1、 患者，女性，5岁，2016年月患者无明显诱因出现发热，体温38.，左中下胸痛，与呼吸有关，每于夜间及平卧时明显，端坐位疼痛可稍减轻；伴晨起咳嗽、咳痰，痰中带血次，每次米粒大小鲜红色血。无气促，无喘息，无夜间盗汗。于我院PETCT示“左肺下叶中央型肺癌并阻塞性炎症、肺不张，纵隔及左肺门淋巴结转移”，肺穿刺活检结果示“左下肺低分化腺癌”，EGFR检测为阴性，ALK融合基因检测阳性，诊断为“左下肺低分化腺癌并左肺门及纵隔淋结巴结转移”，遂于2016年月日始予克唑替尼（250mg Bid）靶向治疗。病 例 2016年10月8日查肝功能提示ALT 96 U/L、AST 64 U/L，之后数次查肝功能均
2、提示ALT、AST升高，如下图。病 例1196232145722420641952046340050100150200250治疗前10月8日12月18日1月25日2月27日5月9日ALTAST2016-9-1克唑替尼0.25g bid2017-1-18克唑替尼0.25g qd目录/Contents01背 景02相关研究03讨 论01酪氨酸激酶抑制剂的研究进展细胞毒 靶向格列卫易瑞沙阿瓦斯汀抗肿瘤治疗的演变单药治疗联合治疗靶向治疗以EGFR TKIs进行个体化治疗的开启IPASS试验确定非小细胞肺癌的分子分型，表明EGFR突变（非临床特征）对EGFR TKIs具有敏感性欧洲药品管理局（EMA）批
3、准吉非替尼为EGFR突变的非小细胞肺癌的一线治疗用药发现表皮生长因子受体(EGFR)报告EGFR突变IDEAL-1/2 试验(吉非替尼)发表20042003200919782005BR.21(厄洛替尼)发表十余项临床研究验证了TKI对于相关基因突变阳性患者的疗效是卓越的、一致的研究 发表时间分组ORR 中位PFS IPASS 2009吉非替尼卡铂/紫杉醇71.2%vs 47.3%9.5 vs 6.3 月 First-SIGNAL 2012吉非替尼顺铂/吉西他滨84.6%vs 37.5%8.0 vs 6.3 月 WJTOG 3405 2010吉非替尼顺铂/多西他赛62.1%vs 32.1%9.6
4、 vs 6.6月 NEJ0022009吉非替尼卡铂/紫杉醇73.7%vs 30.7%10.8 vs 5.4 月 OPTIMAL2011厄洛替尼卡铂/吉西他滨83%vs 36%13.1 vs 4.6 月 ENSURE2014厄洛替尼顺铂/吉西他滨62.7%vs 33.6%11.0 vs 5.5 月 EURTAC2012厄洛替尼含铂两药58%vs 15%9.7 vs 5.2月 LUX-Lung 32012阿法替尼顺铂/培美曲塞56.1%vs 22.6%11.1 vs 6.9 月 LUX-Lung 62013阿法替尼顺铂/吉西他滨66.9%vs 23.0%11.0 vs 5.6 月 CONVINCE
5、2016埃克替尼顺铂/培美曲塞64.8%vs 33.8%9.7 vs 7.2月 TKI 相对于传统化疗安全性更高过敏反应骨髓抑制肝毒性胃肠道反应泌尿系统毒性心血管毒性神经毒性传统化疗皮肤毒性胃肠道反应肝脏毒性TKITKI 用药相关的肝毒性警示02TKIs肝毒性的相关研究文献纳入排除流程图2016年10月8日查肝功能提示ALT 96 U/L、AST 64 U/L，之后数次查肝功能均提示ALT、AST升高，如下图。在临床使用TKIs的过程中，需对患者肝功能进行定期检查及监护。肝毒性发生的中位时间为41天（7-162天）*ALT升高3级发生率；Arnold等对小细胞肺癌的期研究和Siu等对结直肠癌的
