1、晚期宫颈癌治疗进展晚期宫颈癌治疗进展复旦大学附属肿瘤医院复旦大学附属肿瘤医院 李子庭李子庭南昌南昌宫颈癌宫颈癌流行病学流行病学?全球：宫颈癌在女性常见肿瘤中处于第二位。每年全球大约有490,000个新增宫颈癌病例，约200,000-300,000名死亡?美国数据（2019）?9710新发病例，3700死亡?占妇科肿瘤死亡的 13%?是种族特发性肿瘤（2019-2000）?黑人女性：12.7/100,000?白人妇女：8.0/100,000由于常规盆腔检查 和 Pap试验（早期诊断）的普及?年龄调整死亡率明显下降?American Cancer Society.Cancer Facts&Figu
2、res 2019.Available at:cancer.org.Accessed March,2019.宫颈癌宫颈癌流行病学流行病学?中国?为我国妇科恶性肿瘤第一位?我国每年新发宫颈癌病例13.5万，每年约8万患者死于宫颈癌?在过去50年中随着宫颈细胞学检查的普及，中国的发病率也有所下降?宫颈癌好发年龄：?一半的宫颈癌患者年龄在35-55岁之间?确诊宫颈癌时的平均年龄为47岁?宫颈癌极少发生于20岁以下的女性中*实用肿瘤内科学 2019.11危险因素危险因素?首要危险因素首要危险因素 HPV感染感染致癌性HPV的持续感染是导致宫颈癌的首要危险因素?人乳头瘤病毒人乳头瘤病毒(HPV)：包括10
3、0多种不同亚型。多数亚型的HPV感染上皮细胞、呼吸道粘膜以及生殖道后感染可自我清除。但某些致病性或高危型病毒亚型持续感染时，会导致宫颈癌?HPV感染率：感染率：美国约两千万感染HPV，每年约10,000人因HPV感染而患宫颈癌?全球感染率约为9-18%，6亿3千万人有HPV感染?中国：山西阳城县数据显示，高危型HPV感染率为16?HPV感染临床表现感染临床表现多无症状?HPV感染可以是暂时性或持续性的?暂时性HPV感染1年，持续感染HPV高危致癌亚型的女性易患宫颈?其他危险因素包括：其他危险因素包括：吸烟、免疫抑制、性传播疾病、饮食、口服避孕药、多产、接触乙烯雌酚、家族史以及缺乏疾病筛查*实用
4、肿瘤内科学 2019.11宫颈癌临床表现宫颈癌临床表现?绝大部分癌前病变或早期宫颈癌的患者并无症状?多数患者因宫颈细胞学结果异常而就诊?或因侵犯邻近组织时出现非特异性症状而就诊?早期宫颈癌症状包括早期宫颈癌症状包括：阴道血性分泌物或分泌物有恶臭；月经间期异常阴道出血；阴道异味；性生活时盆腔疼痛或自发性的盆腔疼痛?晚期宫颈癌症状包括晚期宫颈癌症状包括：盆腔疼痛；多量阴道出血；下肢水肿。晚期宫颈癌出现症状时往往意味着肿瘤已经从宫颈转移到邻近器官*实用肿瘤内科学 2019.11宫颈癌分期宫颈癌分期?国际妇产科联合会(FIGO)制定了宫颈癌分期标准。分期是根据临床检查结果进行的，每一期别又可以进一步分
5、期，如IA和IB期,有时还可以进一步分为IA1和IA2。具体如下?0期(原位癌)：宫颈全层的异常增生，但尚未到达浸润癌的程度?I 期：局限于宫颈的肿瘤?II 期：宫颈癌浸润超过宫颈的范畴，但未到达盆壁?III 期：宫颈癌浸润到达阴道下1/3段和/或盆壁，引起肾积水或无功能肾?IV 期：宫颈癌侵犯至膀胱或直肠粘膜，并/或超过盆腔范畴*Figo宫颈癌分期与临床表现和预后的关系宫颈癌分期与临床表现和预后的关系治疗方法治疗方法?宫颈癌确诊后，在选择治疗方法前需要考虑的因素包括：?宫颈癌分期年龄一般情况生育要求(早期宫颈癌的患者可以选择保留生育功能的治疗方法?宫颈癌有三种治疗方法：手术、放疗和化疗，可以
6、分别或合并使用?疾病的不同阶段选择相应的治疗方法宫颈癌分期与治疗概况宫颈癌分期与治疗概况宫颈癌分期与治疗宫颈癌分期与治疗?前侵袭性癌(0期)?冷冻手术或激光手术?高频电波刀行电圈切除(LEEP)?Conization?微侵袭性癌(IA期)?子宫切除,锥切术,或腔内 RT?IB-IIA期?放疗外照射+腔内RT?手术?根治性子宫切除+盆腔淋巴结清扫术?放疗+化疗(顺铂+/-5-FU)?如果盆腔淋巴结阳性，手术切缘阳性、或宫旁残留术后应用放化疗?肿瘤整体切除?PDQ?.Cervical Cancer Treatment.cancer.gov/cancer_information/PDQ.Last m
