1、肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗Molecular targeted therapyp 肿瘤治疗发展趋势p 分子靶向治疗的概念及分类p 应用分子靶向药物应注意的问题p 常见靶向药物介绍p 问题与展望一、肿瘤治疗发展趋势肿瘤治疗发展趋势p多学科综合治疗p生物治疗成为必要的手段之一p靶向治疗成为生物治疗的新热点肿瘤生物学特征肿瘤生物学特征侵袭性生长与转移侵袭性生长与转移宏宏 观观恶性增殖与无控生长恶性增殖与无控生长细细 胞胞遗传学表型的改改变遗传学表型的改改变分分 子子遗传表型的改变遗传表型的改变恶性增殖恶性增殖无控生长无控生长微环境改变微环境改变侵袭与转移侵袭与转移分子靶向治疗分子靶向治疗二
2、、分子靶向治疗二、分子靶向治疗（2121世纪肿瘤治疗的策略世纪肿瘤治疗的策略）“寻找与破坏寻找与破坏”（Seek&Destroy）“靶向与控制靶向与控制”（Target&Control）Pro.Eschenbach（NCI）Dr.Nevin Murray分子靶向治疗概念分子靶向治疗概念（Molecular Targeted TherapyMolecular Targeted Therapy）p定义:肿瘤分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环节，如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等，从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完
3、全消退的一种全新的生物治疗模式。可分为：器官靶向、细胞靶向、分子靶向。分子靶向治疗分子靶向治疗（Molecular Targeted TherapyMolecular Targeted Therapy）p是指针对参与肿瘤发生发展过程的细胞信号传导和其他生物学途径的治疗手段。p其作用靶点可以是细胞表面的生长因子受体或细胞内信号传导中重要的酶或蛋白质。p广义的分子靶向则包括参与肿瘤细胞分化、周期、凋亡、迁移、浸润、淋巴转移等过程的、从DNA到蛋白/酶水平的任何亚细胞分子。肿瘤靶向治疗的典型靶点肿瘤靶向治疗的典型靶点 1.抑制或改变控制肿瘤细胞生长与存活的信号转抑制或改变控制肿瘤细胞生长与存活的信号
4、转导通路导通路2.增强抑癌基因的功能增强抑癌基因的功能3.阻断过表达的原癌基因阻断过表达的原癌基因4.直接作用于肿瘤细胞抗原或者激活针对肿瘤抗直接作用于肿瘤细胞抗原或者激活针对肿瘤抗原的机体免疫原的机体免疫5.抑制肿瘤新生血管的生成抑制肿瘤新生血管的生成 KK 酪氨酸激酶受体抑制剂(EGFR,c-erbB-2)信号信号传导传导抑制剂抑制剂新治疗策略新治疗策略 细胞内信号传导的抑制剂(PKA,Ras,MAPK,PKC,COX-2)抗凋亡信号的阻滞(bcl-2,akt)单克隆抗体小分子抑制剂 血管生成抑制剂(VEGFR)优势优势:u增强化疗及放疗的细胞毒作用.u低毒.u更好的选择性.u适合长期治疗
5、.u口服给药(某些药物).免疫效应细胞与补体偶联核素或放射源偶联毒素或细胞毒药物影响信号通路：诱导凋亡单抗类药物抑瘤示意图单抗类药物抑瘤示意图人类表皮生长因子受体家族人类表皮生长因子受体家族 人类表皮生长因子受体（人类表皮生长因子受体（human epidermal human epidermal growth factor receptorgrowth factor receptor，HER/erbBHER/erbB）HER活化的主要生物学效应是刺激细胞增殖和分化，当细胞恶变时HER或其配体过表达，从而通过自分泌（Autocrine）或旁分泌（Paracrine）方式刺激细胞形成失控性增殖，
6、并且启动多种蛋白水解酶和促血管生成因子（如VEGF）的表达，从而加速癌细胞转移。一般来说，HER过表达的肿瘤患者通常预后较差。p HER家族共有4个成员，包括HER1（EGFR/erbB1），HER2（neu/erbB2）,HER3（erbB3）和HER（erbB4）,具有高度同源性及相似的结构:能与特异性的配体结合的细胞外部分、跨膜部分、能将信号传导至下游的细胞内酪氨酸激酶部分,但在能结合的配体及酪氨酸激酶活性上有所差异,HER1/EGFR的配体包括表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）、转化生长因子-（transforming growth factor-,
