1、1抢占先机抢占先机 直指目标直指目标ICU真菌感染的早期治疗真菌感染的早期治疗22 23 3 1 13 3 3 33 3 4 43ICU IFI的发病率高方海云等.现代医药卫生.2008;24:682孙迎娟等.中华医院感染学杂志.2008;18:1544-1546张劲松等.第十一次全国急诊医学学术交流会发病率（%）ICU IFI的流行的流行病学及病原学病学及病原学中国中国4ICU IFI的病死率高张劲松等.第十一次全国急诊医学学术交流会病死率（%）ICU IFI的流行病学及病原学的流行病学及病原学中国中国5ICU IFI的重要病原菌及变迁病原菌主要包括念珠菌和曲霉菌仍以念珠菌为主，其中，白色念
2、珠菌是最常见的病原菌（占40%60%）近年来，非白念珠菌的感染比例在逐渐增加 侵袭性曲霉菌感染的发生率也在逐渐上升，占所有IFI的5.9%12%另外，赛多孢霉属、镰孢霉属、接合菌中的根霉属和毛霉属的感染率也有所增加 中华内科杂志,2007,46(11):960-966ICU IFI的流行病学及病原学的流行病学及病原学中国中国ICU IFI的流行病学及病原学的流行病学及病原学中国中国6一项对一项对ICU中中念珠菌痰培养阳性危重患者的回顾性研究单纯性念珠菌痰培养阳性：痰培养念珠菌阳性患者且无其他部位念珠菌培养阳性殷琪琦等，中国急救医学，2008，28（3）；208-211.7ICU IFI的流行病
3、学及病原学的流行病学及病原学国外国外在亚太地区，念珠菌血症在ICU中的发病率是整个医院的5 10倍，是普通人群的100倍以上；念珠菌血症患者的粗病死率介于35%60%，且ICU患者的病死率明显较非ICU患者高；白色念珠菌是ICU侵袭性念珠菌病的主要病原菌，其次为热带念珠菌、光滑念珠菌和近平滑念珠菌。美国的一项研究表明，IFI是ICU患者死亡的重要原因，病死率往往在30%以上，其中念珠菌是主要病原菌。比利时的一项研究表明，ICU中侵袭性曲霉病的发病率介于0.33%19%，并在逐年增加，其病死率超过50%。Shoham S,et al.J Intensive Care Med.2009 Dec 1
4、.Epub ahead of printHsueh PR,et al.Int J Antimicrob Agents.2009;34(3):205-9.Wouter Meersseman,et al.Clinical Infectious Diseases 2007;45:205-16 高发病率：尤其是院内感染，多个资料提示：排第四位高死亡率：许多资料提示，真菌死亡率高达30-40%，尤以曲霉、克柔感染死亡率高。一快：病情发作（恶化）快。低临床诊断率 低确诊率诊断严重滞后。到目前为止，尚无一种快捷、低廉、方便的方法。侵袭性真菌感染诊治特点侵袭性真菌感染诊治特点等待明确诊断后治疗是危险的！等待明
5、确诊断后治疗是危险的！两高两低一快9Garey.CID 2006：43病死率（%）开始抗真菌治疗时间开始抗真菌治疗时间：对首份阳性血样*进行真菌培养的当天到用药的时间间隔*阳性血样：血培养结果为阳性的血液标本延误抗真菌治疗病死率增加ICU需要早期经验治疗需要早期经验治疗10ICU IFI的发病率和病死率高IFI临床表现无特异性，缺乏高效的诊断方法，临床表现无特异性，缺乏高效的诊断方法，病原体的检出需要一定时间，难以早期确诊病原体的检出需要一定时间，难以早期确诊延误治疗常导致患者病死率增加需需要要早早期期经经验验治治疗疗9011Kumar A.et al.Poster 160.ICAAC 200
6、7.%Survival1020304050607080Bacteremia(n=2686)Candidemia(n=308)18%48%77%81%48%42%16%7%Overall0-2h Delay2-12h Delay12h Delay早期经验治疗的重要性早期经验治疗的重要性早期抗念珠菌治疗明显提高患者存活率早期抗念珠菌治疗明显提高患者存活率 存活率（%）全体 延迟0 2h 延迟2 12h 延迟 12h细菌性菌血症（n=2686）念珠菌性菌血症（n=308）0122 23 3 1 13 3 3 33 3 4 4诊断侵袭性真菌感染的方法A宿主自身情况：糖尿病、恶性肿瘤、HIV、粒细胞减少
