1、ER+HER2-晚期乳腺癌应用氟维司群和靶向治疗的研究简介 西安交大二附院肿瘤科 刁岩抗雌激素药物的化学结构芙仕得(氟维司群)OHHO(CH2)9SO(CH2)3CF2CF37雷洛昔芬雷洛昔芬HOSOHOON雌二醇雌二醇OHHO他莫昔芬他莫昔芬ONMe2氟维司群是一种新型的雌激素受体拮抗剂Howell A.Int Gynecol Cancer.2006;16(suppl2):521-523.John F.Robertson et al.Cancer Research.2001;61:6739-6746.Dowsett M,et al.Human Reproduction.1995;10(2):
2、262-267.Kuter I,et al.Breast Cancer Res Treat.2012;133:237-246.氟维司群精准靶向、下调并降解雌激素受体雌激素与雌激素受体结合并使之活化，导致乳腺肿瘤细胞的增殖和生长氟维司群可降解雌激素受体，抑制肿瘤生长氟维司群研究 CONFIRM，China CONFIRM FIRST FALCONCONFIRM（III期）晚期、绝经后，既往内分泌治疗后疾病进展（辅助中或晚期一线后）250mg VS 500mg mPFS 5.5m VS 6.5m p0.05 mOS 22.3m VS 26.4m p0.05 Nominal value,cannot
3、 be claimed as statistically significantCONFIRM：主要终点PFS036912 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 450.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0PFS时间(月)500mg250mgHR=0.80 降低进展风险20%95%CI：0.68-0.94P=0.006Di Leo A,et al.J Clin Oncol 2010;28:4594-4600.500mg 250mg中位PFS(月)6.55.50.100.20.30.40.50.60.70.80.91.0048 12 16 20 2
4、4 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80氟维司群 500 mg氟维司群 250 mg362 333 288 254 227 202 178 163 141 123 114 98816447302615810500 mg374 338 299 261 223 191 164 137 112 96877464483722148320250 mgTime(months)病人生存比例处危险患者HR(95%CI)0.81(0.69,0.96)p-value0.016a至死亡中位时间（月）氟维司群 500 mg26.4氟维司群 250 mg 22.3次要终点：
5、OSDi leo et al;Cancer Research,volume 72(24 Suppl.)December 15,2012 Abs S1-4.aNominal value,cannot be claimed as statistically significantChina CONFIRM（III期）内分泌治疗复发或进展的绝经后晚期乳腺癌 250mg VS 500mg mPFS 2.9m VS 5.8m HR为0.65AI后亚组：氟维司群500mg中位PFS5.8个月降低疾病进展风险35%中位PFS:氟维司群500 mg 5.8个月氟维司群250 mg 2.9个月HR 0.65;9
6、5%CI 0.42,1.03 00.00.20.40.60.81.036912 15 18 21 24 27 30 33 365332232115121086331047201412933321110氟维司群500mg氟维司群250mg存在风险的患者数无进展患者的比例自随机分组开始的时间(月)氟维司群250 mg氟维司群500 mg35%FIRST（II期）绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌一线治疗（未证实有明确的内分泌耐药）氟维司群500mg VS 阿那曲唑1mg mPFS 23.4m VS 13.1m p0.05 mOS 54.1m VS 48.4m p0.05主要终点阳性绝经后乳腺癌一线治疗氟
