1、主要内容主要内容血糖波动定义及机制血糖波动定义及机制 血糖波动的临床意义血糖波动的临床意义 改善血糖波动的方法改善血糖波动的方法 案例分享案例分享血糖波动定义及机制血糖控制指标血糖控制指标 空腹血糖空腹血糖 餐后血糖餐后血糖 糖化血红蛋白糖化血红蛋白(HbA1c)血糖波动水平单位时间内血糖波动的水平正常人正常人24小时血糖波动谱小时血糖波动谱早餐午餐晚餐Polonsky KS,et al.J Clin Invest 1988,81:442-448 Service FJ,et al.Diabetologia,2001,44:1215-1220.180:004:008:0012:0016:0020
2、:00时间血糖(mmol/L)246810121416平均血糖 5.5mmol/lT2DM平均血糖 12mmol/l早餐午餐晚餐0246810121416180:004:008:0012:0016:0020:00时间血糖（mmol/l)糖尿病患者糖耐量减退者糖耐量正常者不同程度的不同程度的SD：HbA1c水平相同水平相同R.Derr et al.Diabetes Care 2003,26:2728-2733HbA1c=6.7%SD=61 mg/dl(3.4mmol)HbA1c=6.6%SD =20 mg/dl(1.1mmol)日内血糖波动的评估参数 标准差(SDGB)、血糖曲线下面积、日内最大
3、和最 小血糖值之差(LAGE)、平均血糖水平(MBG)、平 均血糖波动幅度(MAGE)等 日间血糖波动的评估参数 空腹血糖变异值(CV-FPG)、日间血糖平均绝对差 (MODD)等 餐后血糖波动的评估参数 平均进餐波动指数(MIME)、餐后血糖曲线下面积 (IAUC)等微量白蛋白尿大量白蛋白尿蛋白尿终末期肾病Dzau,Braunwald.Am Heart J 1991;121:1244心肌梗死卒中心肌重构心室扩张认知功能障碍充血性心衰继发卒中终末期心脏病大脑损害/痴呆心脑血管死亡血糖波动内皮功能障碍LVH动脉粥样硬化糖尿病高血糖FFA升高胰岛素抵抗氧化应激、PKC活化、RAGE活化血栓、炎症反
4、应、内皮功能紊乱血糖波动糖尿病并发症Hirsch IB,et al.J Diabetes Complications 2005;19:178-181.Risso A.et al.Am J Physiol Endocrinol Metab 2001,281:E924-30p0.01内皮细胞凋亡的比例p0.05p0.05p0.05p0.01（MSD，各n=6）正常葡萄糖(90mg/dL)高葡萄糖(360mg/dL)波动性葡萄糖(90/360mg/dL)箭头所示为崩解的血管内皮细胞血管内皮细胞的形态学分析正常葡萄糖（90 mg/dL）高葡萄糖（360 mg/dL）波动性葡萄糖（90/360 mg/d
5、L）14日血糖波动的临床意义血糖波动的临床意义(*P0.001)Monnier L,et al.JAMA 2006,295:1681-1687 尿8-异前列腺素F2（8-isoPGF2）与血糖控制指标相关系数HbA1c血糖平均值血糖平均值(mg/dl)餐后血糖曲线下面积餐后血糖曲线下面积(mg/dl h)平均血糖波动幅度平均血糖波动幅度(mg/dl)0.0610.2180.547*0.863*平均血糖波动幅度(mg/dl)尿 8-IsoPGF2 排泄率(pg/mg)12001000800600400200020406080100120140R=0.863,P0.001糖尿病患者24小时血糖变化
6、（CGMS）前臂血流量峰值和前臂血流速率与血浆葡萄糖峰值和餐后血糖波幅呈显著负相关Shimabukuro M,et al.J Clin Endocrinol Metab 2006,91:837-42日间血糖波动的危害随着空腹血糖变异值增加，全因死亡率也逐步升高0.10.51.01.52.02.53.0平均空腹血糖值 中1/3组与下1/3组比较 上1/3组与下1/3组比较空腹血糖变异值 中1/3组与下1/3组比较 上1/3组与下1/3组比较p=0.148p0.0011.67（1.30-2.14）1.68（1.29-2.18）0.89（0.70-1.14）1.12（0.87-1.45）Muggeo
7、 M,et al.Diabetes Care 2000,23:4550.Muggeo M,et al.Diabetes Care 2000,23:4550.随着空腹血糖变异值增加，心血管疾病死亡率也逐步升高0.10.51.01.52.02.53.0平均空腹血糖值 中1/3组与下1/3组比较 上1/3组与下1/3组比较空腹血糖变异值 中1/3组与下1/3组比较 上1/3组与下1/3组比较p=0.444p=0.0190.85（0.58-1.24）1.07（0.71-1.6）1.73（1.18-2.55）1.53（1.00-2.33）餐后血糖波动危害餐后血糖波动危害血糖浓度(mol/L)0.711.
