1、糖尿病肾病基础研究及诊断治疗糖尿病肾病基础研究及诊断治疗的某些进展的某些进展胡仁明胡仁明 复旦大学附属华山医院内分泌科复旦大学附属华山医院内分泌科复旦大学内分泌糖尿病研究所复旦大学内分泌糖尿病研究所一，糖尿病肾病流行病及卫生一，糖尿病肾病流行病及卫生经济学调查经济学调查 及和研及和研 究究 微量白蛋白尿患病率研究微量白蛋白尿患病率研究The MicroAlbuminuria Prevalence (MAP)StudyA.Y.T.Wu,N.C.T.Kong,F.A.de Leon,etal.Diabetologia(2005)48:1726.目的及方法目的及方法目的目的 研究研究亚洲人群亚洲人群
2、2 2型糖尿病伴高血压病人微量白蛋白尿患病率型糖尿病伴高血压病人微量白蛋白尿患病率方法方法 横断面研究横断面研究 1010个亚洲国家及地区的个亚洲国家及地区的103103个中心个中心 2 2型糖尿病伴高血压的型糖尿病伴高血压的68016801名病人名病人 采用采用stepwise logisticstepwise logistic回归模型分析微量及临床白蛋白尿回归模型分析微量及临床白蛋白尿 的危险因子的危险因子结果（结果（1）结论结论亚洲人群亚洲人群2 2型糖尿病伴高血压病人蛋白尿的型糖尿病伴高血压病人蛋白尿的患病率高达患病率高达58.6%58.6%，提示提示:亚洲不久可能会出现糖尿病亚洲不久
3、可能会出现糖尿病 肾病和心血管事件的肾病和心血管事件的“流行流行”。白蛋白尿的患病率白蛋白尿的患病率50.40%41.40%8.20%正常白蛋白尿正常白蛋白尿微量白蛋白尿微量白蛋白尿大量白蛋白尿大量白蛋白尿 Lu B,Wen J,Song XY,Dong XH,Yang YH,Zhang ZY,Zhao NQ,Ye HY,Mou B,Chen FL,Liu Y,Shen Y,Wang XC,Zhou LN,Li YM,Zhu XX,Hu RM.High prevalence of albuminuria in population-based patients diagnosed with t
4、ype 2 diabetes in the Shanghai downtown.Diabetes Res Clin Pract.2007 Feb;75(2):184-92.2 2型糖尿病者容易合并其他代谢型糖尿病者容易合并其他代谢性疾病性疾病(代谢综合征患病率代谢综合征患病率)50.0%55.7%70.0%51.2%0.0%10.0%20.0%30.0%40.0%50.0%60.0%70.0%80.0%IDFATPIIIWHOCDS患病率患病率 Lu B,Yang Y,Song X,Dong X,Zhang Z,Zhou L,Li Y,Zhao N,Zhu X,Hu R.An evaluati
5、on of the International Diabetes Federation definition of metabolic syndrome in Chinese patients older than 30 years and diagnosed with type 2 diabetes mellitus.Metabolism.2006 Aug;55(8):1088-96.鹿斌，宋晓艳，杨叶虹，董雪红，张朝云，赵耐青，胡仁明*.上海市中心城区成人2型糖尿病自然人群代谢综合征患病率及其危险因素分析.中国临床医学.2005,12(6 suppl 1):5557.HbA1c血糖控制情况
6、血糖控制情况血压控制情况血压控制情况24.70%29.50%15.00%0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%30.00%35.00%收缩压收缩压舒张压舒张压血压血压达标率达标率血压达标:血压80%80%b.2b.2型型DM:DM:非非DNDN合并非合并非DNDN原因引起蛋白尿的比例原因引起蛋白尿的比例 30306.6.部分部分MAMA病人经随访发现蛋白尿消失（病人经随访发现蛋白尿消失（2 2型型DNDN中尤明中尤明显），应加强连续随访显），应加强连续随访 微量蛋白尿微量蛋白尿(MA)定义：白蛋白大于定义：白蛋白大于30ug/mg肌酐肌酐 or 大于大于20ug/
