1、糖尿病合并高血压的优化治疗糖尿病合并高血压的优化治疗（优选）糖尿病合并高血压的优化治疗高血压与糖尿病通常合并存在高血压与糖尿病通常合并存在糖尿病合并心血管因素比例（糖尿病合并心血管因素比例（%）CCMR-3B研究：研究：3/5的的2型糖尿病患者合并高血压型糖尿病患者合并高血压Liu J,et al.BMJ Open 2013;3:e003798.Ji LN,et al.The American Journal of Medicine.2013;126,925.e11-925.e22.约约1/4高血压患者合并糖尿病高血压患者合并糖尿病4942例门诊高血压患者例门诊高血压患者25454 例门诊例门
2、诊2型糖尿病患者型糖尿病患者30.0%12.2%29.8%59.8%患者，男，患者，男，6767岁岁 主诉口干、多饮、多尿8年 现病史8年前，出现“三多一少”症状，测随机血糖16mmol/L，病程中自行服用“二甲双胍”控制血糖，平素空腹血糖情况 78mmol/L 查体体重84Kg，身高170cm，BMI29.1kg/m2，体型肥胖，血压158/94 mmHg，双肺呼吸音清，心率84次/分，律齐，未闻及杂音，双下肢无水肿病病 史史 既往史高血压病史3年，最高血压160/100mmHg，间断服用“罗布麻、吲哒帕胺”，偶有头昏、头痛不适，冠心病史3年，平素活动后有心累、气促不适 个人史吸烟，偶饮酒，
3、无其他特殊嗜好 家族史高血压家族史生化指标生化指标 1 1 肝肾功正常 血脂 TG 1.53mM，HDLC 1.11mM TC 5.10mM，LDLC 3.85mM 血糖空腹血糖 7.7mM 2小时血糖 14.8mM 空腹胰岛素12.90mU/L生化指标生化指标 2 2 胰岛素抵抗指数（HOMAIR）=空腹胰岛素空腹血糖/22.5=4.41 胰岛素分泌指数（HOMA）=空腹胰岛素20/（空腹血糖3.5）=61.4 糖化血红蛋白7.8%ACR4.39g/mol辅助检查辅助检查 l心电图：ST-T改变l心脏超声：心脏各腔室大小正常二尖瓣、三尖瓣轻度返流，左室收缩功能正常，舒张功能减退l眼底检查：双
4、眼糖尿病视网膜病变I期，双眼白内障，左 眼结膜炎，双眼玻璃体混浊l头颅CT：腔隙性脑梗塞 冠状动脉粥样硬化性心脏病未正规服用降压药，血压未达标思路3我们的选择？哪种药物更能满足临床需求RASI是高血压合并糖代谢异常患者的优选降压方案Ferrario CM.高血糖增加Ang II的合成缬沙坦在中国适应症为治疗轻中度原发性高血压140/90mmHg的患者起始接受氨氯地平5mg，控制不佳者剂量增至10mg，随后联合氢氯噻嗪12.对AT1/AT2受体的选择性缬沙坦在中国的适应症是治疗轻中度原发性高血压。降压效果和靶器官的保护成为谁更适合的关键所在。大量较大规模的临床试验研究，结果显示，ARB可降低有心
5、血管病史（冠心病，脑卒中，外周动脉病）的患者心血管并发症的发生率和高血压患者心血管事件危险3/5的2型糖尿病患者合并高血压高血压与糖尿病通常合并存在RAS激活减少骨骼肌血流和葡萄糖摄取冠状动脉粥样硬化性心脏病缬沙坦较厄贝沙坦降低糖尿病患者Am J Cardiol 2009;104:835 83920102010年中国高血压防治指南推荐年中国高血压防治指南推荐第一次肯定了第一次肯定了ARB ARB 冠心病的适应证冠心病的适应证左心室肥厚稳定性冠心病稳定性冠心病肌梗死后心房心力衰竭心颤动预防脑血管病肾功能不全蛋白尿/微量白蛋白尿老年人糖尿病血脂异常中国高血压防治指南。中国高血压防治指南。2010年
6、年思路2高血压合并糖尿病的选择？降压之外的益处？我国门诊高血压合并糖尿病的比例高达37.2%胡大一等胡大一等 中华心血管杂志中华心血管杂志2010；38（3）：）：230-238一项全国范围内多中心横断面临床流行病学调查，累计收集心内科、一项全国范围内多中心横断面临床流行病学调查，累计收集心内科、肾内科、内分泌科门诊肾内科、内分泌科门诊1818岁以上高血压患者岁以上高血压患者50865086例例高血压合并糖尿病患病率高血压合并糖尿病患病率37.2%37.2%现象现象 流行病学：糖尿病与高血压通常合并存在流行病学：糖尿病与高血压通常合并存在本质本质 胰岛素抵抗是糖尿病与高血压发病的共同土壤胰岛素