8、5 10.0 8.4 4.4餐后(日间)监测期56789101112131415024681012141618202224空腹(晚间)早餐糖尿病患病年限(年)HbA1c平均值(%)98 to 97 to 86.5 to7餐后血糖异常先于空腹血糖异常餐后血糖异常先于空腹血糖异常Monnier,et al.Diabetes Care 2007,30:263（小时）发病率（/100病人年）121086420100140180220260 300餐后2小时血糖(mg/dl)121086420100 140180220300发病率（/100病人年）餐后2小时血糖(mg/dl)糖尿病肾病糖尿病视网膜病变2
9、60颈动脉中层厚度与各参数之间的相关性 Hanefeld M,et al.Atherosclerosis 1999,144:229-235 DECODE Study Group.Lancet 1999;354:617-621.危险比率012空腹血糖(mM)7.011.12-小时血浆葡萄糖(mM)4 Balkau B et al.Diabetes Care 19985 Hanefeld M et al.Diabetologia 19966 Barrett-Connor E et al.Diabetes Care 19987 Donahue R.Diabetes 19871 DECODE Stud
10、y Group.Lancet 19992 Shaw J et al.Diabetologia 19993 Tominaga M et al.Diabetes Care 1999多项研究证实：多项研究证实：餐后高血糖与心血管危险密切相关餐后高血糖与心血管危险密切相关DECODE 19991太平洋和印度洋 19992Funagata 糖尿病研究 19993白厅、巴黎和赫尔辛基研究 19984糖尿病干预研究 19965RanchoBernardo 研究19986檀香山 心脏计划 19877改善血糖波动的方法改善血糖波动的方法自我血糖检测（自我血糖检测（SMBG）饮食饮食药物药物糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制
11、剂格列奈类格列奈类胰岛素（速效、短效、预混）胰岛素（速效、短效、预混）评价血浆葡萄糖水平的方法评价血浆葡萄糖水平的方法 自我血糖监测（自我血糖监测（SMBG）动态血糖监测（动态血糖监测（CGM）血浆血浆1，5脱水葡萄糖醇脱水葡萄糖醇 （1，5AG）Yamanouchi T,et al.Lancet 1996;347:1514-1518所推荐的患者所推荐的患者:1型糖尿病型糖尿病(T1DM)患患者者使用胰岛素治疗的使用胰岛素治疗的2型糖尿病型糖尿病 (T2DM)患者患者不使用胰岛素治疗的不使用胰岛素治疗的2 2型糖尿病患者型糖尿病患者ADA1那些采用每天那些采用每天3 3次胰岛素注射治疗的患者每
12、天应该至次胰岛素注射治疗的患者每天应该至少进行少进行3 3次自我血糖监测次自我血糖监测有助于达到血糖控制目有助于达到血糖控制目标，但最佳监测频率目标，但最佳监测频率目前尚不可知前尚不可知AADE2所有糖尿病患者都能从自我血糖监测中获得益处所有糖尿病患者都能从自我血糖监测中获得益处IDF3正在使用正在使用正在使用正在使用临床医师必须决定进行临床医师必须决定进行自我血糖监测是否适当自我血糖监测是否适当WHO4所有糖尿病患者应该尽可能使血糖维持在接近正常水平，所有糖尿病患者应该尽可能使血糖维持在接近正常水平，1 1型糖尿病患者只有通型糖尿病患者只有通过进行自我血糖监测才能达到上述目标过进行自我血糖监