7、odified 2/06宫颈癌分期与治疗宫颈癌分期与治疗?IIB-IVA期?放化疗?生存率提高30%到50%vs RT?外照射+腔内RT?顺铂+/-5-FU?IVB期?不能根治?姑息性RT?化疗(有效期短)PDQ?.Cervical Cancer Treatment.cancer.gov/cancer_information/PDQ.Last modified 2/06宫颈癌分期与治疗宫颈癌分期与治疗?晚期/复发性疾病?药物有效率15%环磷酰胺顺铂卡铂异环磷酰胺阿霉素伊立替康甲胺碟磷vindesine5-FU长春花碱马法兰和美新（托泊替康）长春新碱泰素/泰素帝?顺铂方案最常用联合方案-以前?O
8、RR更高 但生存率没有提高 vs 单药Rein DT,et al.Anti-Cancer Drugs 2019;12:787-795.晚期宫颈癌治疗进展晚期宫颈癌治疗进展复发性和转移性宫颈癌的复发性和转移性宫颈癌的III期期 GOG 试验试验试验试验GOG-43(1985)(n=497)*药物药物CDDP 50 mg/m2CDDP 100 mg/m2CDDP 20 mg/m2x 5dRR中位生存期中位生存期21%7.1 mo31%7.0 mo25%6.1 moGOG-43：高剂量顺铂没有取得生存优势：高剂量顺铂没有取得生存优势GOG-64(1989)(n=331)*快速CDDP24小时CDDP
9、18%6.2 mo18%6.4 moGOG-64：24小时顺铂给药没有取得有效率和生存优势小时顺铂给药没有取得有效率和生存优势GOG-77(1989)卡铂(n=394)*异丙铂15%6.2 mo11%5.5 moGOG-77：卡铂和异丙铂没有取得有效率和生存优势：卡铂和异丙铂没有取得有效率和生存优势*J Clin Oncol.1985 Aug;3(8):1079-85;*Gynecol Oncol 32(2):198-202,1989;*J Clin Oncol 7(10):1462-1468,1989.复发性和转移性宫颈癌的复发性和转移性宫颈癌的III期期GOG试验试验研究研究GOG-110
10、(2019)(n=454)*药物药物CDDPCDDP/MTLCDDP/IFEXRR18%21%31%中位生存期中位生存期8.0 mo7.3 mo8.3 moGOG-110：MTL或或IFE联合顺铂较顺铂单药没有体现出生存优势联合顺铂较顺铂单药没有体现出生存优势GOG-149(2019)(n=287)*CDDP/IFEXCDDP/IFEX/BLEO32%31%8.4 mo8.5 moGOG-149：三药联合较二药联合没有体现出有效率和生存的优势：三药联合较二药联合没有体现出有效率和生存的优势*J Clin Oncol 15(1):165-171,2019.;*J Clin Oncol 20(7)
11、:1832-37,2019.小小 结结早期GOG宫颈癌的试验显示顺铂50mg/m 可作为晚期宫颈癌的标准方案2GOG-169试验试验紫杉醇联合铂类是晚期卵巢癌的标准，那么紫杉醇联合顺铂在宫颈癌里呢？GOG-169的试验设计的试验设计方案 I顺铂50 mg/m2宫颈癌宫颈癌随IV期复发性难治性机分组方案 II泰素135 mg/m2顺铂50 mg/m2Moore DH et al.J Clin Oncol 2019,22:3113-3119GOG-169 有效率有效率&生存率生存率顺铂顺铂/泰素可评估有效率病例134130CR 8(6%)20(15%)PR 18(13%)27(21%)总有效率26
12、(19%)47(36%)*中位PFS 2.8 月4.8 月?中位生存率8.8 月9.7 月*p=0.002?p=0.01*泰素联合顺铂没有较单用顺铂显示出生存优势。泰素联合顺铂没有较单用顺铂显示出生存优势。Moore DH et al.J Clin Oncol 2019,22:3113-3119GOG-169 生存数据生存数据Moore DH et al.J Clin Oncol 2019,22:3113-3119GOG-169 副反应副反应Grade 3/4 Adverse Events(%patients)Neutropenia Anemia Nausea/emesis GI Neurol