7、抵抗是糖尿病与高血压发病的共同土壤 胰岛素抵抗与胰岛素抵抗与RAS激活彼此加剧，形成恶性循环激活彼此加剧，形成恶性循环胰岛素抵抗与胰岛素抵抗与RAASRAAS的恶性循环的恶性循环between RAS and IRu RAS激活促进胰岛素抵抗激活促进胰岛素抵抗u RAS激活减少骨骼肌血流和激活减少骨骼肌血流和葡萄糖摄取葡萄糖摄取u RAS激活抑制胰岛素信号系激活抑制胰岛素信号系统，影响葡萄糖代谢统，影响葡萄糖代谢u 胰岛素抵抗促进胰岛素抵抗促进RAAS激活激活u 高胰岛素水平激活高胰岛素水平激活RASu 高血糖增加高血糖增加Ang II的合成的合成2014 ADA指南RAS抑制剂是糖尿病合并高
8、血压患者的降压治疗基础用药 糖尿病合并高血压患者糖尿病合并高血压患者降压方案应包括降压方案应包括ACEI 或或ARB，若其中某一类不，若其中某一类不耐受，应换用另一类。耐受，应换用另一类。Diabetes CareVolume 37,Supplement 1,January 20142013 ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南：糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南：高血压合并糖尿病患者优选高血压合并糖尿病患者优选RASI2013 ESC/EASD糖尿病、糖糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南：尿病前期和心血管疾病指南：推荐高血压合并糖尿病患者优推荐高血压合并糖尿病患者优选选RASI
9、，特别在合并蛋白尿，特别在合并蛋白尿或微量白蛋白尿的情况下。或微量白蛋白尿的情况下。Rydn L,et al.Eur Heart J.2013 Oct;34(39):3035-87.RASI是高血压合并糖代谢异是高血压合并糖代谢异常患者的优选降压方案常患者的优选降压方案平稳降压平稳降压改善糖代谢，改善糖代谢，预防新发糖预防新发糖尿病尿病+心脏保护心脏保护+RASI是高血压合并糖代谢异常患者的优选降压方案是高血压合并糖代谢异常患者的优选降压方案RASI有效降低高血压患者新发糖尿病风险有效降低高血压患者新发糖尿病风险Manoela F.B.Braga,et al.Am J Cardiol 2009
10、;104:835 839Elliott,et al.2007网络荟萃分析纳入网络荟萃分析纳入22项临床研究超过项临床研究超过143000例患者（大多数患者为高血压），结果显例患者（大多数患者为高血压），结果显示，与利尿剂相比较，示，与利尿剂相比较，ARB或或ACEI显著降低新发糖尿病风险，显著降低新发糖尿病风险，OR值分别为值分别为0.57（95%CI：0.46-0.72，P0.0001）和）和0.67（95%CI：0.56-0.80，P0.0001）；）；Scheen 2004a meta分析纳入分析纳入10项临床研究共项临床研究共76000例高血压或心衰患者，结果显示，例高血压或心衰患者，
11、结果显示，RASI显著降低新发显著降低新发糖尿病风险糖尿病风险22%（P0.00001）。）。网络荟萃分析：五大类降压药中网络荟萃分析：五大类降压药中 ARB大幅度改善糖代谢、降低新发糖尿病风险大幅度改善糖代谢、降低新发糖尿病风险Elliott WJ.Lancet 2007;369:2017.对对2006年年9月月15日以来的日以来的22项随机对照研究进行网络荟萃分析，纳入项随机对照研究进行网络荟萃分析，纳入143,153例大部分为高血压的患者，例大部分为高血压的患者，评估最初降压治疗对新发糖尿病发生风险的影响评估最初降压治疗对新发糖尿病发生风险的影响0.57（0.46-0.72）p0.000
12、10.67（0.56-0.80）p0.00010.75（0.62-0.90）p=0.0020.77（0.63-0.94）p=0.0090.90（0.75-1.09）p=0.030.500.700.901.26ARBACEICCB安慰剂安慰剂阻滞剂阻滞剂利尿剂利尿剂参照参照新发糖尿病危险比新发糖尿病危险比 异质性异质性=0.000017与其他与其他2项网项网络荟萃分析比络荟萃分析比较，属于低值较，属于低值 思路3我们的选择？哪种药物更能满足临床需求哪种药物更能满足临床需求 降压效果和靶器官的保护成为谁更适合的关键所在。降压效果和靶器官的保护成为谁更适合的关键所在。降压降压 糖尿病患者血压监控更严