13、测才能达到上述目标1.ADA.Diabetes Care 2007;30:S441.2.AADE.Diabetes Educ 2006;32:8356,8447.3.IDF.http:/www.idf.org/home/index.cfm?unode=B7462CCB-3A4C-472C-80E4-710074D74AD34.WHO.http:/whqlibdoc.who.int/hq/2002/9241590483.pdf Jansen JP,et al.Curr Med Res Opin 2006,22:671-681 Difference in HbA1c Reduction-3.00-
14、2.00-1.000.001.002.003.000.40 (0.13,0.67)0.46 (0.14,0.78)1.55 (0.31,2.79)0.69(-0.69,2.07)-0.14(-0.84,0.56)0.40(-0.05,0.85)0.45 (0.28,0.61)0.45 (0.26,0.65)0.23(-0.57,1.03)0.84 (1.35,0.33)Estey,1990Guerci,2003Schwedes,2002Jaber,1996Muchmore,1994Fontbonne,1989FIXED EFFECTSRANDOM EFFECTSKwon,2004Davidso
15、n,2004Favors Non-SMBGFavors SMBGWMD(95%CI)Karter AJ,et al.Diabetes Care 2006;29:175763.0.40.20-0.2-0.4-0.6-0.80.20-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.20.50.51.01.01.51.52.02.02.52.53.00.50.51.01.01.51.52.02.02.52.53.03.03.53.54.0HbA1c(%)改变HbA1c(%)改变不采用药物治疗的糖尿病患者(n=7,872)采用口服降糖药治疗的糖尿病患者(n=5,546)每天平均使用的血糖试纸数 每天平均使
16、用的血糖试纸数Weber C,et al.Swiss Med WKLY 2007,137:545-550372017241803876130870174664492711020004000600080001000012000欧元血糖监测糖尿病治疗糖尿病咨询并发症及外科治疗其他治疗No SMBGSMBGn=5140n=56540.60.40.20-0.2TCLDL-CP=0.04P=0.02P=0.02P=0.01变化（mM）Diet1(High CHO with high GI)Diet2(High CHO with low GI)Diet3(Low CHO with high GI)Diet
17、3(Low CHO with high GI)McMillan-Price J,et al.Arch Intern Med 2006,166:1466-1475 胰岛素及其类似物理想使用方案 Valitutto,et al.Osteopath Med Prim Care 2008,2:4 Kumamoto 研究研究目的 研究严格血糖控制对2型糖尿病并发症发生和发展的影响设计 患者被随机分配至传统治疗组或使用胰岛素(多次 注射)的强化治疗组患者 110例2型糖尿病患者,分为一级预防组(无微血管 并发症)(n=55)和二级预防组(伴有微量白蛋白尿)(n=55)，随访6年 Ohkubo Y,et a
18、l.Diab Res Clin Prac 28 1995,28:103-117（月）（月）（月）*与传统治疗组比较：p0.05Ohkubo Y,et al.Diab Res Clin Prac 28 1995,28:103-117胰岛素强化治疗可增强血糖水平的稳定性视网膜病变发病率（）视网膜病变发生率（）传统治疗组强化治疗组传统治疗组强化治疗组（32%）（7.7%）P=0.039（44%）（19.2%）P=0.049一级预防组二级预防组0 1 2 3 4 5 60 1 2 3 4 5 6Ohkubo Y,et al.Diab Res Clin Prac 28 1995,28:103-1170
