1、与时俱进与时偕行诊断驱动治疗的临床价值及实践应用侵袭性真菌感染()的特征高发性隐蔽性危重性发生率高，但传统诊断方法报告的诊断率低1.,.2.,.3.,.4.,.1.,.2.,.3.,.4.,.5.,.6.50%12.30%8.00%31.20%0%5%10%15%20%25%30%35%()()()()急性白血病患者尸检9.00%10.50%8.10%26.30%30.30%0%5%10%15%20%25%30%35%()()()()异基因受者尸检()血液科侵袭性真菌感染的死亡率仍高,.;:血液恶性肿瘤造血干细胞移植诊断后天数诊断后天数 注册研究（包括美国和加拿大个中心的前瞻性监测网络）中年的
2、例注册研究（包括美国和加拿大个中心的前瞻性监测网络）中年的例侵袭性曲霉感染患者侵袭性曲霉感染患者早诊断、早治疗是降低相关发病和死亡的关键早期诊断及治疗显著提高总体生存率,.;:回顾性研究：德国某社区医回顾性研究：德国某社区医院年至年例恶性血液病患者、院年至年例恶性血液病患者、计次化疗后骨髓抑制期间的计次化疗后骨髓抑制期间的发生率、真菌相关的死亡率发生率、真菌相关的死亡率及总体生存情况及总体生存情况总体生存()中位时间：确诊：天临床诊断：天拟诊：天抗真菌诊疗策略新进展,.:抗真菌诊疗策略新进展,.:抗真菌诊疗策略新进展,.:Maertens JA,et al.Haematologica.2012
3、:97:325-327经验性治疗：定义中国侵袭性真菌感染工作组.中华内科杂志年 第卷第期第页 对于具有侵袭性真菌病()危险因素的患者在出现广谱抗生素治疗无效的持续不明原因的中性粒细胞缺乏发热，或起初抗细菌有效但后再次出现发热时，给予的抗真菌治疗。发热为治疗起点不需要具备任何微生物学或影像学证据抗生素治疗超过抗生素治疗超过天，发热天，发热经验性治疗经验性治疗：诊疗路径,.*多学科团队协作经验性治疗兴起于：相关临床研究 .,.,.:,.最早关于经验性治疗的报道但是，经验性治疗存在一些潜在缺陷药物副作用经验性治疗以非特异性的发热症状为治疗起点，针对性不强医疗支出诱导耐药如何弥补上述缺陷？不可否认，时
4、间对于管理至关重要；但这不应成为理由，而不去试图更精确的区分哪些患者应接受抗真菌治疗，而哪些不用治疗。教授（国际感染病学权威专著曼德尔道格拉斯贝内特感染病学作者之一）.();.;感染性疾病治疗的基本原则：在正确的时间、给正确的患者、正确的药物 技术发展：使得更加精准的诊断作为治疗起点成为可能.;:世纪初未来 诊断技术有限 持续发热作为治疗起点 影像学技术(等)血清学检查(等)分子诊断技术(等)经验性治疗诊断驱动治疗抗真菌诊疗策略新进展,.:何为“诊断驱动治疗”？当患者出现广谱抗生素治疗无效持续粒缺发热，同时合并有微生物学标志（如试验、非无菌部位或非无菌操作所获得的标本真菌培养或镜检阳性）或影像
5、学标志（肺部出现感染改变等），未达到确诊或临床诊断时给予抗真菌治疗：拟诊和未确定 血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准和治疗原则（第四次修订版）中国侵袭性真菌感染工作组.中华内科杂志年 第卷第期第页诊断驱动治疗的核心：诊断驱动治疗 诊断驱动治疗：诊疗路径,.*,.诊断驱动治疗：相关循证证据 前瞻性非比较性研究 ()()()()()随机双盲研究（）()()()().;.().,.;.,.,.;:;.,.;.();.();.,.;.,.年研究首次提出“抢先治疗”(诊断驱动治疗)概念，并评估其可行性 .()主要研究结果 .()例次急性白血病高危患者例次无发热例次发热并伴粒细胞缺乏例次应进行抗真菌