7、分分 or大于大于300mg/24小时小时 方法：方法：ADA推荐推荐:清晨第一次尿清晨第一次尿A/Cr 24h尿较正确，但要注意尿量尿较正确，但要注意尿量 影响因素：运动，尿感，严重高血压，影响因素：运动，尿感，严重高血压，心衰，发热，短期高血糖等心衰，发热，短期高血糖等MA形成的机制形成的机制 肾小球内跨毛细血管压力过高肾小球内跨毛细血管压力过高 肾小球滤过膜滤过屏障机制紊乱肾小球滤过膜滤过屏障机制紊乱 MA与肾小球上皮足突细胞代谢紊乱与肾小球上皮足突细胞代谢紊乱 肾小球上皮足突细胞减少，尿中足突细肾小球上皮足突细胞减少，尿中足突细胞排量增加胞排量增加DMDM患者的肾活检指征患者的肾活检指
8、征1.1.MAMA出现之前的肾脏变化出现之前的肾脏变化 a.a.肾小球体积过大肾小球体积过大 b.b.系膜细胞数量系膜细胞数量 c.c.系膜基质增多系膜基质增多 d.d.基底膜厚度偏大基底膜厚度偏大2.2.此时临床进行肾脏活检并不现实此时临床进行肾脏活检并不现实3.3.推荐必须进行肾活检以确诊的情况推荐必须进行肾活检以确诊的情况a.a.肾炎性尿沉渣（畸形肾炎性尿沉渣（畸形RBCRBC、多型性细胞管型）、多型性细胞管型）b.b.既往曾有非既往曾有非DMDM的肾脏病史的肾脏病史c.c.短期内蛋白尿明显增加短期内蛋白尿明显增加d.24hrd.24hr蛋白尿蛋白尿5g5ge.e.有明显蛋白尿但无视网膜
9、病变有明显蛋白尿但无视网膜病变 DN诊断决策树模型诊断决策树模型 复旦大学内分泌研究所不仅利用基因芯片复旦大学内分泌研究所不仅利用基因芯片观察了观察了 2型糖尿病肾病患者肾组织基因表达型糖尿病肾病患者肾组织基因表达谱，并利用谱，并利用SELDI-TOF-MS技术建立了技术建立了2型型糖尿病肾病患者血清及尿液蛋白质指纹图糖尿病肾病患者血清及尿液蛋白质指纹图谱及诊断决策树模型谱及诊断决策树模型糖尿病肾病血清全蛋白芯片（糖尿病肾病血清全蛋白芯片（WCX芯片）芯片）糖尿病肾病尿液全蛋白芯片（糖尿病肾病尿液全蛋白芯片（IMAC-Cu2芯片）芯片）决策树模型的准确性实际分组模型判断为非DN模型判断为DN正
10、确判断错误判断非DN组(n=20)17(85.00%)3(15.00%)17(85.00%)3(15.00%)DN组(n=30)4(13.33%)26(86.67%)26(86.67%)4(13.33%)总例数(n=50)212943(86.00%)7(14.00%)决策树模型的准确性决策树模型的准确性实际分组模型判断为非DN模型判断为DN正确判断错误判断非DN组(n=28)25(89.29%)3(10.71%)25(89.29%)3(10.71%)DN组(n=22)2(9.09%)20(90.91%)20(90.91%)2(9.09%)总例数(n=50)272345(90.00%)5(10.
11、00%)分期分期时间时间特点特点I增生高滤期增生高滤期诊断糖尿病诊断糖尿病2年以内年以内 GFR升高升高 血、尿化验正常血、尿化验正常 肾血流量肾血流量(RPF)升高升高II无症状期无症状期2年年 早期的形态学的损伤早期的形态学的损伤(基底膜基底膜增厚，系膜区扩张增厚，系膜区扩张)III早期肾病期早期肾病期10-20年年 开始出现微量白蛋白尿开始出现微量白蛋白尿 GFR正常正常 高血压高血压(50%)较显著的肾小球病变较显著的肾小球病变IV临床肾病期临床肾病期15-20年年 显性肾病显性肾病 持续蛋白尿持续蛋白尿 GFR下降下降 RPF下降下降 高血压高血压(60%)V终末肾衰期终末肾衰期20
12、-40年年 GFR90 mL/min/1.73 m2伴有肾脏损伤证据伴有肾脏损伤证据2期：肾小球滤过率期：肾小球滤过率=60-89 mL/min/1.73 m2伴有肾脏损伤证据伴有肾脏损伤证据3期：肾小球滤过率中度降低，肾小球滤过率期：肾小球滤过率中度降低，肾小球滤过率=30-59 mL/min/1.73 m24期：肾小球滤过率重度降低，肾小球滤过率期：肾小球滤过率重度降低，肾小球滤过率=15-29 mL/min/1.73 m25期：肾衰竭，肾小球滤过率期：肾衰竭，肾小球滤过率15 mL/min/1.73 m2或透析或透析慢性肾脏病(CKD)及其各分期白蛋白尿的患病情况正常白蛋白尿正常白蛋白尿
