1、驱动基因阳性人群TKI治疗新策略本资料仅代表个人观点，旨在促进学术信息的沟通和交流。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。仅供医疗卫生专业人士参考P-AVS-2018.09-109 Valid Until 2020.09Lynch TJ,et al.N Engl J Med.2004 May 20;350(21):2129-39.Paez JG,et al.Science.2004 Jun 4;304(5676):1497-500.2004年EGFR突变的发现和验证，就此拉开了mNSCLC靶向精准治疗新时代Tsao AS,et al.J Thorac Oncol.2016 May
2、;11(5):613-38.EGFR其他其他 4%MET 3%1个突变个突变 3%ROS1 2%BRAF 2%RET 2%NTRK1 1%PIK3CA 1%MEK1 1%HER2 2%EGFR敏感突变敏感突变 吉非替尼4 厄洛替尼4 阿法替尼4 奥希替尼4 Necitumumab4 Rociletinib3MET 克唑替尼2 Cabozantinib2ALK 克唑替尼4 色瑞替尼4 Lorlatinib2 Brigatinib2Key1.Phase I2.Phase II3.Phase III 4.ApprovedHER2 T-DM12 阿法替尼2 达可替尼2ROS1 克唑替尼4 Caboza
3、ntinib2 色瑞替尼2 Lorlatinib2 DS-6051b1BRAF Vemurafenib2 Dabrafenib2RET Cabozantinib2 阿来替尼2 Apatinib2 Vandetanib2 Ponatinib2 Lenvatinib2KRAS25%UnknownOncogenic Driver31%EGFR Sensitizing17%ALK7%NTRK1 Entrectinib2 LOXO-1012 Cabozantinib2 DS-6051b1MEK1 Trametinib2 Selumetinib3 Cobimetinib1PIK3CA LY30234142
4、 PQR 3091迄今非鳞mNSCLC的精准治疗策略已取得爆发式发展当前EGFR突变一线治疗的现状和局限Median PFS(months)特罗凯OPTIMALEURTAC含铂双药化疗吉非替尼IPASSFirst-SIGNALWJTOG3405#NEJSG002LUX-LUNG 3*阿法替尼OPTIMALEURTACIPASSFirst-SIGNALWJTOG3405#NEJSG002LUX-LUNG 3*LUX-LUNG 6*LUX-LUNG 6*ENSUREENSURECosta,et al.Clin Cancer Res 2014;Wu,et al.WCLC 2013;Chen,et a
5、l.Ann Oncol 2013;Gefitinib SmPC 2010Han,et al.J Clin Oncol 2012;Mitsudomi,et al.Lancet Oncol 2010;Maemondo,et al.N Engl J Med 2010 Sequist,et al.J Clin Oncol 2013;Wu,et al.Lancet Oncol 2014#WJTOG 3405为晚期患者数据；*所有EGFR突变患者不同研究间的比较，数据解读需慎重9项随机研究证实，一二代TKI是EGFR突变患者的一线首选Yang JJ,et al.2015 WCLC MINI16.13.EG
6、FR突变整体人群突变整体人群PFS突变二线亚组人群突变二线亚组人群PFS020406080100010203040506070时间(月)PFS(%)风险比(95%CI)=0.81(0.62-1.05)1006020PFS(%)20080400103040506070吉非替尼厄洛替尼组组N44474442事件次数事件次数中位中位(月月)7.911.4P值值0.015吉非替尼厄洛替尼组组N128128111107事件次数事件次数中位中位(月月)10.413.0P值值0.108风险比(95%CI)=0.54(0.28-0.79)CTONG0901研究显示厄洛替尼和吉非替尼似乎略有差异CTONG 09
7、01研究：一代TKI形似质不同:厄洛替尼PFS优于吉非替尼2.6个月,突变二线亚组人群PFS显著长于吉非替尼3.5个月Park K,et al.Lancet Oncol.2016 May;17(5):577-89.Mok T,et al.2017 ASCO Abstract LBA9007.试验试验LUX71050LUX71050药物吉非替尼吉非替尼阿法替尼达克替尼ORR(%)5671.67074.9不良事件不良事件3级级腹泻11139皮疹/疹疮/皮炎30914口腔炎0144指甲表现/甲沟炎1128ALT/AST升高9901剂量调整2%8%42%66%1.00.80.60.40.200 369
