1、肺癌抗血管生成治疗热点问题肺癌抗血管生成治疗热点问题河南省肿瘤医院内科 呼吸内科1病区刘杰l l 与化疗药物是否存在最佳拍档？l 靶靶联合治疗的前景？l 抗血管生成治疗前景？VEGF-VEGFR传导系统是肿瘤血管生成中主要的信号通路l VEGFR1VEGFR1 主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控，可激活肿瘤的进展和转移。l VEGFR2 VEGFR2 在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，可促进原有血管基础上的有丝分裂，增加血管通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用首要作用。l VEGFR3 VEGFR3 主要与淋巴管的生成相关。l VEGF与VEGFR-2相结合通过激活RA
2、S-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶途径，使转录因子激活或降解其mRNA使蛋白失活，从而表达其活性。Anna-Karin Olsson et al.Nature Reviews Molecular Cell Biology7,359-371(May 2006)以以VEGF/VEGFRVEGF/VEGFR通路为靶点的药物通路为靶点的药物卡博替尼Cabozantinib（多靶点）血管生成抑血管生成抑制剂治疗制剂治疗NSCLC相关重要临床相关重要临床研究研究研究治疗组对照组主要终点是否达到 延长PFS 延长OS 联合化疗 一线治疗ECOG45991BV+TCCPOS是是是AVAiL2BV+GPG
3、CPFS是是否ESCAPE3Sora+CPCPOS否否否BR244Ced+CPCPOS否否否MONET15Mot+C/PC/POS否是否联合化疗 二线治疗 REVEL6Ram+DocDocOS 是是是LUME-LUNG1Nin+DocDocPFS是是是LUME-LUNG2Nin+PemPemPFS是是否二线单药治疗 ZEST9VanEPFS否否否BeTa10BV+EEOS否是否ZEPHYR11VANBSCOS否是否1.Sandler A,et al.NEJM 2006;355:2542-2550.2.Reck M,et al.J Clin Oncol 2009;27:1227-1234.3.J
4、 Clin Oncol.2010 Apr 10;28(11):1835-42;17;4.Clin.Oncol.28,4955(2010);5.http:/ O-9004;8.J Clin Oncol.2012 Oct 10;30(29):3640-7;9.ESMO,2009,Abstract O-9005;10.J Clin Oncol 32:5s,2014(suppl;abstr 8005);11.Clin Oncol 2012 Apr 1;30(10):1114-21 (非鳞)(非鳞)(鳞+非鳞)(鳞+腺)(腺)贝伐珠单抗的贝伐珠单抗的 III 期临床研究：期临床研究：ECOG4599主要
5、研究终点:OS 其他研究终点:PFS,ORR,耐受性等Sandler et al.NEJM 2006*不允许交叉CP*6(n=444)贝伐珠单抗(15mg/kg)q3 w+CP 6(n=434)PD*PD贝伐珠单抗维持 15 mg/kg q3w*CP:卡铂 AUC=6 mg/ml/min,紫杉醇 200 mg/m2,d1,q3wECOG 4599:开放性/多中心/随机对照/III期临床研究(美国，2001-2005)未经治疗的复发性/IIIb（湿性）/IV期 非鳞型NSCLC(n=878)Sandler,et al.NEJM 2006ECOG4599：总体人群 PFS 显著延长06121824
6、304.56.21.00.80.60.40.20无进展生存期(月)无进展生存率HR=0.66,p0.001(95%CI:0.570.77)贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇(n=417;374 个事件)卡铂/紫杉醇(n=433;405 个事件)Sandler,et al.NEJM 20061.00.80.60.40.2006121824303642生存期(月)总生存率HR=0.79,p=0.003(95%CI:0.670.92)10.312.3贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇(n=417;305 个事件)卡铂/紫杉醇(n=433;344 个事件)ECOG4599：总体人群OS首次延长至超过一年生存期(月)OS概