13、格糖尿病患者血压监控更严格 靶器官的保护靶器官的保护 降低心肾终点事件降低心肾终点事件ESH/ESC 2013 vs.2007 推荐高伴糖患者高血降压治疗目标值提到至140/85mmHgESH/ESC 20071ESH/ESC 20132130/80mmHg140/85 mmHg(如能耐受，80-85mmHg)（推荐级别，证据级别 A）ESH/ESC 2013 高伴糖血压目标值做出了修改的原因2：由于有合并症的高血压患者血压降至130/80mmHg获益更多，目前尚无RCT研究支持。1.J Hypertens 2008;26(4):825;2.Journal of Hypertension 20
14、13;31:1281-1357RCT：随机对照研究RAS抑制剂的杰出代表抑制剂的杰出代表缬沙坦，缬沙坦，高选择性阻断高选择性阻断AT1受体，强效抑制受体，强效抑制RASFerrario CM.J Renin Angiotensin Aldosterone Syst.2006;7(1):3-14.Siragy HM.Am J Hypertens.2002;15(11):1006-14.血管紧张素血管紧张素I血管紧张素原血管紧张素原肾素肾素血管紧张素血管紧张素IIACE血管紧张素转换酶血管紧张素转换酶AT1受体受体AT2受体受体血管收缩血管收缩血管平滑肌肥厚血管平滑肌肥厚水钠潴留水钠潴留交感神经激
15、活交感神经激活血管扩张血管扩张参与细胞生长、参与细胞生长、修复与正常死亡修复与正常死亡ARB对对AT1/AT2受体的选择性受体的选择性平稳降压平稳降压N Engl J Med 2010;362:1477-90.缬沙坦在中国的适应症是治疗轻中度原发性高血压。2010年中国高血压防治指南推荐第一次肯定了ARB 冠心病的适应证排除过去5年内接受ACEI或ARB降压及降糖治疗患者，所有患者接受生活方式干预降压 糖尿病患者血压监控更严格胰岛素抵抗促进RAAS激活冠状动脉粥样硬化性心脏病Antoniou T,et al.由于有合并症的高血压患者血压降至130/80mmHg获益更多，目前尚无RCT研究支持。
16、140/90mmHg的患者起始接受氨氯地平5mg，控制不佳者剂量增至10mg，随后联合氢氯噻嗪12.糖尿病合并高血压患者降压方案应包括ACEI 或ARB，若其中某一类不耐受，应换用另一类。2013 Oct;34(39):3035-87.胰岛素抵抗与RAAS的恶性循环2010年中国高血压防治指南推荐第一次肯定了ARB 冠心病的适应证Antoniou T,et al.Journal of Hypertension 2013;31:1281-1357缬沙坦有效促进糖代谢异常患者的胰岛素分泌缬沙坦有效促进糖代谢异常患者的胰岛素分泌NYNKEJ.VAN DERZIJL,et al.Diabetes Ca
17、re34:845851,2011前瞻性、随机对照、双盲、双中心研究，通过前瞻性、随机对照、双盲、双中心研究，通过高胰岛素高胰岛素正常正常葡萄糖钳夹试验葡萄糖钳夹试验和高血糖和高血糖钳夹试验以及后续的钳夹试验以及后续的精精氨酸刺激和氨酸刺激和2-h 75-g口服葡萄糖耐量试验（口服葡萄糖耐量试验（OGTT）来比较缬沙坦来比较缬沙坦(320 mg/天，天，n=40)和安慰剂和安慰剂(n=39)治疗治疗26周，观察对周，观察对IFG/IGT患者患者细胞功能的疗效。所有入选患者仅可他汀降脂治疗，血压细胞功能的疗效。所有入选患者仅可他汀降脂治疗，血压140/90mmHg的患者起的患者起始接受氨氯地平始接
18、受氨氯地平5mg，控制不佳者剂量增至，控制不佳者剂量增至10mg，随后联合氢氯噻嗪，随后联合氢氯噻嗪12.5和和/或或25mg降压治疗。降压治疗。胰岛素第胰岛素第1时相分泌时相分泌胰岛素第胰岛素第2时相分泌时相分泌改善糖代谢改善糖代谢胰岛素第二时相分泌胰岛素第二时相分泌(nmol*min/L)胰岛素第一时相分泌胰岛素第一时相分泌(nmol*min/L)缬沙坦缬沙坦在中国适应症为治疗轻中度原发性高血压在中国适应症为治疗轻中度原发性高血压NAVIGATOR:缬沙坦较安慰剂显著降低空缬沙坦较安慰剂显著降低空腹血糖及糖负荷后腹血糖及糖负荷后2小时血糖小时血糖01234560123456缬沙坦组缬沙坦组