7、TGF-）、二性调节素（Amphiregulin）、-细胞素（Betacelluin）、表皮调节素（Epiregulin）、结合肝素的EGF样生长因子（Heparin-binding EGF-like growth factor）等;HER3/erbB3，HER4/erbB4的配体包括神经调节素（Neuregulin）、Heregulin、Betacelluin等；HER2/neu则尚没有已知的配体。HER家族成员通过与特定的配体的结合时可形成同源或异源二聚体，在ATP存在的条件下通过细胞内片段的酪氨酸残基的磷酸化，核向传导增殖信号，不同的配体与不同的受体结合，其信号传导通路会有明显差异，借此
8、形成HER受体生物学功能的多样化。ErbBErbB受体家族和受体家族和配体配体HeregulinsEGFTGF-AmphiregulinBetacellulinHB-EGFNRG2NRG3HeregulinsBetacellulinErbB-1(EGFR)ErbB-2(HER2/neu)ErbB-3(HER3)ErbB-4(HER4)Fernandes et al,1999.Moghal et al,1999.Extracellular Ligand-binding DomainTyrosine Kinase DomainNo specific ligands knownHer-2 like
9、ligands靶向治疗的主要方式靶向治疗的主要方式1.内分泌治疗内分泌治疗2.单克隆抗体与单抗偶联物单克隆抗体与单抗偶联物3.小分子激酶抑制剂小分子激酶抑制剂4.基因治疗基因治疗5.肽疫苗与核酸疫苗肽疫苗与核酸疫苗理想的靶向治疗候选药理想的靶向治疗候选药p能特异性靶向肿瘤组织，最好能主动寻求找到原发灶及转移灶；p不影响正常组织及正常细胞；p既进入肿瘤组织内部；p无免疫障碍；分子靶向药物的特点分子靶向药物的特点p具有非细胞毒性和靶向性；p具有调节作用和细胞稳定性作用；p临床研究中不一定非达到剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）；p毒性的作用范围和临床表现与细胞毒性（cytotoxic
10、）药物有很大的区别；p与常规治疗（化疗、放疗）合用有更好的效果等等。分子靶向治疗的靶点分子靶向治疗的靶点p细胞受体p信号转导p细胞周期p血管生成肿瘤内科治疗的靶点 传统靶点 DNA本身 烷化剂 DNA合成的前体抗代谢物 细胞分类 多数植物油 微管蛋白紫杉类 内分泌激素类 ERPR受体三苯氧胺、依昔美坦 芳香化酶来曲唑、瑞宁得 新靶点 酪氨酸激酶抑制剂(TKI)格列卫、吉非替尼、厄罗替尼、索拉非尼、舒尼替尼、范得他尼 新生血管VEGF 小分子化合索拉非尼、舒尼替尼、范得他尼、恩度 单克隆抗体 贝伐单抗 调控基因 曲妥珠单抗 EGF受体 小分子化合物 吉非替尼、厄罗替尼 单克隆抗体 西妥昔单抗、尼
11、莫珠单抗 表面受体 利妥昔单抗 疫苗HBV、HPV疫苗，EGFVEGF疫苗已经进入我国临床的已经进入我国临床的EGFREGFR抑制剂抑制剂p酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)pGefitinib(Iressa，吉非替尼，易瑞沙)pErlotinib(Tarceva，厄罗替尼，特罗凯)pSorafinib(索拉非尼，多吉美)pSutentinib(Sutent，索坦)pZactima(Vandetanib，凡德他尼)p单克隆抗体(MAbs)pCetuximab(C一225，西妥昔单抗)pNimotuzumab(hR3，尼莫珠单抗，泰新生)已经进入我国临床的已经进入我国临床的VEGFVEGF抑制剂抑制剂
12、p TKIsp Sorafinib(索拉非尼，多吉美)p Sutentinib(Sutent，舒尼替尼)p Zactima(Vandetanib，凡德他尼)p 单克隆抗体p Bevacizumab(Avastin，贝发单抗)p 血管内皮抑素p 恩度(Endostar)p 中药成分p 参一胶囊(Rg3)三、分子靶向药物的分类三、分子靶向药物的分类p 按药物分子大小分类：p 1、大分子单克隆抗体p 作用机理：药物作用于细胞膜外，与生长因子竞争结合受体，阻断信号传导。p Rituximab Trastuzumab Gemtuzumab ozogamicin Alemtuzumzbp Mabthera