7、率1.00.80.60.40.20 0612182430364248Avastin+CP(n=300)CP(n=302)10.314.2OS长达 14.2 个月死亡风险下降达 31%Sandler,et al.JTO 2008贝伐珠单抗为基础的治疗在组织学为腺癌的患者中达到前所未有的生存获益ECOG4599：腺癌亚组的 OS 最长Reck et al.JCO 2009*顺铂 80mg/m2 D1+吉西他滨 1,250mg/m2 D1 D8+贝伐珠单抗或安慰剂 i.v.D1(每3周一次共6周期)贝伐珠单抗贝伐珠单抗PDPDPD贝伐珠单抗15mg/kg+CG*贝伐珠单抗7.5mg/kg+CG*安慰
8、剂+CG*未经治疗 IIIB,IV 期或复发非鳞型 NSCLCN=1,043随机安慰剂+CG*2211主要研究终点：PFS贝伐珠单抗的贝伐珠单抗的 III 期临床研究：期临床研究：AVAiLAVAiL:国际多中心/双盲/随机对照/III期临床研究(20个国家和地区，2005-2007)次要研究终点：OS；缓解率；缓解期；治疗失败时间；生活质量(FACT-L)；安全性AVAiL:总体人群总体人群PFS显著延长显著延长主要分析(意向分析人群)贝伐珠单抗 7.5 mg/kg vs.安慰剂汇总月0612183915Bev 7.5 mg/kg+CG安慰剂+CG 1.00.80.60.40.20.0无进展
9、率安慰剂+CG(n=347)Bev 7.5+CG(n=345)0.75(0.62-0.91).0026HR(95%CI)p值主要分析(意向分析人群)贝伐珠单抗 15 mg/kg vs.安慰剂汇总月06121839151.00.80.60.40.20.0无进展率Bev 15 mg/kg+CG安慰剂+CG 安慰剂+CG(n=347)Bev 15+CG(n=351)0.82(0.68-0.98).0301HR 95%CIp值HR=0.75,p=0.003 Reck et al.J Clin Oncol 27:1227,2009HR=0.82,p=0.03贝伐珠单抗贝伐珠单抗 7.5mg/kg+GC(
10、n=345)贝伐珠单抗贝伐珠单抗 15mg/kg+GC(n=351)0.93(0.781.11)0.4201.03(0.861.23)0.761Time(months)OS estimate 06121824303642481.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1013.113.413.6安慰剂+GC(n=347)贝伐珠单抗 7.5mg/kg+GC(n=345)贝伐珠单抗 15mg/kg+GC(n=351)AVAiL:OS结果（无统计学意义）结果（无统计学意义）Reck,et al.Ann Oncol 2010主要终点：OS次要终点：PFS、ORR、安全性、患者报告结局分层
11、因素：EGFR PS 0 vs.1 性别 既往维持治疗 人种Ciuleanu TE,et al.2014 ASCO Abstract LBA 8006.含铂化疗+/-维持治疗后IV期的NSCLC患者 允许既往贝伐珠单抗治疗 任何组织学类型 PS 0/1Ramucirumab 10mg/kg+多西他赛 75mg/m2 q3w(n=628)安慰剂+多西他赛 75mg/m2 q3w(n=625)R至疾病进展或无法耐受的毒性Ramucirumab的 III 期临床研究：REVEL比较Ramucirumab+多西他赛与安慰剂+多西他赛二线治疗NSCLC的随机、双盲、III期研究按按RECIST v1.1
12、的肿瘤缓解的肿瘤缓解(ITT人群，研究者评估人群，研究者评估)Ciuleanu TE,et al.2014 ASCO Abstract LBA 8006.RAM+DOC(n=628)PL+DOC(n=625)P值疗效(%)CR0.50.3 PR32.513.3 SD41.139.0 PD20.433.0 未知/无法评估15.614.4ORR(CR+PR)(95%CI)(%)22.9(19.7-26.4)13.6(11.0-16.5)0.001DCR(CR+PR+SD)(95%CI)(%)64.0(60.1-67.8)52.6(48.6-56.6)0.001PFS(ITT人群，研究者评估人群，研
13、究者评估)Ciuleanu TE,et al.2014 ASCO Abstract LBA 8006.PFS(%)时间(月)RAM+DOC(n=628)中位PFS=4.5个月(4.2-5.4)PL+DOC(n=625)中位PFS=3.0个月(2.8-3.9)分层HR=0.762(95%CI:0.677-0.859)分层log-rank P0.0001002040608010061218243036PFS亚组分析亚组分析(组织学组织学)Ciuleanu TE,et al.2014 ASCO Abstract LBA 8006.PFS(%)时间(月)RAM+DOC(n=465)中位PFS=4.6个