19、1 2 3 4 5 60 1 2 3 4 5 6肾脏病变发病率（）肾脏病变发生率（）传统治疗组强化治疗组（28%）（7.7%）P=0.032传统治疗组强化治疗组（32%）（11.5%）P=0.044一级预防组二级预防组Ohkubo Y,et al.Diab Res Clin Prac 28 1995,28:103-117治疗前治疗12月后25020015010050*平均血糖波动幅值（mg/dl）*：与治疗前比较，p0.01治疗前治疗12月后Alemzadeh R,et al.Diabetes Technol Ther 2007,9:339-47 MDICSII54321*平均血糖波动幅值（m
20、M）*：与MDI组比较，p0.01胰岛素泵（CSII）与每日多次注射胰岛素治疗（MDI）治疗2型糖尿病患者全天血糖变化MDICSII（n=223）Hoogma RPLM,et al.Diabet Med 2006,23:141147 250200150100500 7550250-25-502401600408012020024016004080120200优泌乐50正常健康对照优泌乐25优泌林30/70时间（分钟）时间（分钟）空腹血糖波动餐后血糖波动平均血糖值（mg/dl）平均血糖值（mg/dl）血糖波动的影响Schwartz S,et al.Clinical Therapeutics 20
21、06;20:1549-1557n=10n=23n=22n=22优泌乐500-5-10-20-30MBG 变化（mg/dl）p=0.035优泌林30/70日内血糖波动的影响Schernthaner G,et al.Horm Metab Res 2004;36:188-193餐后血糖波动的影响Schernthaner G,et al.Horm Metab Res 2004;36:188-193优泌乐50100-10-20-30-40-50餐后血糖变化（mg/dl）p0.001优泌林30/70p0.001p=0.055早餐午餐晚餐从理论到实践预混人胰岛素治疗血糖控制不佳预混人胰岛素治疗血糖控制不佳病
22、史：病史：吴太太，吴太太，6565岁（绝经后女性），糖尿病病史岁（绝经后女性），糖尿病病史9 9年，年，预混人胰岛素治疗预混人胰岛素治疗3 3年，饮食控制不佳，因膝关节骨关节年，饮食控制不佳，因膝关节骨关节炎运动较少，血糖控制越来越差。身高炎运动较少，血糖控制越来越差。身高1.6m1.6m，体重，体重75kg 75kg BMI 29.3kg/mBMI 29.3kg/m2 2 目前治疗方案预混优泌林目前治疗方案预混优泌林70/30 bid70/30 bid，剂量，剂量 早早30U 30U 晚晚20U20U，二甲双胍，二甲双胍 500mg tid500mg tid早餐前出现意识模糊早餐前出现意识模
23、糊 监测血糖监测血糖2.9mmol/L2.9mmol/L，不开车，过去，不开车，过去几周睡眠较差，常做恶梦，经常醒几周睡眠较差，常做恶梦，经常醒本次就诊所需检查：本次就诊所需检查：1.检查自我血糖监测结果检查自我血糖监测结果2.询问饮食运动情况询问饮食运动情况3.门诊检查门诊检查FBG,PPBG,HbA1c,BP,血脂血脂4.建议眼科专家筛查眼底建议眼科专家筛查眼底预混人胰岛素治疗血糖控制不佳预混人胰岛素治疗血糖控制不佳预混人胰岛素治疗血糖控制不佳预混人胰岛素治疗血糖控制不佳血糖监测记录（血糖监测记录（mmol/L）第一次就诊第一次就诊日期日期空腹空腹早餐后早餐后2h午餐前午餐前午餐后午餐后2