7、维司群 500mg n=102阿那曲唑 1mg n=103进展患者数(%)63(61.8)79(76.7)中位时间(月)23.413.111FIRST研究次要终点：TTP氟维司群组优于AI显著延长无疾病进展时间10.3个月 主要数据截止期后，进展由研究者确定Robertson JFR,et al.Breast Cancer Res Treat 2012;136:503-511.06121824303642480.00.20.40.60.81.0 无进展存活患者比例时间(月)1027465524534206 0103695539302182 0氟维司群 500mg阿那曲唑 1mgHR=0.669
8、5%CI(0.47-0.92)p=0.01氟维司群 500 mg阿那曲唑 1 mg风险患者数：012184248 月3630246氟维司群 500mgn=102阿那曲唑 1mg n=103死亡数(%)63(61.8)74(71.8)中位总生存期(月)54.148.4FIRST是唯一有总生存差异的内分泌治疗研究氟维司群组总生存期获益长达54.1个月，优于AI组12死亡情况不详的患者在最后一次已知其存活的时间时进行右删失Robertson JFR,et al.Breast Cancer Res Treat 2012;136:503-511.061218243036421080.00.20.40.6
9、0.81.0存活患者比例 时间(月)氟维司群 500mg阿那曲唑 1mgHR=0.7095%CI(0.50,0.98)p=0.041485460667278849096 10210290847757473124103908072493921140121824364860728496月氟维司群 500mg阿那曲唑 1mg 4 23929处于风险中的患者数：FIRST研究主要终点：CBRCBR(%)74/10269/103OR=1.30;95%CI=0.72-2.38P=0.386Robertson JFR,et al.Presented at SABCS2010.FALCON（III期）绝经后激
10、素受体阳性晚期乳腺癌未接受过内分泌治疗 氟维司群500mg VS 阿那曲唑1mg mPFS 16.6m VS 13.8m p0.05 无内脏转移 22.3m VS 13.8m p0.05 mOS 31%的成熟度50%FALCON：主要终点PFS圆圈代表删失观察CI=置信区间；HR=风险比HR 0.797(95%CI 0.637,0.999);p=0.0486中位 PFS氟维司群：16.6个月阿那曲唑：13.8个月处危险中的患者：氟维司群阿那曲唑2302321871941711621501391241201101029684816063454431242211102000存活且无进展患者比例存活
11、且无进展患者比例时间时间(月月)0.91.00.70.80.50.60.30.40.10.00369121518212427303633390.2氟维司群(n=230)阿那曲唑(n=232)FALCON：有无内脏疾病患者的PFS事后交互检验p0.01圆圈代表删失观察CI=置信区间；HR=风险比无内脏转移有内脏转移HR 0.59(95%CI 0.42,0.84)中位PFS 氟维司群：22.3个月阿那曲唑：13.8个月存活且无进展患者比例时间(月)0.91.00.70.80.50.60.30.40.10.00.2存活且无进展患者比例时间(月)0.91.00.70.80.50.60.30.40.10
12、.005101520253035400.20510152025303540HR 0.99(95%CI 0.74,1.33)中位PFS 氟维司群：13.8个月阿那曲唑：15.9个月氟维司群(n=135)阿那曲唑(n=119)氟维司群(n=95)阿那曲唑(n=113)FALCON：OS(31%的成熟度)中位随访25.0个月圆圈代表删失观察CI=置信区间；HR=风险比0621时间(月)氟维司群(N=230)阿那曲唑(N=232)391215182427303336390.91.00.70.80.60.50.40.30.20.10.0生存率HR 0.88(95%CI 0.63,1.22);p=0.42
13、8处危险患者：氟维司群阿那曲唑230232221223208213200197188186180175168164153155129122929457613137171800无进展生存期分析在进展事件数为306例时进行总生存期分析在死亡率为50%时进行常见的热门联合用药 1、CDK4/6抑制剂（Palbociclib、Ribociclib、Abemaciclib）2、mTOR抑制剂（依维莫司、西罗莫司、LNK128、AZD2014）3、PI3K抑制剂（Buparlisib、Pilaralisib、Pictilisib、Alpelisib、Taselisib）4、其他（IGF-1R抑制剂Gani