13、 Herceptin Mylotary Campath 美罗华 赫赛汀 麦罗塔 坎帕斯p 2、小分子化合物p 作用机理：药物作用于细胞膜内，抑制酪氨酸激酶磷酸化，阻断信号传导。p Imatinib Gefitinib Bevacizumb Cetuximab Glivec Iressa Avastin Erbituxp 格列卫 易瑞沙 阿瓦斯汀 比特斯分子靶向药物的分类分子靶向药物的分类p 按药物作用靶点和性质分类：p 1、小分子表皮生成因子受体酪氨酸激酶抑制剂：p Iressa Tarcevap 2、抗EGFR的单抗：Erbituxp 3、抗HER-2单抗：Herceptinp 4、Bcr-
14、Ab1酪氨酸激酶抑制剂:Glivecp 5、血管内皮生长因子受体抑制剂：Avastinp 6、抗CD20激酶抑制剂：Mebtherap 7、IGFR-1激酶抑制剂：NVP-AEW541p 8、mTOR激酶抑制剂：CCI-779p 9、泛素-蛋白酶体抑制剂：Bortezomibp 10、其他三、临床应用分子靶向药物应注三、临床应用分子靶向药物应注 意的问题意的问题p 单独应用或是联合应用p 特定人群的选择p 疗效评价单独应用或是联合应用单独应用或是联合应用p 在目前临床上小分子化合物类分子靶向药物倾向于单独应用，即吉非替尼(Gefitinib)、埃罗替尼单独应用于NSCLC，但埃罗替尼也可联合吉
15、西他滨应用于胰腺癌；伊马替尼(Imatinib)、尼罗替尼单独应用于慢性粒细胞白血病和胃肠间质瘤；单克隆抗体类分子靶向药物可与传统细胞毒化疗的联合应用。特定人群的选择特定人群的选择p 靶点的确定：从蛋白表达、基因突变、基因拷贝数这3个水平了解分子靶点，：采用Westernblot法、ELISA法、IHC法测定蛋白表达水平；采用Northern-blot法、RT-PCR法分析基因突变；采用Southern-blot法、PCR法、FISH法测定基因扩增数。p 分子标准和临床标准：乳腺癌中HER一2状态即IHC检测(+)或FISH检测(+)已经明确成为使用曲妥珠单抗治疗的分子标准。胃肠间质瘤中IHC
16、检测CD117阳性成为伊马替尼治疗的分子标准。另有研究显示，在NSCLC中表皮生长因子受体基因突变和基因扩增、KRAS基因未突变即野生型基因可作为吉非替尼和埃罗替尼治疗的分子标准。也有学者认为KRAS野生型基因可作为晚期结直肠癌患者对西妥昔单抗有效性的分子标准，而在其他分子靶向药物中，是否存在明确的分子标准还没有明确规定，有待临床试验进一步证实探索。3 3 疗效评价疗效评价p 生活质量：大部分分子靶向药物的单药有效率(使用既往的评价标准如WHO评价标准或RECIST评价标准)基本都在10左右。分子靶向药物单药应用于二线、三线治疗中仍可显示无疾病生存期、总生存期的优势，更重要的是QOL优于细胞毒
17、药物。p 稳定率：稳定率(CR+PR+SD)。p 功能学评价：肿瘤细胞葡萄糖代谢率的降低早于肿瘤体积的缩小，PETCT最常用测定方法为标准摄取值(SUV)法，许多研究证实，SUV值的变化与治疗临床反应显著相关，即治疗后SUV值下降表示I隘床有效。功能磁共振成像是近年来发展较为迅速的技术，通过磁共振波谱分析、弥散加权成像和灌注加权成像3种功能成像，分别从肿瘤细胞的代谢、水分子弥散运动及微血管分布血流灌注这3个分子水平对肿瘤细胞的状态进行评价。故临床上只要瘤体不再增大，瘤体的 PET-CT的SUV值降低，弥散系数升高，微血管密度下降，血管灌注减少，QOL较好且能较长时间生存者，均可以算是有效病例。
18、p生物化疗使靶向治疗药物“无效不更方”;p靶向药物单药治疗过程出现肿瘤进展，改为生物化疗模式后仍可继续使用原来的靶向治疗药物。p生物化疗中靶向治疗逆转化疗耐药;p抗凋亡蛋白在肿瘤细胞的过度表达会使肿瘤细 胞对化疗药物产生耐药 如：吉非替尼可以逆转非小细胞肺癌对化疗的耐药。靶向治疗的疗效预测靶向治疗的疗效预测p个体化治疗的基础之一就是筛选出对某种治疗 敏感的人群，因此，生物化疗敏感性预测的研究将是肿瘤治疗领域一个永恒的主题。K-ras-西妥昔单抗,Her-2-曲妥珠单抗，CD117-依马替尼，EGFR突变-吉非替尼、厄罗替尼等。生物化疗的疗效评价生物化疗的疗效评价p功能影像学在肿瘤疗效评价p肿瘤
19、的体积在传统的CT或MRI评价上有增大的表现，并不能说明靶向治疗和免疫治疗的无效，因为这时肿瘤的中心可能已经发生坏死，而肿瘤体积的缩小可能要经过一定的时间后才会表现出来。在生物化疗的治疗领域，似乎单纯肿瘤体积或直径的缩小与患者的生存期也并不相关。所以，功能影像学如PETCT用于肿瘤疗效的评价逐渐进入临床研究。免疫治疗与化疗免疫治疗与化疗p免疫治疗与化疗结合的主要原因是化疗能够减少肿瘤的负荷而免疫治疗能够解除机体对肿瘤的免疫耐受，提高机体对肿瘤的免疫反应。免疫治疗可以逆转肿瘤对化疗药物的耐药，提高肿瘤对化疗的敏感性。四、常用的分子靶向药物四、常用的分子靶向药物p小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑
20、制剂p抗EGFR的单抗p抗HER-2的单抗pBcr-Ab1酪氨酸激酶抑制剂p血管内皮生长因子受体抑制剂p抗CD20的单抗p泛素-蛋白酶体抑制剂通用名与商品名通用名与商品名p利妥昔单抗，Rituximab，Rituxan，Mebthera，美罗华p曲妥珠单抗，Trastuzumab，Herceptin，赫塞汀 p甲磺酸伊马替尼，Imatinib mesylate，Glivec，格列卫p吉非替尼，Gefitinib，Iressa，ZD1839，易瑞沙pBortezomib，Velcadep西妥昔单抗，Cetuximab，Erbitux，IMC-C225 pBevacizumab，Avastin p
21、Erlotinib，Tarceva厂商、上市时间及地点厂商、上市时间及地点p 美罗华 ，美国 p 赫塞汀 Genentech,Sep 25,1998，美国 p 格列卫 Novartis，May 10,2001，美国 p 易瑞沙 AstraZeneca，Jul 16,2002，日本，美国 p Velcade ，美国 p IMC-C225 ImClone Systems，Feb 12,2004，美国 p Avastin Genentech，Feb 26,2004，美国 p Tarceva OSI Pharmaceuticals,，美国 结结 构构p 美罗华 IgGl，152kD p 赫塞汀 IgG
22、1，145kD p 格列卫 化合物，苯氨嘧啶的衍生物 p 易瑞沙 化合物，C22H24ClFN4O3 p Velcade 化合物，modified dipeptidyl boronic acid.p IMC-C225 IgG1，152Kd p Avastin IgG1，149Kd p Tarceva 化合物，C22H23N3O4 p 美罗华 CD20抗原，膜外，需要 靶点及靶点检测靶点及靶点检测p赫塞汀 EGFR,HER-2/c-erbB-2，需要 p格列卫 Ph+，Kit蛋白（CD117），需要p易瑞沙 EGFR-TK，膜内，需要 pVelcade proteasome，不需要 pIMC-C
23、225 EGFR,HER1/c-ErbB-1，需要pAvastin VEGF，不需要 pTarceva HER1/EGFR，需要 主要作用机制主要作用机制p 美罗华 激活补体介导的溶解及参与ADCC p 赫塞汀 抑制EGFR-TK，阻断信号传导，加速HER-2受体降解 p 格列卫 抑制酪氨酸激酶，阻断信号传导p 易瑞沙 抑制EGFR-TK，阻断信号传导p Velcade 抑制蛋白体酶p IMC-C225 抑制EGFR，阻断信号传导p Avastin 抑制VEGF，阻断信号传导p Tarceva 抑制EGFR-TK，阻断信号传导适适 应应 证证p 美罗华 难治或复发的滤泡型B细胞NHL 弥漫性大
24、B细胞型NHL p 赫塞汀 转移性乳腺癌 p 格列卫 慢性髓细胞白血病，恶性胃肠道间质瘤 p 易瑞沙 铂类、泰素帝等化疗失败的NSCLC p Velcade 复发或难治的多发性骨髓瘤 p IMC-C225 转移性大肠癌 p Avastin 转移性大肠癌一线治疗 p Tarceva 局部晚期、转移性NSCLC 用用 法法p 美罗华 375mg/m2，每周1次静滴，4次 p 赫塞汀 初次静滴4mg/kg，90分钟，先于化疗用。随后每周2mg/kg，30分钟，与化疗同时。直到治疗失败。p 格列卫 400 mg/d，口服，直至疾病进展 p 易瑞沙 250mg/d，口服，直至疾病进展 p Velcade
25、 1.3 mg/m2，静注，2次/周，连续2周，每3周一疗程，直至疾病进展 p IMC-C225 初次静滴400 mg/m2，120min，随后每周250 mg/m2，60min，直到治疗失败。p Avastin 5 mg/kg,每2 周1次，静滴，直至疾病进展 p Tarceva 150mg/d，口服，直至疾病进展 与化疗合用与化疗合用p美罗华 CHOP方案等 p赫塞汀 泰素帝，葸环类药物 p格列卫 化疗，不需要p易瑞沙 不需要pVelcade 不需要pIMC-C225 化疗，如irinotecan/FU pAvastin 单药效果不佳，与化疗合用 pTarceva 不需要主要副作用主要副作