7、、COPD、慢性肝病等自身免疫功能低下或严重营养不良B诊疗情况：接受化疗、大手术、全胃肠外营养、呼吸支持、器械使用、广谱抗生素、免疫抑制剂、入住ICU、实体器官移植等临床表现不典型、无特征1.抗菌治疗无效的发热38.5c低体温36c或再次发热2.病原体不明的发热38.53.不明原因肝功能障碍4.不明原因精神或神经障碍6.发热、皮疹、肌触痛7.非典型肺部清润病灶1.痰图片找到孢子/假菌丝 或菌丝/下气道灌洗找 到孢子、菌丝2.血培养（阳性率低）、无菌体液培养3.GGM试验4.组织细胞病理学5.多部位找到同一真菌 (咽/肛拭子、痰、尿等)6.同一部位多次培养到真 菌ICU侵袭性念珠菌感染的危险因素
8、侵袭性念珠菌感染的危险因素中性粒细胞减少肿瘤化疗念珠菌定植应用广谱抗生素留置中心静脉导管血液透析或肾功能衰竭14Guery BP,et al.,Intensive Care Med.2009;35:55-62.目前普遍认可的ICU侵袭性念珠菌感染的危险因素有疾病的严重程度（Apache评分）肠外营养机械通气术后患者老年患者高危人群（如HSCT）未感染者使用抗生素仍有持续发烧的高危人群可能的感染者高度怀疑感染者（有症状但没有确诊依据）很可能的感染者发展期疾病确证感染预防预防经验治疗经验治疗 假定治疗假定治疗 针对性治疗针对性治疗真菌感染的确定性增加回顾抗真菌的策略16经验治疗的目标人群经验治疗的
9、目标人群广谱抗菌药物应用 5 7 d 仍有发热有长时间或较大剂量激素应用史患有糖尿病、免疫低下疾病（如血液病、肿瘤、HIV感染）及放化疗后痰液呈胶冻状，可拉成丝，尿中有絮状物沉淀口咽、食道、支气管黏膜形成白色乳菌斑，皮肤有菌藓疹不明原因出血现象无明显诱因意识障碍或肝、胃肠功能损害等有以下情形的患者，应积极给予早期预防性或经验性抗真菌治疗尚福泰.中华医院感染学杂志.2007;17:1508172 23 3 1 13 3 3 33 3 4 418如果念珠菌菌株不明确，对于大多数成年患者可给予氟康唑（400mg qd iv./po.）或棘白菌素（卡泊芬净50mg qd,首剂70mg；米卡芬净100m
10、g qd；阿尼芬净100mg qd，首剂200mg）作为一线药物。对于以下患者应首先给予棘白菌素：a.患中度或重度疾病；b.最近使用过吡咯类药物来预防或治疗真菌感染的病人。氟康唑可考虑用于以下患者：a.所患疾病较轻的病人；b.最近没有使用过吡咯类药物的病人。可能对氟康唑敏感的致病菌感染并且病人临床情况稳定，可考虑将棘白菌素换为氟康唑。Pappas PG et al.Clin Infect Dis.2009 Mar 1;48(5):503-35.2009 IDSA指南指南侵袭性念珠菌感染推荐用药侵袭性念珠菌感染推荐用药如对血流动力学不稳，有唑类应用史及光滑、克柔感染，首选卡泊芬净19光滑念珠菌:
11、首选棘白菌素类。对起始接受氟康唑或伏立康唑治疗的、临床症状有改善且随访期培养呈阴性的患者，可继续接受吡咯类药物治疗。近平滑念珠菌：推荐氟康唑。对起始接受棘白菌素治疗的、临床症状有改善且随访期培养呈阴性的患者，可继续接受棘白菌素治疗。当对其他抗真菌药物耐受或无法获得时，可以选择两性霉素B脱氧胆酸盐或两性霉素B脂质体。Pappas PG et al.Clin Infect Dis.2009 Mar 1;48(5):503-35.2009 IDSA指南指南侵袭性念珠菌感染推荐用药侵袭性念珠菌感染推荐用药202008 IDSA指南指南侵袭性曲霉病经验性和抢先治侵袭性曲霉病经验性和抢先治疗药物推荐疗药物
12、推荐曲霉病的经验治疗和抢先治疗中，推荐使用卡泊芬净作为一线治疗推荐卡泊芬净等用于高危的持续（10天）中性粒细胞减少患者（即使广谱抗生素治疗后仍持续发热）IA的经验治疗卡泊芬净可用于治疗对其他药物不耐受或耐药的且确诊或高度怀疑侵袭性曲霉病患者Thomas J.Walsh,Clinical Infectious Diseases 2008;46:32760212 23 3 1 13 3 3 33 3 4 4理想抗真菌药物l抗菌谱足够覆盖可能的病原体l临床疗效确切l安全性良好l无显著的药物相互作用l剂量方便l治疗费用低白白 色色 念念 珠珠 菌菌 属属白 色 念 珠 菌近平滑念珠菌热带念珠菌光滑念珠