24、h晚餐前晚餐前晚餐后晚餐后2h睡前睡前3AM4.94.104.117.82.911.84.129.14.136.48.24.148.04.157.3预混优泌林预混优泌林70/30 bid 早餐前早餐前30U 晚餐前晚餐前20U+二甲双胍二甲双胍500mg tid治疗方案调整选择：治疗方案调整选择：1.改换预混胰岛素类似物，优泌乐改换预混胰岛素类似物，优泌乐25 bid优点：保持每天优点：保持每天2次注射；超短效类似物作用时间短，减少下一次注射；超短效类似物作用时间短，减少下一餐前低血糖发生；方便，注射时间灵活餐前低血糖发生；方便，注射时间灵活缺点：总体缺点：总体HbA1c无显著差异；对午餐后血
25、糖控制和人胰岛素无显著差异；对午餐后血糖控制和人胰岛素相似相似2.升级到预混类似物升级到预混类似物50，优泌乐，优泌乐50 tid优点：更符合胰岛素生理分泌，更好的总体优点：更符合胰岛素生理分泌，更好的总体HbA1c控制；餐后控制；餐后血糖控制更佳；但不会导致下一餐前低血糖发生；加强午餐后血糖控制更佳；但不会导致下一餐前低血糖发生；加强午餐后血糖调节；不增加低血糖发生率血糖调节；不增加低血糖发生率缺点：增加一次注射缺点：增加一次注射3.升级到强化胰岛素治疗，基础餐时升级到强化胰岛素治疗，基础餐时优点：全面控制空腹餐后血糖，更低优点：全面控制空腹餐后血糖，更低A1c缺点：注射次数多，依从性差，体
26、重增加多缺点：注射次数多，依从性差，体重增加多预混人胰岛素治疗血糖控制不佳预混人胰岛素治疗血糖控制不佳最终方案确定：最终方案确定：优泌乐优泌乐50 tid，剂量总量不变，平均分为，剂量总量不变，平均分为3份，份，17U/早餐，早餐，16U/午餐，午餐，17U/晚餐晚餐增加二加双胍剂量增加二加双胍剂量500mg tid加强饮食控制加强饮食控制定期复查眼底定期复查眼底加强自我血糖监测，增加夜里加强自我血糖监测，增加夜里3点血糖检测点血糖检测一周后复诊一周后复诊预混人胰岛素治疗血糖控制不佳预混人胰岛素治疗血糖控制不佳最终就诊结果：最终就诊结果：1.低血糖症状消失低血糖症状消失2.夜间睡眠好转夜间睡眠
27、好转3.HbA1c7.1%预混人胰岛素治疗血糖控制不佳预混人胰岛素治疗血糖控制不佳女性，肥胖，有胰岛素抵抗因素，胰岛素总计量女性，肥胖，有胰岛素抵抗因素，胰岛素总计量50U/天，二甲双胍天，二甲双胍1500mg/天天骨关节炎导致运动治疗失败骨关节炎导致运动治疗失败血糖监测不规律血糖监测不规律日间餐前低血糖及担心低血糖而至仅是增加导致日间餐前低血糖及担心低血糖而至仅是增加导致血糖波动大血糖波动大传统人胰岛素的固有缺陷导致剂量调节困难传统人胰岛素的固有缺陷导致剂量调节困难夜间低血糖可能时导致恶梦，睡眠差的原因夜间低血糖可能时导致恶梦，睡眠差的原因除血糖波动外，总体血糖控制不佳，除血糖波动外，总体血
28、糖控制不佳，HbA1c未达未达标标病例总结病例总结治疗的关键：治疗的关键：减少血糖波动，防止低血糖发生减少血糖波动，防止低血糖发生加强总体血糖控制，降低加强总体血糖控制，降低HbA1c加强血糖监测加强血糖监测尽量减少体重增加尽量减少体重增加相应措施：相应措施：胰岛素类似物减少血糖波动胰岛素类似物减少血糖波动50/50配比符合三餐胰岛素分泌，更好控制餐后血糖及配比符合三餐胰岛素分泌，更好控制餐后血糖及HbA1c继续二甲双胍治疗，减少体重增加继续二甲双胍治疗，减少体重增加加用他丁类调脂药加用他丁类调脂药病例总结病例总结预混人胰岛素治疗失败的原因预混人胰岛素治疗失败的原因1.胰岛素剂量不足胰岛素剂量