13、ogic Paclitaxel+Cisplatin (N=129)67%28%12%7%3%Cisplatin (N=130)3%13%10%6%5%Moore DH et al.J Clin Oncol 2019,22:3113-3119GOG-169小结小结紫杉醇顺铂在晚期宫颈癌没有较顺铂单药体现出生存的优势和美新和美新+顺铂晚期宫颈癌顺铂晚期宫颈癌II期试验设计期试验设计入组条件（N=35；32可评估）?持续存在，复发，可测量病灶?以前CT没有?以前放疗：94%?远处转移+/-局部病灶：72%?中位PS：1（0-3）?中位年龄：50（28-77）?鳞癌：66%?非鳞癌：34%治疗方案和美
14、新 0.75 mg/m2（d1,2&3），Q21天顺铂50 mg/m2（d1）Fiorica J,et al.Gynecol Oncol.2019;85:89-94.和美新和美新+顺铂晚期宫颈癌顺铂晚期宫颈癌II期试验结果期试验结果疗效结果疗效结果不良事件不良事件*和美新和美新+顺铂晚期宫颈癌顺铂晚期宫颈癌II期试验结果中位总生存达到期试验结果中位总生存达到10个月，安全性可以耐受。个月，安全性可以耐受。GOG-179和美新联合顺铂对照顺铂单药治和美新联合顺铂对照顺铂单药治疗晚期宫颈癌的疗晚期宫颈癌的III期临床试验期临床试验GOG-179试验设计试验设计RANDOMIZE方案方案 I顺铂50
15、 mg/m2方案方案II和美新 0.75 mg/m2/d1-3顺铂50 mg/m2 d1方案方案IIIMVAC氨甲蝶呤+长春碱+阿霉素+顺铂(宫颈癌宫颈癌IV 期复发性难治性N=356)*试验过程中，MVAC组发生治疗相关性死亡，故该组于试验早期阶段关闭，此后讨论均不涉及MVAC组Long HJ,et al.J Clin Oncol 2019;23:4626-4633.GOG-179 治疗有效率*P=0.004Long HJ,et al.J Clin Oncol.2019;23:4626-4633GOG-179 生存时间Long HJ,et al.J Clin Oncol.2019;23:46
16、26-4633GOG-179 生存曲线生存曲线By Treatment Group1.00.9Rx GroupCisplatinCis+TopoAlive Dead Total17129 14629118147Proportion Surviving0.80.70.60.50.40.30.20.10.0012?Log rank P-value=0.033(significance level was 0.044 after adjusting for the interim analysis)?The unadjusted hazard ratio was HR0.76(95%CI,0.59-
17、0.98)24Months on Study36Long HJ,et al.J Clin Oncol 2019;23:4626-4633.既往放疗和铂类化疗对生存的影响既往放疗和铂类化疗对生存的影响初治为放疗加顺铂化疗1.00.90.80.70.60.5Alive Dead TotalRecd Cis-RxYes Cis1062726171Yes Cis/Hycamtin10No Cis541462841No Cis/Hycamtin13生生存存率率0.40.30.20.10.00122436月*既往从未接受过顺铂治疗的患者的生存机会稍大于既往曾接受过顺铂治疗的患者。既往从未接受过顺铂治疗的患
18、者的生存机会稍大于既往曾接受过顺铂治疗的患者。Long III HJ,et al.J Clin Oncol.2019;23:4626-4633.确诊至复发的间隔时间对生存的影响确诊至复发的间隔时间对生存的影响By Interval From Diagnosis to Study Entry1.00.9Time IntervalAlive Dead TotalDx16 mos.Cis54449Dx16 mos.Cis105969Dx16 mos.Cis/Hycamtin153449Proportion Surviving0.80.70.60.50.40.30.20.10.00122436Mont
19、hs on Study*从确诊到复发的时间间隔越长，病人的总体生存越长从确诊到复发的时间间隔越长，病人的总体生存越长Long III HJ,et al.J Clin Oncol.2019;23:4626-4633.GOG-169同同GOG-179比较比较?来自两个不同年代的试验?169 化放疗前*179 过度到化放疗期间(先前经过顺铂治疗的病人占 60)*GOG 169 研究中的既往顺铂使用率相当低，这是由于该研究是在2019至2019年期间进行的，此时美国国立肿瘤研究所（NCI）尚未推荐顺铂同放疗联合应用。GOG-179血液学不良事件血液学不良事件Grade 3/4 Adverse Even