13、菌克柔氏念珠菌烟曲霉黄曲霉土曲霉黑曲霉卡卡 泊泊 芬芬 净净氟氟 康康 唑唑伊伊 曲曲 康康 唑唑伏伏 立立 康康 唑唑非非 白白 色色 念念 珠珠 菌菌 属属曲曲 霉霉 属属广谱的抗真菌活性90%侵袭性真菌感染由念珠菌和曲霉菌引起侵袭性真菌感染由念珠菌和曲霉菌引起敏敏感感中中介介耐耐药药1.Gilbert DN,Moellering RC Jr,Eliopoulos GM,Sande MA,eds.The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2008.38th ed.Sperryville,VA:Antimicrobial Therapy,Inc.;
14、2008:109.2.Ellis D,Davis S,Alexiou H,et al.Descriptions of Medical Fungi.2nd ed.Adelaide,Australia:School of Molecular&Biomedical Science,University of Adelaide;2007:12.3.The University of Adelaide.Mycology onlineantifungal susceptibility profiles.Available at:http:/www.mycology.adelaide.edu.au/Labo
15、ratory_Methods/Antifungal临床研究-经验性治疗卡泊芬净治疗基线感染的卡泊芬净治疗基线感染的Walsh,NEJM 2004(n=1095)Walsh,NEJM 2002(n=837)卡泊芬净卡泊芬净脂质体两性脂质体两性B B伏立康唑伏立康唑脂质体两性脂质体两性B B总有效率总有效率52%*26%*43.2%28.7%念珠菌感染念珠菌感染67%42%-曲霉菌感染曲霉菌感染42%8%-*：P=0.041.Walsh et al.,N Engl J Med 2004;351:1391-4022.Walsh et al.N Engl J Med 2002;346:225-234F
16、DA批准的适应症批准的适应症批准的适应症卡泊芬净卡泊芬净伏立康唑伏立康唑对高度怀疑真菌感染的粒细胞缺少伴发热患者的经验性治疗X1.Cancidas LPC2.voriconazole injection PI临床研究 侵袭性念珠菌病研究设计研究设计样本量样本量治疗分组治疗分组总有效率总有效率P值值Mora-Duarte,NEJM,2002*双盲双盲239卡泊芬净卡泊芬净70/50 mg80.7%(71/88)0.03 两性两性B0.6-1.0 mg/kg/d64.9%(63/97)BJ Kullberg,2005$随机随机,开放开放,对照对照422伏立康唑伏立康唑 63 mg/kg/12hr4
17、4%(101/248)0.78两性两性B氟康唑氟康唑:0.7-1.0 mg/kg/dFlu:400mg/d46%(50/122)*：包括了粒细胞减少和非粒细胞减少患者；疗效评估为接受IV研究治疗 5 天,无合并抗真菌治疗,而且没有改变试验方案的MITT患者$:非粒细胞减少患者;疗效评估为治疗结束后周时的治疗成功率1.Mora-Duarte et al.,N Engl J Med 2002;351:1391-4022.BJ kullberg et al.Lancet 2005;366:1435-1442FDA批准的适应症批准的适应症批准的适应症卡泊芬净卡泊芬净伏立康唑伏立康唑侵袭性念珠菌病侵袭性
18、念珠菌病中性粒细胞减少患者的念珠菌菌血症x非中性粒细胞减少患者的念珠菌菌血症1.Cancidas LPC2.voriconazole injection PI侵袭性曲霉菌病一线治疗人群人群/样本量样本量设计设计治疗分组治疗分组总有效率总有效率Herbracht,NEJM,2002确诊和高度疑似(n=277)随机,开放,对照伏立(n=133):64 mg/kg/12hr两性B(n=144)1.0 1.5mg/kg/d 伏立：伏立：52.8%两性两性B:31.6%Candoni,Eur J Hematol,2005确诊和高度疑似,恶性血液病(n=32)开放，无对照卡泊芬净：70/50 mg56%一