14、月(4.3-5.5)PL+DOC(n=447)中位PFS=3.7个月(2.8-4.1)分层HR=0.74(95%CI:0.64-0.86)RAM+DOC(n=157)中位PFS=4.2个月(3.6-5.4)PL+DOC(n=171)中位PFS=2.7个月(2.5-2.9)分层HR=0.76(95%CI:0.60-0.96)00204060801006121824300020406080100612182430PFS(%)时间(月)非鳞癌鳞癌非鳞癌鳞癌OS(ITT人群人群)Ciuleanu TE,et al.2014 ASCO Abstract LBA 8006.OS多因素COX回归分析：HR=
15、0.81;95%CI:0.70-0.92,P=0.002OS(%)时间(月)RAM+DOC(n=628)中位OS=10.5个月(9.5-11.2)PL+DOC(n=625)中位OS=9.1个月(8.4-10.0)分层HR=0.857(95%CI:0.751-0.979)分层P=0.0235002040608010061218243036OS亚组分析亚组分析(组织学组织学)Ciuleanu TE,et al.2014 ASCO Abstract LBA 8006.OS(%)时间(月)RAM+DOC(n=465)中位OS=11.1个月(9.9-12.3)PL+DOC(n=447)中位OS=9.7个
16、月(8.5-10.6)分层HR=0.84(95%CI:0.71-0.98)RAM+DOC(n=157)中位OS=9.5个月(8.0-10.8)PL+DOC(n=171)中位OS=8.2个月(6.3-9.4)分层HR=0.89(95%CI:0.70-1.15)002040608010061218243036002040608010061218243036时间(月)OS(%)非鳞癌鳞癌非鳞癌鳞癌REVEL研究满足主要终点，即OS改善。鳞和非鳞组织学亚组中OS和PFS的改善一致。REVEL研究是首个表明在含铂类化疗进展的IV期NSCLC患者标准化疗中增加新药物可以改善生存的研究。基于REVEL研究，
17、美国FDA于2014.12.14批准其用于治疗转移性的非小细胞肺癌。Nintedanib-多靶点抑制剂（多靶点抑制剂（VEGF/FGFR/PDGF）N.H.Hanna,et al.2013 ASCO Abstract 8034.Nintedanib的肺癌二线治疗研究（的肺癌二线治疗研究（LUME-LUNG1/2）主要终点:PFS 次要终点:OS；缓解率；安全性N.H.Hanna,et al.2013 ASCO Abstract 8034.LUME-LUNG 2LUME-LUNG 1LUME-LUNG1LUME-LUNG1（Docetaxel+/-Nintedanib）：PFS及OSLUME-L
18、UNG1 LUME-LUNG1结论：Nintedanib延长腺癌患者PFS及OS欧盟已批准Nintedanib+多西他赛用于肺腺癌二线治疗 LUME-LUNG 2：培美曲塞培美曲塞+/-Nintedanib 研究研究培美曲塞+Nintedanib培美曲塞+安慰剂HR(95%CI)p valueNo of Patients353360-DCR61%53%1.370.039PFS4.43.60.83(0.7 0.99)0.04OS-1.03NR Nintedanib+PEM组SAE无增加；该研究中期分析发现未达到预期结果后，被提前终止。N.H.Hanna,et al.2013 ASCO Abstr
19、act 8034.l 抗血管生成治疗对OS的贡献？l l 靶靶联合治疗的前景？l 抗血管生成治疗前景？血管生成抑血管生成抑制剂治疗制剂治疗NSCLC相关重要临床相关重要临床研究研究研究治疗组对照组主要终点是否达到 延长PFS 延长OS 联合化疗 一线治疗ECOG45991BV+CPCPOS是是是AVAiL2BV+GCGCPFS是是否ESCAPE3Sora+CPCPOS否否否BR244Ced+CPCPOS否否否MONET15Mot+C/PC/POS否是否联合化疗 二线治疗 REVEL6Ram+DocDocOS 是是是LUME-LUNG1Nin+DocDocPFS是是是LUME-LUNG2Nin+
20、PemPemPFS是是否二线单药治疗 ZEST9VanEPFS否否否BeTa10BV+EEOS否是否ZEPHYR11VANBSCOS否是否1.Sandler A,et al.NEJM 2006;355:2542-2550.2.Reck M,et al.J Clin Oncol 2009;27:1227-1234.3.J Clin Oncol.2010 Apr 10;28(11):1835-42;17;4.Clin.Oncol.28,4955(2010);5.http:/ O-9004;8.J Clin Oncol.2012 Oct 10;30(29):3640-7;9.ESMO,2009,Ab