6、经验性治疗（）连续两次（例）肺部异常和培养阳性继续及其他检测和临床观察最终只有例早期开始抗真菌诊断驱使治疗（）例确诊或临床诊断例死于，无患者出现肺外播散性曲霉菌感染例确诊或临床诊断例确诊光滑念珠菌血症只有例毛霉菌感染患者漏治抗真菌治疗实验与肺联合指导的诊断驱动治疗只漏治了例毛霉菌感染患者采取诊断驱动治疗策略患者个月生存率为，与患者总体生存率相当经验性治疗：持续或反复发热抢先（诊断驱动治疗）：临床、影像学、检查提示真菌感染主要终点：粒缺恢复以后主要终点：粒缺恢复以后天的患者生存率天的患者生存率 .()研究：首个研究，诊断驱动.经验性治疗法国家教学医院进行的前瞻性、随机、开放标签、非劣效研究主要研
7、究结果 .()诊断驱动治疗组例根据临床症状、实验室检查影像学检查开始接受抗真菌治疗比例发热至开始治疗时间治疗后持续发热时间治疗费用例粒缺患者经验性治疗 诊断驱动治疗经验性治疗诊断驱动治疗地位定义明确被广泛接受和指南推荐定义明确尚未被广泛接受和应用开始时间更早稍晚起始标志以持续或反复的发热为抗真菌治疗起点基于患者的危险因素、临床表现、真菌标志物检测、影像学检查结果，但判断标准不统一治疗精确度治疗缺乏特异性，左右的粒缺发热患者存在过度治疗可能治疗更有针对性，但存在漏治的可能性，效果取决于指导治疗开始的方式或标志治疗费用药物费用高可减少治疗费，但检测费用更高治疗效果以联合终点评估，各种药物的治疗效果
8、相似；的发生率低于诊断驱使治疗，感染相关死亡率与诊断驱使治疗相似可以减少发生药物副作用的风险，减少发生真菌耐药的可能指南修订：首次明确提出诊断驱动治疗(目前）中国侵袭性真菌感染工作组.中华内科杂志年 第卷第期第页抗真菌治疗按照具有高危因素的患者在治疗开始时是否伴有临床表现以及获得诊断依据的种类及结果，可分为：预防治疗经验治疗诊断驱动治疗目标治疗指南修订：首次明确提出诊断驱动治疗（未来）中国侵袭性真菌感染工作组.中华内科杂志年 第卷第期第页抗真菌治疗按照具有高危因素的患者在治疗开始时是否伴有临床表现以及获得诊断依据的种类及结果，可分为：预防治疗经验治疗诊断驱动治疗目标治疗立足当前，与时偕行：如何
9、落到临床实践？.如何看待两种治疗策略？诊断驱动治疗经验性治疗尽管诊断驱动治疗将会是未来抗真菌治疗的趋势，尽管诊断驱动治疗将会是未来抗真菌治疗的趋势，但两种治疗策略不应被看作是互不兼容的：但两种治疗策略不应被看作是互不兼容的：因地制宜：诊断设备？读片能力？因地制宜：诊断设备？读片能力？因人而异：低危因人而异：低危 高危，或者其他？高危，或者其他？.;.优选哪些诊断手段驱动抗真菌治疗？.胸部高分辨试验试验评价标准：Reliable(可靠性)&Readily(可行性)不同诊断手段的评价.；.翁心华等，中华内科杂志年 第卷第期第页胸部试验试验 GM试验极大提高了IFD的早期诊断和治疗效果 2 诸多临床
10、实践问题：判断折点、假阳性/假阴性等1 目前只在小规模病例中进行了评价，尚待进一步研究 目前尚未商用标准化，限制了其广泛临床应用胸部CT对于诊断驱动治疗的临床价值又如何呢？曲霉始终是血液科患者最主要的致病真菌 癌症中心年白血病患者尸检报告显示：曲霉及氟康唑耐药的非白色念珠菌的检出率呈上升趋势曲霉菌 烟曲霉 黄曲霉 土曲霉 未分类 曲霉菌 烟曲霉 黄曲霉 土曲霉 未分类 伊氏肺孢子菌地方性真菌镰刀菌属接合菌地方性真菌镰刀菌属接合菌念珠菌 白念 克柔 光滑 热带 其他混合 念珠菌 白念 克柔 光滑 热带 其他混合 ,.,:年年76%3.60%3.10%2.80%0.60%3.90%10%0%10%