6、期研究纳入的患者在入组时即有部分伴有肝转移，但没有对肝功能进行具体说明。TBIL升高3级发生率。AA：CYP3A5*1/*1，野生纯合型Meta 分析结果表现为ALT升高3级的肝毒性AST升高3级发生率；CYP3A5*3的基因突变频率为78.AA：CYP3A5*1/*1，野生纯合型亚组2（TKI+化疗 VS.是个体间 CYP3A 活性差异的最主要因素，其亚组1（TKI VS.服用小剂量克唑替尼安全的人群中占主导地位AST升高3级发生率；试验组患者AST升高3级的发生率比对照组高，两组比较差异有统计学意义。，左中下胸痛，与呼吸有关，每于夜间及平卧时明显，端坐位疼痛可稍减轻；Meta 分析结果表现
7、为AST升高3级的肝毒性在发生2级和3级肝毒性的4例患者均有再次服用小剂量克唑替尼的经历，其中3例再次出现了克唑替尼导致的肝毒性。纳入研究基本信息*ALTALT升高升高3 3级发生率；级发生率；ASTAST升高升高3 3级发生率；级发生率；TBILTBIL升高升高3 3级发生率。级发生率。亚组1亚组2纳入研究质量评价图纳入研究的方法学质量较高，结果具有良好的参考价值。Meta 分析结果表现为ALT升高3级的肝毒性亚组1（TKI VS.安慰剂）OR=5.68，95%CI(2.81,11.48)，P0.000，试验组患者ALT升高3级的发生率比对照组高，两组比较差异有统计学意义。亚组2（TKI+化
8、疗 VS.安慰剂+化疗）OR=1.62，95%CI(0.47,5.57)，P=0.44，试验组患者ALT升高3级的发生率比对照组高，两组比较差异无统计学意义。Meta 分析结果表现为AST升高3级的肝毒性亚组1（TKI VS.安慰剂）OR=7.21，95%CI(3.03,17.16)，P0.000，试验组患者AST升高3级的发生率比对照组高，两组比较差异有统计学意义。亚组2（TKI+化疗 VS.安慰剂+化疗）OR=2.91，95%CI(1.81,4.71)，P 0.05P0.05）肝功能损伤情况n 21例患者中8例出现以血清转氨酶或胆红素或碱性磷酸酶升高为表现的肝毒性。n 肝毒性发生的中位时间
9、为41天（7-162天）n 在发生2级和3级肝毒性的4例患者均有再次服用小剂量克唑替尼的经历，其中3例再次出现了克唑替尼导致的肝毒性。*肝功能指标按常见不良反应事件评价标准肝功能指标按常见不良反应事件评价标准 CTCAE 4.0 CTCAE 4.0 版标准进行评价版标准进行评价肝功能损伤例数分布*发生发生1 1级肝功能损伤的有级肝功能损伤的有4 4例，发生例，发生2 2级肝功能损伤的有级肝功能损伤的有2 2例，发生例，发生3 3级级肝功能损伤的有肝功能损伤的有2 2例例，没有患者发生，没有患者发生4 4级肝功能损伤级肝功能损伤各组间CYP3A5*3基因型GG：CYP3A5*3/*3，突变纯合型
10、GA：CYP3A5*1/*3，突变杂合型AA：CYP3A5*1/*1，野生纯合型CYP3A5*3的基因突变频率为78.57%。关联分析CYP3A5*3突变与克唑替尼肝毒性的发生无显著性关联。03讨 论剂量依赖性细胞毒性服用小剂量克唑替尼安全的人群中占主导地位免疫过敏机制服用小剂量克唑替尼仍然导致肝毒性的人群中占主导地位克唑替尼的肝毒性机制n 剂量依赖性细胞毒性机制和免疫过敏机制都在小分子化合物所致肝毒性中被提及。具有*3/*3的3例再次发生了肝毒性联用CYP3A4抑制剂对其的影响8例患者发生肝毒性4例服用了CYP3A4抑制剂，减量处理1例具有*1/*3的患者没有再发生肝毒性n 这是一项回顾性研
11、究，部分患者在入组时已经停止使用克唑替尼了，所以没有药动学/药效学的研究。n 我们也没有通过肝活检来测定药物在肝脏内的浓度和CYP酶的活性。不足：回顾性研究n TKI导致肝毒性的后续治疗报道较少，只有少数的回顾性报道或个例报道。这些报道建议减少剂量，更改治疗策略，如与化疗序贯，或转换为另一种TKI。TKI导致肝毒性的后续治疗谢 谢纳入研究基本信息*ALTALT升高升高3 3级发生率；级发生率；ASTAST升高升高3 3级发生率；级发生率；TBILTBIL升高升高3 3级发生率。级发生率。亚组1亚组2Meta 分析结果表现为AST升高3级的肝毒性亚组1（TKI VS.安慰剂）OR=7.21，95