29、不足2.严重胰岛素抵抗严重胰岛素抵抗3.血糖波动较大，剂量不易调节血糖波动较大，剂量不易调节4.低血糖发生导致剂量调节困难低血糖发生导致剂量调节困难5.存在特殊原因导致饮食运动治疗无法实施存在特殊原因导致饮食运动治疗无法实施6.血糖监测差血糖监测差7.治疗依从性差治疗依从性差重点关注重点关注重点关注重点关注低血糖低血糖胰岛素治疗的严重副反应就是低血糖，在胰岛素治疗的严重副反应就是低血糖，在2型糖尿病中型糖尿病中低血糖发生的频率及严重程度都比低血糖发生的频率及严重程度都比1型糖尿病要少和轻型糖尿病要少和轻。一次低血糖事件就会导致机体对激素反应和意识的改变一次低血糖事件就会导致机体对激素反应和意识
30、的改变，连续低血糖会导致恶性循环和血糖自有规律的破坏。，连续低血糖会导致恶性循环和血糖自有规律的破坏。夜间低血糖尤其危险，由于低血糖发生时患者无法意识夜间低血糖尤其危险，由于低血糖发生时患者无法意识到它，对它的症状也不了解，也无法醒来。到它，对它的症状也不了解，也无法醒来。De Galan et.At.Neth I Med.64:269-279,2006.Brunton MedGenMed 9:38,2007.降低风险的方法降低风险的方法：应用胰岛素类似物应用胰岛素类似物临床数据证实胰岛素类似物模拟临床数据证实胰岛素类似物模拟生理性时间生理性时间-效应特性，较低的夜间低血糖发生。效应特性，较低
31、的夜间低血糖发生。定时注射胰岛素、进餐及运动定时注射胰岛素、进餐及运动如果睡前血糖低于如果睡前血糖低于10mmol/L，考虑睡前加餐，可以避免夜间低血糖的发，考虑睡前加餐，可以避免夜间低血糖的发生，运动后补充碳水化合物也可以避免低血糖的发生。生，运动后补充碳水化合物也可以避免低血糖的发生。自我血糖监测也可以让患者及时发现低血糖，以便及时自我血糖监测也可以让患者及时发现低血糖，以便及时处理减轻症状，消除意外发生。处理减轻症状，消除意外发生。糖尿病患者教育。糖尿病患者教育。重点关注重点关注De Galan et.At.Neth I Med.64:269-279,2006.Brunton MedGe
32、nMed 9:38,2007.加餐方案推荐加餐方案推荐1 1杯低脂的酸奶；杯低脂的酸奶；1 1杯低脂牛奶；杯低脂牛奶；4 4片低脂奶酪小麦饼干；片低脂奶酪小麦饼干；一片小麦花生酱面包；一片小麦花生酱面包；中等大小水果；中等大小水果；由芹菜、胡萝卜、花菜、西兰花菜等可以在一天中任由芹菜、胡萝卜、花菜、西兰花菜等可以在一天中任意时间加餐。意时间加餐。胰岛素应用方法胰岛素应用方法利利弊弊何时运用何时运用睡前胰岛素睡前胰岛素简单简单安全安全一次注射一次注射主要降低空腹血糖主要降低空腹血糖需要继续口服药物需要继续口服药物患者拒绝多次注射患者拒绝多次注射胰岛素初始治疗胰岛素初始治疗预混胰岛素或类似预混胰岛
33、素或类似物物bid简单简单两次注射两次注射缺少灵活（预混）缺少灵活（预混）夜间低血糖风险夜间低血糖风险很少按生理模式需很少按生理模式需求求胰岛素初始治疗胰岛素初始治疗患者不接受大于患者不接受大于2次注次注射射中午注射有困难中午注射有困难预混类似物预混类似物50tid比两次注射更比两次注射更好好HbA1c及餐及餐后血糖，少夜后血糖，少夜间低血糖间低血糖一天三次注射一天三次注射应用预混胰岛素应用预混胰岛素bid有有低血糖发生，低血糖发生，HbA1c控控制不佳，拒绝三次以上制不佳，拒绝三次以上注射注射多次胰岛素注射多次胰岛素注射餐前短效，睡前基餐前短效，睡前基础胰岛素础胰岛素灵活（时间和灵活（时间和剂量）剂量）强化强化接近生理模式接近生理模式一天四次注射一天四次注射应用其他治疗不能控制应用其他治疗不能控制注射时间饮食运动不规注射时间饮食运动不规律律口服药物和预混胰岛素口服药物和预混胰岛素治疗失败治疗失败不同种类胰岛素的利与弊不同种类胰岛素的利与弊积极治疗糖尿病积极治疗糖尿病“We dont start insulin early enough,or use it aggressively enough”“我们在胰岛素的使用上并没有做到真正的早期应用，使用过程中也不够积极”THANKS