20、ts(%patients)Neutropenia Anemia Thrombocytopenia Hycamtin+Cisplatin (N=140)74%40%33%Cisplatin (N=144)2%22%5%Hycamtin package insert.2019.GOG-179非血液学不良事件非血液学不良事件*Adverse events occurring in 5%of patients.?Includes fatigue(lethargy,malaise,asthenia),fever(in absence of neutropenia),rigors,chills,sweat
21、ing,and weight gain or loss.Hycamtin package insert.2019对对GOG179中患者的生活质量评估中患者的生活质量评估对对GOG-179中患者的生存质量评估中患者的生存质量评估GOG179证明了顺铂与和美新联合用药可比顺铂单药延长患者的生存期，同时血液学不良事件的风险亦有增加，因此有必要对不同治疗方案患者的生活质量进行评价和比较所有处于生存期的患者需要在以下四个时间点完成一套包含67个问题的生活质量评估（QOL）问卷基线（随机分基线（随机分组治疗前）组治疗前）第二个疗第二个疗程开始前程开始前第五个疗第五个疗程开始前程开始前随机分组治随机分组治疗
22、九个月后疗九个月后Bradley JM,et al.J Clin Oncol 2019;23:4617-4625.评估工具评估工具评估工具包括以下四个量表?FACT-Cx：癌症治疗的综合评估宫颈癌量表包括四方面，身体状况、功能状况、社会/家庭状况、情绪状况?NTX subscale：神经毒性量表用于评估患者报告的神经毒性症状和影响?BPI：疼痛评估大纲用于评估与癌症或其他疾病相关的疼痛，可测量疼痛强度及疼痛对患者生活的干扰。?UNI：关于患者整个生存质量的单一项目的形象化量表QOL 评估结果评估结果两个治疗组在四个时间点的生存质量均无显著性差异(A)FACT-G (B)Cx subscale(
23、C)NTX subscale and(D)BPI scores(平均值2标准差SD)结论结论?托泊替康与顺铂联合用药方案患者的生活质量与顺铂单药治疗组在各评价时间点均相似。?托泊替康与顺铂联合用药方案未降低患者的生存质量。GOG-179 小结小结?和美新+顺铂 vs.单药顺铂明显提高了生存。（9.4月 VS 6.5月）?和美新+顺铂的血液学毒性高于顺铂单药。?和美新+顺铂非血液学毒性和顺铂接近。?和美新+顺铂 并没有降低患者的生活质量。Long III HJ,et al.J Clin Oncol.2019;23:4626-4633.FDA批准批准和美新联合顺铂和美新联合顺铂用于不能进行手术和用
24、于不能进行手术和/或放疗的或放疗的lV-B期、期、复发性、或难治性的宫颈癌复发性、或难治性的宫颈癌FDA唯一批准与顺铂联合用于晚期宫颈癌的化疗药物唯一批准与顺铂联合用于晚期宫颈癌的化疗药物GOG-204正在进行中的正在进行中的关于晚期宫颈癌的研究关于晚期宫颈癌的研究GOG-204试验设计试验设计方案方案 1紫杉醇 135 mg/m2 整个24小时，和CDDP 50 mg/m2 每3周重复，共6周期初治初治 IVB 或复发或复发/持续存在持续存在的宫颈癌的宫颈癌?可测量病灶?GOG 一般状况0-1?ANC?1500/l?血小板?100,000/l?血浆肌酐清除率?1.5 mg/dl?没有CNS疾病?过去或现在没有侵袭性肿瘤?不曾化疗过(如果不是同期放疗)方案方案 2Vinorelbine 30 mg/m2IV团注第1天和第8天，和CDDP 50 mg/m2IV 第1天，q 3 wks，6周期方案方案 3Gemcitabine 1000 mg/m2IV第1天和第8天，和CDDP 50 mg/m2IV第1天，q 3 wks，6 周期方案方案 4和美新 0.75 mg/m2第1,2,和3天CDDP 50 mg/m2 IV 第1天,q 3 wks，共6周期所有方案所有方案生活质量评估:?基础?2周前?5周前?进入研究后9月随机分组谢谢谢谢