12、%CI(3.03,17.16)，P0.000，试验组患者AST升高3级的发生率比对照组高，两组比较差异有统计学意义。亚组2（TKI+化疗 VS.安慰剂+化疗）OR=2.91，95%CI(1.81,4.71)，P 0.000，试验组患者AST升高3级的发生率比对照组高，两组比较差异有统计学意义。n 肿瘤类型，肝转移的情况对患者的肝功能造成影响Kudo等的研究肿瘤类型是原发性肝癌，Valle等的研究肿瘤类型是胆管癌。Arnold等对小细胞肺癌的期研究和Siu等对结直肠癌的期研究纳入的患者在入组时即有部分伴有肝转移，但没有对肝功能进行具体说明。肝功能的储备肝功能的储备情况不一致情况不一致肝毒性按常见
13、不良反应事件评价标准CTCAE 4.是目前国内唯一一个用于治疗局部晚期或转移的 ALK 阳性非小细胞肺癌的药，客观缓解率为50%到61%在发生2级和3级肝毒性的4例患者均有再次服用小剂量克唑替尼的经历，其中3例再次出现了克唑替尼导致的肝毒性。联用CYP3A4抑制剂对其的影响共 21 例患者，其中9名男性，12名女性，中位年龄44.Meta 分析结果表现为ALT升高3级的肝毒性TKI导致肝毒性的后续治疗亚组1（TKI VS.WJTOG 34052016年10月8日查肝功能提示ALT 96 U/L、AST 64 U/L，之后数次查肝功能均提示ALT、AST升高，如下图。*ALT升高3级发生率；试验
14、组患者AST升高3级的发生率比对照组高，两组比较差异有统计学意义。以EGFR TKIs进行个体化治疗的开启AA：CYP3A5*1/*1，野生纯合型Meta 分析结果表现为AST升高3级的肝毒性TKIs肝毒性的相关研究试验组患者AST升高3级的发生率比对照组高，两组比较差异有统计学意义。4例服用了CYP3A41例具有*1/*3的患者没有再发生肝毒性Meta 分析结果表现为AST升高3级的肝毒性肝功能损伤例数分布*发生发生1 1级肝功能损伤的有级肝功能损伤的有4 4例，发生例，发生2 2级肝功能损伤的有级肝功能损伤的有2 2例，发生例，发生3 3级级肝功能损伤的有肝功能损伤的有2 2例例，没有患者
15、发生，没有患者发生4 4级肝功能损伤级肝功能损伤剂量依赖性细胞毒性服用小剂量克唑替尼安全的人群中占主导地位免疫过敏机制服用小剂量克唑替尼仍然导致肝毒性的人群中占主导地位克唑替尼的肝毒性机制n 剂量依赖性细胞毒性机制和免疫过敏机制都在小分子化合物所致肝毒性中被提及。试验组患者AST升高3级的发生率比对照组高，两组比较差异有统计学意义。伴晨起咳嗽、咳痰，痰中带血次，每次米粒大小鲜红色血。，左中下胸痛，与呼吸有关，每于夜间及平卧时明显，端坐位疼痛可稍减轻；亚组2（TKI+化疗 VS.TBIL升高3级发生率。肝毒性发生的中位时间为41天（7-162天），左中下胸痛，与呼吸有关，每于夜间及平卧时明显，端
16、坐位疼痛可稍减轻；发现表皮生长因子受体(EGFR)4例服用了CYP3A4安慰剂）OR=7.克唑替尼为一/二线治疗的各占8例，为三线治疗的有5例。（3）按标准剂量口服克唑替尼胶囊200250mg，每日两次。Meta 分析结果表现为AST升高3级的肝毒性Kudo等的研究肿瘤类型是原发性肝癌，Valle等的研究肿瘤类型是胆管癌。21，95%CI(3.91，95%CI(1.CYP3A5*3的基因突变频率为78.现有的证据表明肿瘤患者使用TKIs发生肝毒性的风险显著升高。试验组患者TBIL升高3级的发生率比对照组高，两组比较差异无统计学意义。联用CYP3A4抑制剂对其的影响亚组1（TKI VS.是目前国
