使用，以降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。冠心病：冠心病或冠心病等危症（如：糖尿病，症状性动脉粥样硬化性疾病等）合并高胆固醇血症或混合型血脂异常的患者，用于降低非致死性心肌梗死的风险、降低致死性和非致死性卒中的风险、降低血管重建术的风险、降低因充血性心力衰竭而住院的风险、降低心绞痛的风险。【剂量和用法】本品常用的起始剂量为10mg，一日一次。剂量范围是每日10-80mg。不受时间和进食限制。【规格】每片10mg，每片20mg，每片40mg【不良反应】在不考虑因果关系的情况下，最常见的不良反应为鼻咽炎、关节痛、腹泻、四肢痛和泌尿道感染。【
37、禁忌】禁用于活动性肝病，包括原因不明的肝脏转氨酶持续升高；对本品的任何成分过敏者；以及妊娠及哺乳期妇女。【注意事项】骨骼肌：与环孢霉素A、贝特类药物、红霉素、克拉霉素、HIV蛋白酶抑制剂、烟酸或咪唑类抗真菌药联用可能增加肌病的危险，应认真监测患者的肌肉体征和症状，并定期测定肌酸磷酸激酶，如该酶水平显著升高或确诊/疑诊肌病，应中断治疗。肝功能异常：治疗前建议进行肝酶检测，此后根据临床指征重复检测。治疗过程中，如果发生严重的肝损伤伴有临床症状和/或高胆红素血症或黄疸，立即停止治疗。近期有卒中或短暂脑缺血发作患者中的应用：有出血性卒中和腔隙性卒中病史的患者应用本品可能增加出血性卒中的风险。糖代谢：他汀 类药品的上市后监测中有增加糖化血红蛋白和空腹血糖水平的报道。【警告】无。详见产品说明书请按医生处方购买和使用立普妥产品说明书.2014年7月11日版.