13、微量白蛋白尿微量白蛋白尿大量白蛋白尿大量白蛋白尿CKD144(22.5%)418(65.4%)77(12.1%)CKD3-5期期144(44.3%)139(42.8%)42(12.9%)CKD 1期期/73(82.0%)16(18.0%)CKD 2期期/206(91.6%)19(8.4%)CKD 3期期143(45.7%)135(43.1%)35(11.2%)CKD 4期期1(9.1%)4(36.4%)6(54.5%)CKD 5期期/1(100%)Aims To assess performances of the Cockcroft-Gault and MDRD formulae in es
14、timating glomerular filtration rate(GFR)in Chinese diabetic populations To assess their association with vascular risks Xuehong Dong,Renming Hu et al Diabetic Medicine(in press)Two estimated formulae Cockcroft-Gault formula:Ccr(ml/min)=(140age)weight(kg)0.85(if female)/72(SCr)BSA(m2)=0.007184weigh(k
15、g)0.425 height(cm)0.725eGFR(ml/min/1.73m2)=(Ccr)0.841.73/BSA The simplified MDRD formula:eGFR(ml/min/1.73m2)=186.3(SCr)-1.154(age)-0.2030.742(if female)Xuehong Dong,Renming Hu et al Diabetic Medicine(in press)Results(1)Results(2)Conclisions However,the MDRD formula is minimally superior to the Cockc
16、roft-Gault formula given its higher specificity and PPV in predicting vascular risks Using the current MDRD formula to screen for CKD in T2DM might be appropriate for the identification of subjects at higher vascular risk in ChinaXuehong Dong,Renming Hu et al Diabetic Medicine(in press)四四.糖尿病肾病的治疗糖尿
17、病肾病的治疗（一）基本共识（一）基本共识1.1.控制血糖控制血糖 HbA1C 7.0%(HbA1C 7.0%(肾功明显减退时易发生低血糖肾功明显减退时易发生低血糖)2.2.控制血压是治疗控制血压是治疗DNDN的最关键措施的最关键措施 联合用药使联合用药使Bp 130/80(120/70)mmHgBp40mg/day）下降60%临床蛋白尿（300mg/day）下降54%糖尿病神经病变 下降64%结论：胰岛素强化治疗能有效地延缓TIDM管和神经并发 症的发生和进展HbA1cMBG(mg/dl)FBG(mg/dl)强化组7.2155126常规组9.1230164强化治疗组糖尿病肾病危险度下降（DCC
18、T）一级预防组 二级预防组 合计1.微量白蛋白尿 34%43%39%（UAE40mg/24h）2.持续（2次）56%61%60%微量白蛋白尿 3.明显微量白蛋白尿 39%56%51%（UAE100mg/24h）4.持续（2次）54%67%65%明显微量白蛋白尿5.临床蛋白尿 44%56%54%（UAE300mg/24h）6.严重肾病 强化组2例 常规组5例（UAE300mg/24h.cr270mg/dl,加降糖药物结果 强化组 常规组HbA1c 7.0%7.9%FBS 7.3 9.0mmol/lUKPDS结果：控制血糖强化治疗组：总的糖尿病相关终点 12%微血管病变终点 25%白内障摘除 24
19、%视网膜病变进展 21%微量白蛋白尿 33%T1DM生存研究生存研究 对于已经出现大量蛋白尿的患者，减少对于已经出现大量蛋白尿的患者，减少尿蛋白排泄的治疗可延缓终末期肾病或尿蛋白排泄的治疗可延缓终末期肾病或死亡的发生死亡的发生 血脂紊乱加速糖尿病患者的肾功能减退，血脂紊乱加速糖尿病患者的肾功能减退，他汀类药物治疗可以显著改善这类患者他汀类药物治疗可以显著改善这类患者的肾功能的肾功能降压治疗防止糖尿病肾病 在T1DM降压治疗：正常肾小球滤过率发展成为终末期肾功能衰竭的时间7年推迟到30年。糖尿病肾病患者血压控制标准为：125/75mmHg以下。ACEI/ARB：除了降低血压，还有特殊的肾脏保护作