17、内唯一一个用于治疗局部晚期或转移的 ALK 阳性非小细胞肺癌的药，客观缓解率为50%到61%试验组患者AST升高3级的发生率比对照组高，两组比较差异有统计学意义。*ALT升高3级发生率；安慰剂）OR=2.Arnold等对小细胞肺癌的期研究和Siu等对结直肠癌的期研究纳入的患者在入组时即有部分伴有肝转移，但没有对肝功能进行具体说明。Meta 分析结果表现为AST升高3级的肝毒性*发生1级肝功能损伤的有4例，发生2级肝功能损伤的有2例，发生3级肝功能损伤的有2例，没有患者发生4级肝功能损伤是目前国内唯一一个用于治疗局部晚期或转移的 ALK 阳性非小细胞肺癌的药，客观缓解率为50%到61%Meta
18、分析结果表现为AST升高3级的肝毒性Meta 分析结果表现为AST升高3级的肝毒性试验组患者AST升高3级的发生率比对照组高，两组比较差异有统计学意义。安慰剂）OR=7.亚组2（TKI+化疗 VS.亚组2（TKI+化疗 VS.*ALT升高3级发生率；安慰剂）OR=5.Kudo等的研究肿瘤类型是原发性肝癌，Valle等的研究肿瘤类型是胆管癌。*ALT升高3级发生率；试验组患者TBIL升高3级的发生率比对照组高，两组比较差异无统计学意义。CYP3A5*3的基因突变频率为78.2016年10月8日查肝功能提示ALT 96 U/L、AST 64 U/L，之后数次查肝功能均提示ALT、AST升高，如下图
19、。TBIL升高3级发生率。肝毒性发生的中位时间为41天（7-162天）4例服用了CYP3A468，95%CI(2.TBIL升高3级发生率。是目前国内唯一一个用于治疗局部晚期或转移的 ALK 阳性非小细胞肺癌的药，客观缓解率为50%到61%TBIL升高3级发生率。TKI导致肝毒性的后续治疗*发生1级肝功能损伤的有4例，发生2级肝功能损伤的有2例，发生3级肝功能损伤的有2例，没有患者发生4级肝功能损伤21，95%CI(3.AST升高3级发生率；，左中下胸痛，与呼吸有关，每于夜间及平卧时明显，端坐位疼痛可稍减轻；服用小剂量克唑替尼安全的人群中占主导地位试验组患者AST升高3级的发生率比对照组高，两组
20、比较差异有统计学意义。*发生1级肝功能损伤的有4例，发生2级肝功能损伤的有2例，发生3级肝功能损伤的有2例，没有患者发生4级肝功能损伤AA：CYP3A5*1/*1，野生纯合型试验组患者AST升高3级的发生率比对照组高，两组比较差异有统计学意义。化疗本身对肝功能造成影响亚组2（TKI+化疗 VS.1例具有*1/*3的患者没有再发生肝毒性62，95%CI(0.Arnold等对小细胞肺癌的期研究和Siu等对结直肠癌的期研究纳入的患者在入组时即有部分伴有肝转移，但没有对肝功能进行具体说明。肝毒性发生的中位时间为41天（7-162天）在临床使用TKIs的过程中，需对患者肝功能进行定期检查及监护。化疗本身
21、对肝功能造成影响TBIL升高3级发生率。TBIL升高3级发生率。安慰剂）OR=7.TKI 相对于传统化疗安全性更高TBIL升高3级发生率。各组间CYP3A5*3基因型共 21 例患者，其中9名男性，12名女性，中位年龄44.AST升高3级发生率；亚组1（TKI VS.*发生1级肝功能损伤的有4例，发生2级肝功能损伤的有2例，发生3级肝功能损伤的有2例，没有患者发生4级肝功能损伤亚组1（TKI VS.AA：CYP3A5*1/*1，野生纯合型共 21 例患者，其中9名男性，12名女性，中位年龄44.现有的证据表明肿瘤患者使用TKIs发生肝毒性的风险显著升高。GG：CYP3A5*3/*3，突变纯合型安慰剂+化疗）OR=2.具有*3/*3的3例再次发生了肝毒性联用CYP3A4抑制剂对其的影响8例患者发生肝毒性4例服用了CYP3A4抑制剂，减量处理1例具有*1/*3的患者没有再发生肝毒性