21、stract O-9005;10.J Clin Oncol 32:5s,2014(suppl;abstr 8005);11.Clin Oncol 2012 Apr 1;30(10):1114-21 *DC101：a VEGFR2 blocking antibodyl 抗血管生成治疗对OS的贡献？l 与化疗药物是否存在最佳拍档？l l 抗血管生成治疗前景？贝伐单抗加厄洛替尼在未经选择NSCLC二线治疗中未显示OS获益其中EGFR突变患者贝伐+特罗凯二线治疗有OS获益趋势J025567:NSCLC一线EGFR突变患者特罗凯贝伐期研究一线EGFR突变患者特罗凯贝伐组PFS显著延长KATOT,et a
22、l,2014 Lancet Oncol.JO25567：不同突变类型（19/21）的PFSKATOT,et al,2014 Lancet Oncol.JO25567：低VEGF-A水平患者获益Presented By Joel Neal at 2015 ASCO Annual MeetingE1512：厄洛替尼，卡博替尼与厄洛替尼+卡博替尼二/三线治疗EGFR野生型NSCLC期随机研究卡博替尼卡博替尼 （cabozantinib,XL184cabozantinib,XL184）n 小分子TKI抑制剂；n 2012年11月FDA批准用于不可手术切除的 局部晚期或转移性甲状腺髓样癌(MTC)的 治
23、疗，剂量：140mg/d。n 对NSCLC有活性；n 主要靶点：MET，VEGFR2，RET，ROS-1，AXL KIT，TIE-2E1512:Trial DesignE1512：厄洛替尼，卡博替尼与厄洛替尼+卡博替尼二/三治疗EGFR野生型NSCLC 期随机研究Progression-Free SurvivalPresented By Joel Neal at 2015 ASCO Annual MeetingE1512：厄洛替尼，卡博替尼与厄洛替尼+卡博替尼二/三线治疗EGFR野生型NSCLC 期随机研究Overall SurvivalPresented By Joel Neal at 20
24、15 ASCO Annual MeetingE1512：厄洛替尼，卡博替尼与厄洛替尼+卡博替尼二/三线治疗EGFR野生型NSCLC 期随机研究l 抗血管生成治疗对OS的贡献？l 与化疗药物是否存在最佳拍档？l 靶靶联合治疗的前景？l 晚期NSCLC靶向治疗抗血管生成治疗的位置究竟在哪里？Sid P.Kerkar and Nicholas P.Restifo.Cancer Res 2012;72:3125-3130.肿瘤微环境是否可以联合免疫等进一步提高基础治疗的疗效？除了联合化疗除了联合化疗/TKI/TKI，贝伐是否还能联合其他药物？，贝伐是否还能联合其他药物？抗血管生存治疗传统化疗/TKI直
25、接作用于肿瘤细胞 NSCLCAvastin+化疗/TKI+退化和抑制肿瘤血管+改善肿瘤微环境 更彻底地抑制肿瘤细胞，提高化疗/TKI的疗效抗血管生成联合免疫治疗抗血管生成联合免疫治疗Huang Y,et al.Cancer Res 2013;73(10):2943-2948.抗血管生成策略免疫治疗肿瘤类型结果抗VEGF抗体树突细胞(DCs)T细胞+gp100疫苗+IL-2肉瘤黑色素瘤DCs肿瘤生长延迟T细胞浸润肿瘤生长延迟抗VEGFR1抗体肿瘤细胞疫苗肿瘤细胞疫苗Neu表达的BC乳腺癌T细胞浸润，肿瘤生长延迟，T细胞浸润肿瘤生长延长与存活抗VEGFR TKI无IL-12基因治疗肾细胞癌患者结肠
26、癌T细胞激活T细胞浸润&存活抗VEGFR TKI(SU6668)肿瘤细胞疫苗乳腺癌T细胞浸润肿瘤生长延迟sVEGFR1/R2 腺病毒肿瘤细胞疫苗黑色素瘤结肠癌T细胞浸润存活低剂量 TNF-T细胞转移胰岛素瘤T细胞浸润存活Rgs5-/-T细胞转移胰岛素瘤纤维肉瘤T细胞浸润存活需要进一步探索其作用机理靶向治疗中的生物标记物 评估抗血管生成疗效的一大阻碍就是缺乏可靠的生物标记物。尿金属蛋白酶及其复合物是候选的生物标记物之一，但这类标记物无法预测预后抗药性 由于血管生成所靶定的癌组织相关性表皮生长因子具有遗传基因稳定性，因此理论上抗血管生成治疗并不会出现常见的癌症抗药性 临床研究显示，部分患者对抗血管生成出现了抗药性，例如对VEGF抑制剂无反应。其他药理作用机制 抗血管生成联合传统化疗治疗癌症的具体作用机理尚不明确 抗血管生成药物在未抑制肿瘤生长的情况下仍然显著提高了存活率的具体作用机理尚不明确医学是一门有缺憾的科学谢 谢！