20、用，现为治疗药物的首选。Ca2+通道阻滞剂：小剂量能降压而不影响胰岛素分泌和糖代谢ACEI或ARB为首选药物，理由是：*在相同降压效果情况下，ACEI具有更大的肾保护作用*肾内RAS系统处于兴奋状态*ACE基因D/D型者伴ACE活性明显增高*纠正“三高”状态*组织系膜细胞对大分子物质的吞噬*减少蛋白尿*减少细胞外基质形成，促进其分解*改善肾小管间质病变ACEiACEi和和ARBARB研究中存在的主要问题研究中存在的主要问题1.1.对对DNDN的保护作用是的保护作用是单纯通过降压或降压以外单纯通过降压或降压以外作用，以及血压在何水平是通过非降压机制作用，以及血压在何水平是通过非降压机制发挥肾脏保
21、护作用尚待澄清发挥肾脏保护作用尚待澄清2.2.探索可以判断出需要探索可以判断出需要加量、以及作用充分加量、以及作用充分与与否的客观指标否的客观指标 （判断肾脏局部（判断肾脏局部RASRAS兴奋状况兴奋状况指标、有效确定病变进展的分子病理学指标、指标、有效确定病变进展的分子病理学指标、以及判断某机制在该期起主导作用的指标等）以及判断某机制在该期起主导作用的指标等）3.3.己在西方人群中证明有效的药物还须在中国己在西方人群中证明有效的药物还须在中国人群中验证人群中验证 应用ACEI中的几个问题*在糖尿病无高血压无肾病者亦可考虑使用*（HOPE study NEJM 2000，342：145）*AC
22、EI用于保护肾脏的剂量*雷米普利（ramipril）3mg/d*依钠普利（enalapril）5mg/d*苯那普利（benazepril）10mg/d*卡托普利（captopril）75mg/dACEI与ARB联合应用*AA生成的非生成的非ACEACE途径途径 chymasechymase*ACEIACEI抑制缓激肽降解抑制缓激肽降解 缓激肽具有降压作用缓激肽具有降压作用*ACEIACEI抑制醛固酮生成抑制醛固酮生成 醛固酮使组织纤维化醛固酮使组织纤维化用用ACEIACEI后后 AA生成减少生成减少 有利于有利于ARBARB竞争竞争AT1AT1受体受体*ACEI+ARBACEI+ARB对对Ig
23、AIgA肾病具有更好的降蛋白尿作用肾病具有更好的降蛋白尿作用（AJKD 1999AJKD 1999，3333：851851）ACEI/ARB临床应用及监测015%15%30%30%50%50%ACEI/ARB剂量调整不需不需不需不需减量减量停药停药建议监测GFR频率常规常规1014天后复查，如天后复查，如仍在仍在15%30%值内，值内，继续常规监测继续常规监测每每57天复天复查直至恢复查直至恢复至至30%以内以内 每每57天复天复查直至恢复查直至恢复至至15%以内以内评估GFR下降原因不需不需不需不需需要需要需要需要K/DOKI（Kidney Disease Outcome Quality I
24、nitiative）：American Journal of Kidney Diseases,February 2002 GFRGFR下降下降怡开与糖尿病肾病怡开与糖尿病肾病更更 有有 效效 更更 安安 全全 更更 经经 济济参考文献参考文献：（1）姚合斌姚合斌 潘长玉潘长玉 中华医学会第五次全国内分泌学术会议论文汇编中华医学会第五次全国内分泌学术会议论文汇编更更 有有 效效 更更 安安 全全 更更 经经 济济更更 有有 效效 更更 安安 全全 更更 经经 济济更更 有有 效效 更更 安安 全全 更更 经经 济济更更 有有 效效 更更 安安 全全 更更 经经 济济钙离子拮抗剂应用说明*非双氢吡
25、啶类可降低蛋白尿，与ACEI合用在保护2型糖尿病肾功能上可能有协同作用*短效双氢吡啶类-硝苯地平不宜用，加重蛋白尿且对心血管事件有负面影响*长效双氢吡啶类与ACEI相比，后者使心血管事件发生率明显降低饮食治疗-限制蛋白质摄入量益处：减轻高滤过，减少尿白蛋白排泄，减慢GFR下降，延缓肾功能恶化 正常蛋白尿患者：1.01.2 g/kgday 早期DN患者：0.8 1.0 g/kgday 临床DN患者：0.6 0.8 g/kgday DN尿毒症者：0.6 g/kgday蛋白质种类：以优质蛋白为宜，应占50%噻唑烷二酮类药物对糖尿病肾脏保噻唑烷二酮类药物对糖尿病肾脏保护作用及临床应用护作用及临床应用谢谢