26、用p美罗华 过敏反应 p赫塞汀 心脏毒性 p格列卫 皮疹，腹泻 p易瑞沙 间质性肺病，皮疹，腹泻 pVelcade 疲劳，恶心，腹泻 pIMC-C225 过敏反应，呼吸困难，低血压 pAvastin 胃肠穿孔，出血，心衰 pTarceva 皮疹，腹泻 小分子表皮生长因子受体酪氨酸小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂激酶抑制剂p作用机理：竞争性结合于细胞表面的EGFR-TK催化区域Mg-ATP结合位点上，截断EGFR生成信号传导至细胞内，从而遏制细胞的异常增生和转移。p临床疗效：Iressa:适用于铂类、泰素帝等化疗失败的NSCLC.客观缓解率 12-18%维持有效时间 3.2个月 中位生存时
27、间 6.5-7.6个月 Tarceva:单药治疗局部晚期、转移性NSCLC 中位生存期 6.7个月 副作用:Iressa-皮疹、腹泻、间质性肺病表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（EGFR)EGFR)pErbB家族成员之一pEGFR由细胞外区、跨膜区和细胞内区构成，通过细胞外区结合配体（如EGF、TGF-a和HBEGF)而被激活。配体与EGFR结合导致细胞内区的自动磷酸化，以及细胞内酪氨酸激酶活性的激活。酪氨酸激酶磷酸化常伴随下游信号传导蛋白分子（包括Scr2、GRB2、SH3和SOS）的激活。由上述受体-配体复合物介导的下游信号导致不同信号通路的激活。抗抗EGFREGFR的单抗（的单抗（Er
28、bituxErbitux）p作用机制：特异性与表皮生长因子受体（EGFR、HER1、c-ErbB-1）结合，竞争性抑制表皮生长因子与该受体的结合，阻止相应酪氨酸激酶磷酸化后的信号传导过程，从而抑制细胞生长，诱导凋亡。抑制基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的激活。p临床疗效：适用于转移性大肠癌。p1、与伊立替康合用治疗其他化疗失败的晚期大肠癌，肿瘤缓解率22.9%，肿瘤进展延迟4.1个月。p2、伊立替康已治疗失败，可单独使用，肿瘤反应率 10.8%,肿瘤进展延迟1.5个月。p副作用：过敏反应、呼吸困难、低血压。抗抗HER-2HER-2单抗（单抗（HerceptinHerceptin）p作用机制：与
29、HER-2受体结合，抑制细胞生长信号传导通路；加速HER-2受体降解，使HER-2受体表达下调；在PBMC存在时，对肿瘤细胞株可介导抗体依赖的细胞毒作用，杀伤靶细胞；抑制血管内皮生长因子的生长，阻断肿瘤内血管组织的生长。p临床疗效：适用于转移性乳腺癌。p单药治疗化疗失败的转移性乳腺癌，肿瘤缓解率15%，中位缓解期9.1个月，中位存活期13个月，中位疾病进展时间3.1个月，中位治疗失败时间2.4个月。p副作用：心脏毒性。Bcr-Ab1Bcr-Ab1酪氨酸激酶抑制剂（酪氨酸激酶抑制剂（Glivec)Glivec)p作用机制：特异性抑制V-ab1的表达及bcr-ab1细胞的增殖；是PDGF-R和SC
30、F受体c-Kit的强抑制剂，能抑制PDGF和SCF介导的生化反应。p临床疗效：适用于慢性髓细胞白血病，急性淋巴细胞白血病，恶性胃肠间质瘤。p副作用：皮疹、腹泻。血管内皮生长因子受体抑制剂血管内皮生长因子受体抑制剂（Avastin)Avastin)p作用机制：与血管内皮生长因子结合，阻断新生血管生成。p临床疗效：适用于转移性大肠癌一线治疗。与化疗药物合用，增强化疗效果。p中位生存20.3个月（与单纯化疗组比较提高4.7个月），中位无进展生存期10.6个月（与单纯化疗组比较提高4.2个月，总反应率45%（与单纯化疗组比较提高10%）。p副作用：胃肠穿孔、出血、心衰。抗抗CD20CD20的单抗的单抗
31、(Mebthera)(Mebthera)p作用机制：激活补体介导的溶解及参与抗体依赖细胞介导的细胞毒作用，有效杀灭CD20阳性的B淋巴细胞；增加化疗药物，如CDDP、VP-16的细胞毒作用并诱导凋亡。p临床疗效：适用于难治/复发的滤泡型B细胞NHL,弥漫大B细胞型NHL.p副作用：过敏反应。泛素泛素-蛋白体酶抑制剂蛋白体酶抑制剂（BortezomibBortezomib）p作用机制：对癌细胞有细胞毒性，延迟肿瘤生长的作用。p临床疗效：适用于难治/复发的多发性骨髓瘤。p副作用：疲劳、恶心、腹泻。分子靶向药物与非小细胞肺癌分子靶向药物与非小细胞肺癌pEGFR家族抑制剂p EGFR酪氨酸激酶抑制剂p