11、20%30%40%50%60%70%80%肺气管支气管窦皮肤/软组织中枢其他多部位肺部感染是侵袭性曲霉菌感染的主要部位,.;:注册研究（包括美国和加拿大个中心的前瞻性监测网络）中年的例侵袭性曲霉感染患者感染部位患者百分比()多部位感染患者中例有肺部感染，故全部人群中肺部感染的发生率为侵袭性肺曲霉病分类和病谱半侵袭性肺曲霉病()（）慢性坏死性肺曲霉病（.）（）坏死性曲霉性支气管炎()侵袭性肺曲霉病()（）气道侵袭性曲霉病(，)：组织学曲霉侵犯气道基底膜，通常没有或很少血管浸润和凝固性坏死。按定位细分为:气管支气管炎；支气管肺炎；细支气管炎；阻塞性支气管曲霉病(?)。亦有按形态或宿主免疫状态分类者
12、。（）血管侵袭性曲霉病(,)：组织学改变为霉菌侵犯肺的小到中等大小肺动脉导致闭塞，形成出血坏死性小结节，或以胸膜为基底的楔形出血性梗死。,.().;曲霉感染：特征性影像学表现 胸部：致密、边界清楚病灶，伴或不伴晕征()；空气新月征()空洞形成()中国侵袭性真菌感染工作组.中华内科杂志年 第卷第期第页,.:.:典型的大结节伴“晕轮征”凝固性坏死凝固性坏死急性出血急性出血“晕轮征”的组织学特征 ,.:.:38基于“晕轮征”的抢先治疗提高了患者生存机率 一项荟萃总结分析全球例侵袭性肺曲霉感染患者的胸部研究，目的在于评价胸部用于提示早期诊断及治疗的意义,.:.:42.9%(P0.01)有特征性改变患者
13、，对抗真菌治疗（如伏立康唑）的反应更佳62.30%40.90%41.50%15.80%0.00%10.00%20.00%30.00%40.00%50.00%60.00%70.00%伏立康唑两性霉素B有halo sign无halo sign,.:.:一项荟萃总结分析全球例侵袭性肺曲霉感染患者的胸部研究，目的在于评价胸部用于提示早期诊断及治疗的意义治疗有效率()标准：重视非特征性表现的临床意义 ,;:绝大多数免疫缺陷的肺曲霉病患者肺部浸润是局限性、而非弥漫性的，表现为至少一个大结节，伴或不伴。但也可表现为楔形浸润和肺段或肺叶的实变。一项回顾性研究：非特异性表现同样具有重要临床意义间的例次患者，根据
14、标准：符合任一项特征性改变：确诊()或临床诊断()（，对照组）不符合上述项特征性病变，但有肺部侵袭性病变()（，病例组）对于预先设定的终点：周生存率，两组无显著差别；病例组中有例患者后续又进行了影像学检查，其中例患者被重新归为对照组 非特征性改变可能变为特征性改变，临床中需提高警惕侵袭性肺曲霉病的特征性和非特征性改变 一项荟萃总结分析全球例侵袭性肺曲霉感染患者的胸部研究，目的在于评价胸部用于提示早期诊断及治疗的意义 .().影像学特征发生率()结节(直径)晕轮征实变结节，梗塞形成空洞性病灶空气支气管像成簇的小结节(直径)胸腔积液中国侵袭性真菌感染工作组.中华内科杂志年 第卷第期第页拟 诊诊断驱
15、动治疗未确定 特征性临床或影像学表现（如胸部：致密、边界清楚病灶，伴或不伴晕征；空气新月征和空洞形成）非特征性临床或影像学表现新指南：首次提出了非特征性影像学改变的价值因此，特异性及非特异性改变都应被积极关注综上所述：建立基于胸部的诊断驱动治疗.总体来说，现有研究提供了足够的证据推荐医生将检查整合入持续性发热待查（）患者的管理流程，其他可考虑的包括曲霉试验和曲霉检测。诊断驱动治疗：诊疗路径*进一步诊断包括肺泡灌洗、试验、手术活检等 多学科协作 侵袭性真菌感染具有高发、隐蔽、危重的特点，早期诊断、早期治疗对于降低相关发病和死亡至关重要 与时俱进（治疗观念）：诊断技术发展，诊断驱动治疗策略应时而生：兼顾及时性与针对性，是血液科抗真菌治疗的趋势；与时偕行（临床实践）：从“可靠性”（快速准确等）和“可行性”（可获得性价格等）评价，是驱动治疗的重要诊断手段：特征性 非特征性改变 THANKS