19、线治疗一线治疗IA临床研究临床研究1.Herbracht et al.,N Engl J Med 2002;408-4152.Candoni et al.Eur J Haematol.2005 Sep;75(3):227-33.临床研究 侵袭性曲霉菌病人群人群/样本量样本量设计设计治疗分组治疗分组总有效率总有效率Denning,CID,2002确诊确诊或高度疑似（n=116）开放，无开放，无对照对照伏立：伏立：63 mg/kg/12hr挽救治疗挽救治疗(n=56)38%Perfect,CID,2003确诊确诊或高度疑似（n=143）伏立：伏立：64 mg/kg/12hrIA总体：总体：44%先
20、前治疗失败（先前治疗失败（n=107)：41%Maertens CID 2004确诊或高度疑似，恶性血液病（n=90）开放，无对照卡泊芬净:70/50 mg45%Trenschel,BMT,2005不明原因发热，HSCT（n=31）75%确诊/高度疑似IA：53%Sanz-Rodriguez,ASH,2001难治性IFI，血液病（n=33）确诊/高度疑似IA：67%Kartonis,J Infet,2005侵袭性曲菌病（n=48）44%挽救性挽救性/体恤性治疗体恤性治疗IA临床研究临床研究1.Maetens et al.,CID,2004;39:1563-1567.2.Trenschel et
21、 al.,Bone Marrow Transplant.2005 Mar;35(6):583-6.3.Sanz-Rodriguez et al,ASH,4.kartnois et al.,J Infect.2005;50:196-205.1.Denning et al.,CID,2002;34:563-5712.Perfect et al.CID.2003;36:11221131FDA批准的适应症批准的适应症批准的适应症卡泊芬净卡泊芬净伏立康唑伏立康唑侵袭性曲霉菌病x对其它治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉菌病1.Cancidas LPC2.voriconazole injection PI卡泊芬
22、净卡泊芬净伏立康唑伏立康唑抗心律失常药抗心律失常药_非洛地平、奎尼丁他汀类他汀类_洛伐他汀口服降糖药口服降糖药_磺脲类抗肿瘤药抗肿瘤药_长春新碱、长春花碱胃酸调节剂胃酸调节剂_西米替丁、西沙比利、奥美拉唑长效巴比妥类长效巴比妥类_苯巴比妥、甲基苯巴比妥精神治疗药物精神治疗药物_阿普唑仑、咪达唑仑、三唑仑、匹莫齐特类固醇药物类固醇药物/免疫抑制剂免疫抑制剂地塞米松、他克莫司环孢菌素环孢菌素、西罗莫司、他克莫司抗抗HIVHIV药物药物依非韦伦、奈韦拉平安泼那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、地拉韦啶、依非韦伦、奈韦拉平其他其他华法令、卡马西平、苯妥英,利福平麦角生物碱类 等Maximilian C
23、hristopeit et al.,Mycoses,2008 19-24伏立康唑药物相互作用显著32卡泊芬净早期经验性抗真菌治疗卡泊芬净早期经验性抗真菌治疗抗菌活性高抗菌活性高疗效佳疗效佳各大指南各大指南推荐级别高推荐级别高抗真菌谱广抗真菌谱广安全性好安全性好33总总 结结侵袭性真菌感染是侵袭性真菌感染是ICU患者常见的并发症，其预后较差患者常见的并发症，其预后较差ICU IFI患者有必要进行早期经验抗真菌治疗患者有必要进行早期经验抗真菌治疗早期经验治疗是早期经验治疗是IFI的一项重要治疗策略，临床应用广泛的一项重要治疗策略，临床应用广泛棘白菌素类是棘白菌素类是ICU早期抗真菌治疗的理想选择早期抗真菌治疗的理想选择卡泊芬净抗菌谱广，抗菌活性高，疗效佳，毒性小，卡泊芬净抗菌谱广，抗菌活性高，疗效佳，毒性小，ICU早早期抗真菌治疗的可靠选择期抗真菌治疗的可靠选择