19、(n=4631)安慰剂组安慰剂组(n=4675)缬沙坦组缬沙坦组(n=4631)安慰剂组安慰剂组(n=4675)空腹血糖（空腹血糖（mmol/L）糖负荷后糖负荷后2小时血糖（小时血糖（mmol/L）组间组间 P 0.01组间组间 P 0.0016.46.36.26.16.00随访（年）随访（年）随访（年）随访（年）空腹血糖空腹血糖糖负荷后糖负荷后2 2小时血糖小时血糖9.89.49.08.68.20The NAVIGATOR Study Group.N Engl J Med 2010;362:1477-90.多国、多中心、随机双盲、安慰剂对照、多国、多中心、随机双盲、安慰剂对照、2x2析因设计
20、研究，析因设计研究，9306例例IGT合并合并已知的心血管疾病或心血管危险因素的患者，糖尿病终点随访已知的心血管疾病或心血管危险因素的患者，糖尿病终点随访5年。排除过去年。排除过去5年内接受年内接受ACEI或或ARB降压及降糖治疗患者，所有患者接受生活方式干预降压及降糖治疗患者，所有患者接受生活方式干预缬沙坦缬沙坦在中国的适应症是治疗轻中度原发性高血压。在中国的适应症是治疗轻中度原发性高血压。改善糖代谢改善糖代谢加拿大一项基于人群的回顾性队列研究，纳入加拿大一项基于人群的回顾性队列研究，纳入54,186例年龄例年龄66岁的糖尿病患者岁的糖尿病患者在期间初始治疗分别服用坎地沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦
21、、替米沙坦或缬沙坦，比较各组患者发生心梗、心衰和卒中的在期间初始治疗分别服用坎地沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦或缬沙坦，比较各组患者发生心梗、心衰和卒中的风险风险主要终点：因心梗、卒中或心衰入院的复合终点主要终点：因心梗、卒中或心衰入院的复合终点14%因复合终点入院风险与厄贝沙坦相比显著降低因复合终点入院风险与厄贝沙坦相比显著降低14%HR 0.86,95%CI(0.770.96)15%因心梗入院风险与厄因心梗入院风险与厄贝沙坦相比降低贝沙坦相比降低15%HR 0.85,95%CI(0.701.04)10%因卒中入院风险与厄因卒中入院风险与厄贝沙坦相比降低贝沙坦相比降低10%HR 0.90,
22、95%CI(0.741.09)13%因心衰入院风险与因心衰入院风险与厄贝沙坦相比降低厄贝沙坦相比降低13%HR 0.87,95%CI(0.751.00)Antoniou T,et al.CMAJ.2013 Jul 8.缬沙坦较厄贝沙坦降低糖尿病患者缬沙坦较厄贝沙坦降低糖尿病患者大血管并发症入院风险大血管并发症入院风险14%缬沙坦缬沙坦在中国适应症为治疗轻中度原发性高血压在中国适应症为治疗轻中度原发性高血压左室收缩功能正常，舒张功能减退140/85 mmHg(如能耐受，80-85mmHg)Liu J,et al.Am J Cardiol 2009;104:835 839240U tid90,95
23、%CI(0.胰岛素第二时相分泌(nmol*min/L)Diabetes Care34:845851,2011Antoniou T,et al.缬沙坦在中国适应症为治疗轻中度原发性高血压糖尿病合并心血管因素比例（%）Journal of Hypertension 2013;31:1281-1357BMJ Open 2013;3:e003798.在期间初始治疗分别服用坎地沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦或缬沙坦，比较各组患者发生心梗、心衰和卒中的风险排除过去5年内接受ACEI或ARB降压及降糖治疗患者，所有患者接受生活方式干预胰岛素抵抗与RAAS的恶性循环2014 ASH/ISHARB在降压治疗中的地位已受到欧美指南的充分肯定2014 ASH/ISH社区高血压管理指南12013 ESH/ESC 高血压指南 2l高血压合并糖尿病l合并慢性肾脏病l冠心病l卒中病史l心力衰竭l高血压合并糖尿病l合并左心室肥厚l合并MAUl合并慢性肾脏病l陈旧性心梗l心力衰竭l阵发性房颤l终末期肾病和蛋白尿l代谢综合征1.Hypertension.2013;00:000-000.published online November 15,2013;2.Journal of Hypertension 2013;31:1281-1357.欧美指南对ARB作为首选基础用药的推荐