14、tumab，吉非替尼，FGFR抑制剂Dovitinib、Lucitanib，组蛋白去乙酰化酶抑制剂Entinostat）CDK4/6抑制剂 Palbociclib（PALOMA-1,2,3）Ribociclib（MONALEESA-2,3,7）Abemaciclib（MONARCH-1,2,3）CDK4/6是抗肿瘤的重要靶点周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclin-dependent kinase4/6,CDK4/6)是一类丝/苏氨酸激酶,与细胞周期素D(cyclin D)结合,调节细胞由G1期向S期转换。在很多肿瘤中,都存在cyclinDCDK4/6INK4Rb通路异常。这条通路的改变,加速了
15、G1期进程,使得肿瘤细胞增殖加快而获得生存优势。因此,对其的干预成为一种治疗策略,CDK4/6因此成为抗肿瘤的靶点之一。马珂.国外医药（抗生素分册）.2013;05.CDK4/6和ER信号通路CDK4/6和ER信号通路Palbociclib PALOMA-1：II期,未治疗晚期乳腺癌 Palbociclib+来曲唑 VS 来曲唑 mPFS:20.2m VS 10.2m p0.05 OS无获益 PALOMA-2：III期,未治疗晚期乳腺癌 Palbociclib+来曲唑 VS 来曲唑 mPFS:24.8m VS 14.5m p0.05 OS未成熟 PALOMA-3：III期,内分泌治疗进展后转移
16、性乳腺癌 Palbociclib+氟维司群 VS 氟维司群 mPFS:9.5m VS 4.6m p0.05 提前结束OS?Palbociclib PALOMA-3：血清学样本库研究 无ESR1突变者（mPFS期为9.5个月对3.8个月；HR=0.44，P 0.0001）存在ESR1突变者（mPFS期为9.4个月对4.1个月；HR=0.52，P=0.0052）PALOMA-3：亚洲亚组 Palbociclib+氟维司群 VS 氟维司群 mPFS:9.2m-未达到VS 3.5m-9.5m（5.8m）p0.05 副作用：中性粒细胞减少：92%Palbociclib-氟维司群组的PFS显著高于安慰剂-
17、氟维司群组Turner NC,et al.N Eng J Med.2015;373:209-19.氟维司群+Palbociclib组的中位PFS为9.5个月，显著高于氟维司群的4.6个月(P0.0001)。无进展生存的比例（%）氟维司群+Palbociclib(n=347)中位无进展生存期为9.5个月(95%CI9.2-11.0)氟维司群+安慰剂(n=174)中位无进展生存期4.6个月95%CI（3.5-5.6）有风险的数量氟维司群+Palbociclib氟维司群+安慰剂不管绝经状态如何，以前是否接受过化疗，PIK3CA突变状态如何，氟维司群+palbociclib均比氟维司群+安慰剂显著持续
18、改善PFSCristofanilli M,et al.Lancet Oncol.2016.Paloma3研究结果显示，Palbociclib+氟维司群比氟维司群单药显著改善生活质量P=0.0313Palbociclib+氟维司群安慰剂+氟维司群Palbociclib+氟维司群安慰剂+氟维司群Harbeck N,et al.Annals of Oncology.2016;27:1047-1054.研究结果显示，Palbociclib联合治疗的耐受性良好Palbociclib+来曲唑Palbociclib+氟维司群这些结果均证实Palbociclib联合治疗的耐受性良好，并且减少剂量的次数并不频繁
19、。Neha S,et al.Annals of Pharmacotherapy.2015;1-9.Palbociclib 安全性:近似化疗毒性,无内分泌低毒优势 3-4度粒细胞减少:CDK4/6 54-66%;PALOMA-2PALOMA-1RibociclibMONALEESA-2：III期,晚期乳腺癌,一线治疗 Ribociclib+来曲唑 VS 来曲唑mPFS:25.3m VS 16m p0.05 OS未成熟MONALEESA-3：III期,未治疗或只有一线内分泌治疗,晚期乳腺癌，男或绝经后女。Ribociclib+氟维司群VS氟维司群2015.6.9-2020.2.19 试验中 MON