32、 吉非替尼（Gefitinib,ZD-1839,商品名Iressa）p厄洛替尼（Erlotinib,OSI-774,商品名 Tarceva）pEGFR家族单克隆抗体p Cetuximab（IMC-C225,Erbitux)p Transtuzumab（商品名Herceptin,赫赛汀）分子靶向药物与非小细胞肺癌分子靶向药物与非小细胞肺癌p抗血管生成药物p 基质金属蛋白酶（MMP）抑制剂p Marismatat(BB-2516,TA-2516)p Prinomastat（AG-3340)pVEGF抑制剂p Bevacizumab(商品名Avasin)p ZD-6474p内皮抑制素(Endosta
33、tin)p其他抗血管生成药物p 沙利度胺（Thalidomide,反应停）分子靶向药物与非小细胞肺癌分子靶向药物与非小细胞肺癌p选择性环氧化酶-2（COX-2)抑制剂p 塞来昔布（Celecoxib,商品名：西乐葆）p法尼基转移酶抑制剂（FTIs)pTipifarnib(R-155777,商品名：Zarnestra)p反义寡核苷酸pTSIS-35211 1、EGFREGFR家族抑制剂家族抑制剂p表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR)家族包括EGFR(ErbB1),HER2/neu(ErbB2），ErbB3,ErbB4。pEGFR被激活后可
34、导致细胞增殖和血管生成，并通过信号传导使细胞生长失控。p在NHCLC中，有40%80%的患者表现为EGFR高表达，同时还有EGFR家族其他成员和不同配体的程度不一的表达。EGFREGFR在人类癌症中所扮演的角色在人类癌症中所扮演的角色pEGFR调节肿瘤细胞的细胞周期进程、修复和存活，并与肿瘤的转移有关。p特定的配体（如表皮生长因子/EGF、a转化生长因子/TGF-a)与EGFR结合后可激活受体并触发信号传导级联反应从而影响细胞增殖。p许多人类癌症的癌细胞表面表达EGFR.p阻断EGFR可能抑制EGFR表达阳性肿瘤的生长或进展。p正常细胞表面也存在EGFR的表达。人类肿瘤的EGFR表达情况 肿瘤
35、高肿瘤高EGFR表达表达:非小细胞肺癌非小细胞肺癌 40-80%前列腺癌 40-70%乳腺癌 14-90%结直肠癌 45-80%胃癌 30-60%胰腺癌 30-50%卵巢癌 35-60%头颈癌 70-90%神经胶质瘤 40-63%膀胱癌 31-48%高表达通常与以下有关高表达通常与以下有关:浸润 转移 疾病晚期 预后差 对化疗放疗及内分泌治疗抗拒EGFREGFR总结总结pEGFR在肿瘤细胞的生长、修复、和存活、血管生成、浸润和转移中扮演了重要角色。pEGFR在人类肿瘤中有很高的表达率，并与预后不良、生存降低和/或转移增加有关。pEGFR阻断剂的作用原理是：p 阻断磷酸化和信号传导p 导致多种抗
36、肿瘤机制p 增强放化疗的抗肿瘤效应 EGFR EGFR 突变发现的意义突变发现的意义突变似乎是一种活化性突变，使TK对IRESSA更为敏感突变的频率与Iressa相对敏感的人群相一致:女性男性腺癌其他非吸烟者吸烟者日本人白种人突变同客观缓解而不是同稳定或症状改善相关帮助选择病人进行早期肺癌的Iressa应用研究突变状态对其他肿瘤的影响完全不清楚吉非替尼吉非替尼（Gefitinib,ZD-1839,IressaGefitinib,ZD-1839,Iressa）p口服的选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TK）p2002年6月率先在日本上市p2003年5月获美国FDA批准上市p2005年2月
37、26日正式在我国上市p目前用于铂类和紫杉醇化疗失败的晚期NSCLCp吉非替尼剂量为225700mg/d均可 抑制EGFR-TKErlotinibErlotinib(OSI-774,Tarceva)(OSI-774,Tarceva)p口服的选择性EGFR-TK小分子抑制剂pNCIC BR.21临床试验p一项随机双盲安慰剂对照的期临床研究显示pErlotinib单药二线或三线治疗晚期NSCLC,中位生存期（6.7个月）比安慰剂组（4.7个月）明显延长，并能显著改善症状，治疗组的客观应答率为9%，而安慰剂组只有1%。p基于这个试验结果，美国FDA于2004年11月批准Erlotinib用于化疗失败的
38、晚期NSCLC患者。ErlotinibErlotinib(OSI-774,Tarceva)(OSI-774,Tarceva)p单药使用Erlotinib 150mg/d治疗铂类化疗失败的EGFR表达阳性的57例NSCLC患者，客观有效率12.3%，中位生存期8.4个月，1年生存率40%。p两项Erlotinib与化疗药联合的期临床试验，分别是与卡铂+紫杉醇合用（TALENT)和与顺铂+健择合用（TRIBUTE),结果均显示，Erlotinib与化疗合用并没有延长生存期。p主要毒副反应是皮疹和腹泻，推荐剂量是150mg/d。2 2、EGFREGFR家族单克隆抗体家族单克隆抗体CetuximabC
39、etuximab(IMC-C225,Erbitux)(IMC-C225,Erbitux)pEGFR的IgG1单克隆抗体p直接对细胞外EGFR配体，抑制肿瘤生长p耐受性好，最常见的毒副反应是皮肤毒性、发热、寒战、乏力、一过性转氨酶升高和呕吐p建议d1的负荷量是400mg/m2,之后的每周维持量是250mg/m2.TranstumabTranstumab(Herceptin,(Herceptin,赫赛汀）赫赛汀）p人源化的抗HER2/neu单克隆抗体p与肿瘤细胞的HER2/neu高度特异性结合，阻断细胞内生长信号的传导，抑制肿瘤细胞生长，并诱导体内NT细胞核巨噬细胞攻击肿瘤细胞。Transtuma
40、bTranstumab(Herceptin,(Herceptin,赫赛汀）赫赛汀）p两项大型随机期临床试验，比较用与不用Herceptin联合化疗治疗b/期HER2/neu阳性的NSCLC患者差异p结果两个试验结论相似，Herceptin不加重化疗的毒副反应，但也没有提高化疗的疗效，但试验中，HER2/neu3+的患者对Herceptin反应较好。p提示Herceptin可能对NSCLC中这一少见的类型效果更好，Herceptin对晚期NSCLC患者的作用还需要进一步期试验证实。抗血管生成药物抗血管生成药物p血管生成对大多数实体瘤的生长扩张时至关重要的，一些特殊的细胞产物和因子可以促进血管的生
41、成，抑制血管生成时控制肿瘤生长的一种重要的靶向治疗方法。p抗血管生成药物是由各种不同作用机制组成的一大类药物，可以破坏或抑制肿瘤的新生血管生成阻止肿瘤的生长和转移。肿瘤血管生成理论肿瘤血管生成理论p1971年，Dr.Folkman等提出可通过阻断肿瘤血管的生成来抑制肿瘤的生长，防止肿瘤的转移。基于肿瘤血管生成机理，抑制肿瘤血管生成的策略包括：p（1）利用小分子药物和内源性血管生成抑制因子直接抑制血管内皮细胞增殖迁移，抑制细胞外基质形成，诱导血管内皮细胞凋亡。p（2）利用中和抗体、可溶性受体、受体拮抗剂阻断血管生成因子传递。p利用反义核酸或生物因子抑制血管生成促进抑制表达。肿瘤新生血管形成4.4
42、.血管新生血管新生1.1.促血管生成因子促血管生成因子3.3.内皮细胞增生迁移内皮细胞增生迁移2.2.对细胞外基质产生对细胞外基质产生蛋白降解作用蛋白降解作用毛细血管出芽毛细血管出芽新生血管生成参与肿瘤形成、生长、转移的全程Adapted from Poon RT,et al.J Clin Oncol 2001;19:120725新生血管生成在肿瘤发展过程的不同阶段所扮演的角色新生血管生成在肿瘤发展过程的不同阶段所扮演的角色恶变前期恶变前期恶性肿瘤恶性肿瘤肿瘤生长肿瘤生长血管侵袭血管侵袭微转移处于微转移处于休眠状态休眠状态明显的转移明显的转移(肿瘤无血管肿瘤无血管)(血管新生开始血管新生开始)
43、(肿瘤形成血管肿瘤形成血管)(肿瘤细胞进入血管内肿瘤细胞进入血管内)(远道种植远道种植)(再次形成新生血管再次形成新生血管)肿瘤新生血管特点肿瘤新生血管特点 肿瘤血管由异常的血管成份构成。肿瘤血管由异常的血管成份构成。窦状血管、巨大毛细血管窦状血管、巨大毛细血管,排列排列紊乱，异常的动静脉吻合等紊乱，异常的动静脉吻合等,无无效循环增加。效循环增加。肿瘤血管缺乏完整血管的周边细肿瘤血管缺乏完整血管的周边细胞。胞。新生血管对肿瘤的作用新生血管对肿瘤的作用 p肿瘤周围的新生血管网为其供给营养，松散的瘤细胞也不断地脱落、通过血管和淋巴管转移到远方。p国内、外多个研究报告证实，远方转移危险与肿瘤组织中的
44、微血管密度（MVD）有明显正相关性、与生存时间有明显负相关性。基质金属蛋白酶抑制剂基质金属蛋白酶抑制剂pMMP(Matrix metalloproteinase)是一类锌依赖性内肽酶，均可降低一种或几种细胞基质成分，在肿瘤浸润、转移和血管形成过程中发挥重要作用。pMarismatat(BB-2516,TA-2516)和Prinomastat(AG-3340)是两个人工合成的选择性MMPI，在以往用于NSCLC的临床研究中，均因疗效不肯定且毒副反应大二结束试验。p目前正在NSCLC临床试验的MMPI是Neovastat(AE-941),抑制MMP-2、-9、-12，能竞争性抑制VEGF与VEGF