20、ALEESA-7：III期,未行内分泌治疗,晚期乳腺癌,绝经前女性Ribociclib+戈舍瑞林+TAM/ANA/LET VS 戈舍瑞林+TAM/ANA/LET2014.11.20-2018.2.26 试验中MONALEESA-2MONALEESA-2MONALEESA-2AbemaciclibMONARCH-1：II期,晚期乳腺癌,治疗后进展,90%内脏转移.Abemaciclib单药mPFS:5.7m/mOS:16m MONARCH-2：III期,未化疗,晚期乳腺癌,内分泌耐药,无论绝经与否,60%内脏转移。Abemaciclib+氟维司群VS氟维司群mPFS 16.4m VS 9.3m
21、p0.05 腹泻：86.4%，中性粒下降：46%MONARCH-3：III期,局部复发,转移,晚期乳腺癌,绝经前女性Abemaciclib+ANA/LET VS ANA/LET试验中，年底出结果。依维莫司 TAMRAD：II期,AI治疗后进展 依维莫司+TAM VS TAM mPFS 8.6m VS 4.5m p0.05 HR(-)亚组：mPFS 20.27m VS 13.08m p0.05 BOLERO-2：III期,非甾体AI治疗复发或进展的乳腺癌。依维莫司+依西美坦 VS 依西美坦 mPFS 7.8m VS 3.2m p0.05依维莫司 BOLERO-3：III期,Her-2阳性的,曲妥
22、珠耐药,使用过紫杉类药物的,进展期乳腺癌。依维莫司+wNH VS wNH mPFS 7m VS 5.78m p0.05 PrECOG 0102:II期,AI耐药的转移性乳腺癌。依维莫司+氟维司群 VS 氟维司群 mPFS 10.4m VS 5.1m p0.05 mOS 无差异 副作用：口腔炎，用地塞米松漱口：12级口腔炎风险从65%降至20%Buparlisib mTOR抑制剂治疗进展的晚期乳腺癌 Buparlisib+氟维司群 VS 氟维司群 PIK3CA突变者中 mPFS 4.7m VS 1.6m p0.05 总体患者及无突变者，mPFS没有区别。乳腺癌是一种复杂的疾病，受多种信号通路的影
23、响AI耐药肿瘤微环境 ESM&细胞成分生长因子通路例如HER2突变或者扩增在下列通路中第二信使突变 PI3K通路MAPK通路上皮-间充质转变Notch,Hedgehog,WNT,TWIST1 细胞周期调节机制 例如CCND1扩增细胞衰老和凋亡 例如TP53突变ER通路 ER表达丢失ESR1突变或扩增Modified from Ma et al,Nature 2015联合治疗是未来的一种治疗方向Sini V,et al.Critical Reviews in Oncology Hematology.2016;100:57-58.调节因子+内分泌治疗CDK4/6抑制剂+氟维司群联合不同内分泌药物治
24、疗激素受体阳性转移性乳腺癌例如氟维司群+AI，促使内分泌耐药患者的激素受体退化靶向血管生成和内分泌药物临床前和回顾性临床研究显示，肿瘤的高血管内皮生长因子与内分泌治疗应答降低相关-例如LEA研究，抗血管内皮生长因子可以降低肿瘤对内分泌治疗的耐药性mTOR抑制剂、PIK3CA抑制剂联合内分泌药物治疗激素受体阳性的转移性乳腺癌-例如依西美坦/氟维司群+依维莫司Buparlisib+氟维司氟维司群群联合治疗总结总结 一线晚期乳腺癌 mPFS FIRST：ANA 13.1m，FUL 23.4m mOS：ANA 48.4m，FUL 54.1m p0.05 FALCON：ANA 13.8m，FUL 16.
25、6m 无内脏转移：ANA 13.8m，FUL 22.3m 有内脏转移：ANA 15.9m，FUL 13.8m PALOMA-1：LET 10.2m，PAL+LET 20.2m PALOMA-2：LET 14.5m，PAL+LET 24.8m MONALEESA-2：LET 16m，RIB+LET 25.3m 总结 二线或内分泌耐药的晚期 mPFS TAM、AI互换：大约 3-4m CONFIRM：FUL 250mg 5.5m，FUL 500mg 6.5m China CONFIRM:FUL 250mg 2.9m,FUL 500mg 5.8m PALOMA-3:FUL 4.6m，PAL+FUL
26、9.5m MONARCH-1：ABE单药5.7m（mOS:16m）MONARCH-2：FUL 9.3m，FUL+ABE 16.4m 未化疗？TAMRAD：TAM 4.5m，TAM+EVE 8.6m BOLERO-2：EXE 3.2m，EXE+EVE 7.8m PrECOG 0102：FUL 5.1m，FUL+EVE 10.4m BELLE-3：FUL 1.6m，FUL+BUP 4.7m（PI3K突变亚组）谢 谢！PPT 制作技巧开始之前何谓PowerPoint？PowerPoint通俗讲就是Microsoft Office旗下的一款制作和播放幻灯片的软件；用途：创建和放映演示文稿。用途：创建和
27、放映演示文稿。何为优秀的幻灯片？1母版2文字3素材4动画 一、幻灯片中的母版幻灯片母版通俗讲就是一种套用格式，通过插入占位符来设置格式。占位符母板的优点12如何制作幻灯片母版新建一个空白文件Step 1Step 2视图-母版-幻灯片模版Step 3选择适当图片作为背景Step 4设置字体格式保存成为母版分隔线 标志 单位制作幻灯片母版实例 日期幻灯片设计二、幻灯片中的文字文字和背景的颜色搭配要合理文字要少公式要少字体要大案例：小小标签，一波三折客户投诉：客户投诉：11071648单出错单出错案例流程图：小刘小张小刘小张查核投诉查核投诉确认发货确认发货出错出错联系北京联系北京外场外场紧急处理紧急
28、处理联系北京联系北京办事处办事处找到发错找到发错货物货物联系发货联系发货客户客户外场发运外场发运再次出错再次出错紧急联系北京顺紧急联系北京顺义事业部，务必义事业部，务必赶上中班发货赶上中班发货客户提货，要客户提货，要求赔偿损失求赔偿损失赔偿损失，总赔偿损失，总结经验教训结经验教训案例1 1：提炼关键词 我向大家介绍一下，为什么我们的产品比其它国外同类产品我向大家介绍一下，为什么我们的产品比其它国外同类产品 更具收益率以及投资价值。如果你投资我们的产品，可保障更具收益率以及投资价值。如果你投资我们的产品，可保障 高达高达20%20%的年利润，这是同行业最高水平。如果未能获利，的年利润，这是同行业
29、最高水平。如果未能获利，我们将退还所有投资额，所以比其它产品更安全我们将退还所有投资额，所以比其它产品更安全 而且只要您购买，我们将负责一切，促销、签订销售合同、而且只要您购买，我们将负责一切，促销、签订销售合同、收取分期付款相关的业务。如此一来，不仅可以省去管理收取分期付款相关的业务。如此一来，不仅可以省去管理 上的投入，又可以保障销售额上的投入，又可以保障销售额 因此可以断言，我们具备优于国内任何投资对象的最佳投资因此可以断言，我们具备优于国内任何投资对象的最佳投资 价值价值新产品发布会新产品发布会案例2 2：提炼关键词 国内最佳投资对象国内最佳投资对象 -首先，如果投资本产品，可保障高达
30、首先，如果投资本产品，可保障高达20%20%的年利润的年利润 这是同行业最高的收益率这是同行业最高的收益率 -其次，如果未能获得，则由本公司退还所有的投资金额，因其次，如果未能获得，则由本公司退还所有的投资金额，因 此比其它产品更加安全此比其它产品更加安全 -第三，我司将负责所有的促销、销售合同、收取分期付款等第三，我司将负责所有的促销、销售合同、收取分期付款等 业务，因此管理方便，而且又具销售方面的竞争力业务，因此管理方便，而且又具销售方面的竞争力 从上述三点可以看得出，我们具备优于国内其它公司的从上述三点可以看得出，我们具备优于国内其它公司的 最佳投资价值最佳投资价值新产品发布会新产品发布
31、会案例3 3：提炼关键词 为什么说是国内最佳的投资对象？为什么说是国内最佳的投资对象？1 1、最佳的收益、最佳的收益 -年利润年利润20%20%，同行业最高水平，同行业最高水平 2 2、安全的投资、安全的投资 -如果未能获利，退还所有投资额如果未能获利，退还所有投资额 3 3、便捷的管理、便捷的管理 -促销、销售合同、以及收取分期付促销、销售合同、以及收取分期付 款等业务的管理款等业务的管理新产品发布会新产品发布会1 1、文本格式 PPT文本演示文本文本演示文本 内容：内容：14-20P 题目和强调：题目和强调：24-36P字体大小字体大小2、估算幻灯片的容量3、估算幻灯片的容量估算容量估算容
32、量谋篇布局谋篇布局4、颜色的象征意义5、24色色相环 弱对比效果弱对比效果中对比效果中对比效果中强对比效果中强对比效果最强对比效果最强对比效果赖祖亮小木虫三、幻灯片中的素材活用模版大大提高制作效率叠放次序虚拟图层叠放次序的明显差异组合效果简单到神奇组合图形单一图形可用此方法得到更复杂的渐变色效果你也可以选择预设的渐变色渐变填充基础示范绘制自选图形“圆角矩形”在文本框中输入“示范”两字设置填充色参见右图设置文字格式黑体，阴影双击圆角矩形弹出此对话框选择双色模式和所需要的颜色选择填充样式后确定线条选择无颜色阴影样式选17号组合圆角矩形和文字得到最后效果简易立体按钮制作攻略四、幻灯片中的动画动画时间轴的概念动画吸引眼球的关键一颗心一支笔一只钟动画解析胶片式放映图片框总结：锦上添花如何将它们融合？自己平时多练习多参考高手的PPT说给他听；说给他听；做给他看；做给他看；让他做做看让他做做看；做得好，夸奖他；做得好，夸奖他；做不好，再改善；做不好，再改善；反复做，成习惯。反复做，成习惯。实践 反复做，成习惯PPT常见问题解决方案1PPT常见问题解决方案2PPT常见问题解决方案3PPT常见问题解决方案4PPT常见问题解决方案5