45、R结合。VEGFVEGF抑制剂抑制剂p药物作用点为血管内皮生长因子及受体（VEGF和VEGFR），主要作用方式有两种：一为单克隆抗体与生长因子或受体结合，竞争性得阻断信号通路的传导；二是采用小分子化合物在细胞内阻断该关键通路的酪氨酸激酶，达到抑制和阻断信号通路的目的。VEGFVEGF抑制剂抑制剂pVEGF和VEGFR是内皮细胞增殖、新生血管形成及血管渗透性等过程中最重要的分子。pVEGF有5个异构体，VEGF可与VEGFR1、2结合而启动血管生成。p肺癌中VEGF的表达率约40%50%，其表达与不良预后相关。pVEGFR的表达也于肿瘤预后相关。BevacizumabBevacizumab(贝伐
46、单抗，商品名贝伐单抗，商品名Avastin)Avastin)p人源化的鼠抗体VEGF单克隆抗体p其常见的毒副反应是高血压、血栓形成、蛋白尿（偶见肾病综合征）和鼻出血。p期试验中，用bevacizumab联合卡铂和紫杉醇的化疗治疗99例转移性NSCLC，比单用化疗显著延长了疾病进展时间（TTP）（分别是7.4和4.2个月）提高了有效率（31.5%和18.8%），并适当延长了生存期（17.7个月和14.9个月），尤其在非鳞癌的病理类型中效果更好。p目前关于bevacizumab用于NSCLC的进一步研究仍在进行中。ZD6474ZD6474p口服的VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂,对EGFR-TK同样
47、有抑制作用。p临床研究显示口服ZD-6474可明显抑制多种肿瘤细胞的生长，包括NSCLC.pI期临床试验显示，ZD-6474的耐受性好，MTD为300mg/d。p目前正在进行NSCLC,SCLC和骨髓瘤的期临床试验。内皮抑制素（内皮抑制素（Endostatin)Endostatin)p 能特异性抑制内皮细胞增殖，抑制肿瘤生长。p 重组人Endostatin的临床研究显示了其在人体中的安全性，且对晚期实体瘤有一定的疗效。p 国产的rh-Endostatin商品名为YH-16（恩度）p 恩度与NP方案联合具有协同作用，明显延长患者肿瘤缓解及生存时间。p 恩度不增加化疗的不良反应。p 在获得临床受益
48、的患者中大多数能伴随肿瘤缓解提高生活质量，例如：缓解肿瘤引起的咳嗽、咯血、疼痛等。p 患者生存与恩度使用周期相关，临床可推荐患者尽早使用，且在能耐受的情况下尽可能延长使用时间。沙利度胺沙利度胺（thalidomide,thalidomide,反应停）反应停）p能抑制血管内皮生长因子bFGF和VEGF的表达，具有抗血管生成的作用，I、期临床研究证实其在多种肿瘤中有抗肿瘤的作用而且毒副反应小。p沙利度胺用于晚期NSCLC的初步数据证实了其用于NSCLC的可能性。p正在进行一项临床试验（ECOG3598），研究b期NSCLC患者，使用或不用沙利度胺联合紫杉醇+卡铂的化疗及放疗。舒尼替尼舒尼替尼(su
49、nitinib,(sunitinib,素坦素坦)80索拉非尼（索拉非尼（Sorafenib,Sorafenib,多吉美多吉美 ）多吉美在RAF激酶水平通过作用于RAF/MEK/ERK 抑制肿瘤细胞的增殖多吉美通过作用于内皮细胞表面受体酪氨酸激酶VEGFR 和PDGFR，抑制相关的信号级联反应，抑制肿瘤血管生成Wilhelm SM et al.Clin Can Res.2003;9(suppl).Abstract A78.肿瘤细胞肿瘤细胞血管内皮细胞血管内皮细胞选择性环氧化酶选择性环氧化酶-2(COX-2)-2(COX-2)抑制剂抑制剂p环氧化酶是催化花生四烯酸合成前列腺素过程的限速酶p目前发现
50、其有两种同工酶：结构型COX-1和诱发型COX-2p正常情况下，COX-1在大多数组织中表达，以维持机体生理功能，而COX-2则不表达，在一些病理状态下，如炎症或肿瘤中COX-2的表达量迅速上升。选择性环氧化酶选择性环氧化酶-2(COX-2)-2(COX-2)抑制剂抑制剂p文献报道90%的侵袭性肺癌COX-2表达上调。pCOX-2的主要作用包括刺激血管生成、促侵袭、促炎症、抑制免疫反应、抑制凋亡等。pCOX-2抑制剂包括celecoxib、rofecoxib、valdecoxib、etoricoxib等。p临床前研究显示celecoxib与化疗药物、放疗有协同作用。塞来昔塞来昔(celecox