8、12 1518 21 24 27 30 33 36 3942时间(月)PFSLUX-LUNG 7：阿法替尼与吉非替尼：阿法替尼与吉非替尼ARCHER 1050：达可替尼与吉非替尼：达可替尼与吉非替尼1.00.80.60.40.20.006121824303642时间(月)PFS达克替尼吉非替尼阿法替尼(n=160)吉非替尼(n=159)中位PFS，月11.010.9HR(95%,Cl)0.73(0.57-0.95)P值0.0165盲态独立评估(ITT人群)达克替尼(N=227)吉非替尼(N=225)中位PFS(月)14.7 9.2HR(95%CI)0.59(0.47-0.74)P3级)粒缺性发
9、热0(0%)5(3%)感染0(0%)8(4.7%)恶心1(0.6%)4(2.4%)肺炎2(1.2%)3(1.8%)其他模式能否突破一线治疗瓶颈？TKI+抗血管生成？可以！贝伐珠单抗可有效搭档TKI，并且A+TKITKI其中贝伐珠单抗+厄洛替尼拥有最高的PFS数据TKI+化疗？可能成为晚期EGFR突变NSCLC患者一线治疗的有效选择其他模式能否突破一线治疗瓶颈？TKI+抗血管生成？TKI+化疗？三代TKI?免疫治疗？Cho B-C,et al.2017 ESMO Asia Abstract LBA6.主要终点：研究者评估的PFS(基于RECIST 1.1)本研究有90%的把握度以双侧5%的水平检
10、出0.71的风险比(代表中位PFS从10个月延长至14.1个月)次要终点：客观缓解率、缓解持续时间、疾病控制率、缓解深度、总生存期、患者自评结果、安全性局部晚期或转移性NSCLC的患者关键入选标准18岁*WHO体力状态为0/1Del 19/L858R(当地#或中心实验室EGFR检测)既往未接受全身性抗癌/EGFR-TKI 治疗允许稳定性CNS 转移 按突变状态(Del 19/L858R)奥希替尼(80 mg p.o.qd)(n=162)EGFR-TKI SoC;吉非替尼(250 mg p.o.qd)或厄洛替尼(150 mg p.o.qd)(n=160)R1:1每6周进行一次RECIST 1.1
11、评估，直至出现客观疾病进展SoC组患者允许交叉，如果中心实验室确认疾病进展且T790M阳性，患者可接受奥希替尼开放治疗FLAURA双盲研究设计双盲研究设计将三代TKI直接推到一线？FLAURA 亚裔人群表明，在亚裔人群中奥希替尼组一线PFS为16.5个月16.5月Baseline EGFRmutationPost-dose plasma EGFR mutation(allelic fraction%)Post-dose plasma resistance aberration(s)identified(allelic fraction%,copies)Other post-dose plasm
12、a mutations identified(allelic fraction%)Ex19del*None detectedJAK2 V617F(1.5%)None detectedEx19delEx19del(5.2%)EGFR C797S(3.0%)P53 R273H(6.6%),CTNNB1 G34V(6.5%)L858RL858R(16.7%)PIK3CA E545K(1.6%)P53 H179R(13.3%),PTEN Q171*(8.1%),NOTCH G2299G(4.6%)Ex19delEx19del(34.6%)MET CNV(3.0copies)RB1 R255*(64.1
13、%),P53 pHis179fs(62.9%)Ex19delNone detectedKRAS G12D(8.6%)CTNNB1 S37F(3.6%)L858R and T790ML858R(4%)+T790M(5%)EGFR C797S(1%)NF2 T352M(1.5%)Ex19delEx19del(7.5%)KRAS CNV(3.7copies),EGFR CNV(3.0 copies)P53 H175H(15.9%),RB1 pLys427fs(9.9%)G719S and S768IG719S(6.9%)+S768I(5.7%)MEK1(MAP2K1)G128V(3.2%)SMAD4
14、 G358E(4.6%),PDGFRA S961C(1.1%)L858RNone detectedHER2 ex20 ins(12.3%),HER2E1247K(4.2%)P53 R213*(6.3%),IDH2 R140Q(2.5%)AURA（1线PhaseI/II）研究中，对19位 osimertinib进展后的病人进行ctDNA分析，发现多样的耐药机制，包括,MET扩增(n=1);EGFR and KRAS(n=1)扩增;MEK1,KRAS,or PIK3CA突变(n=1 each);EGFR C797S 突变(n=2);JAK2 突变(n=1);and HER2 exon 20 插入(
15、n=1)Ramalingam et al JCO Epub 2017一线使用奥希替尼的耐药机制，目前尚无明确的治疗策略主要研究目的：I期：MTD(N=6);II期：12个月PFS(N=40)Yu HA et al.2017 ASCO Abstract 9033.共入组22名患者，17名患者可评价疗效 奥希替尼+贝伐珠单抗耐受性好。无患者因为毒性停药，无患者需要减量 MTD为80mg奥希替尼联合15mg/kg贝伐珠单抗，Q3W 早期疗效数据显示，在可评价的患者中,ORR为76%(13/17)强强联合？一线奥希替尼联合贝伐珠单抗的I期研究结果令人满意；II期研究正在进行中,未来可期其他模式能否突破
16、一线治疗瓶颈？三代TKI?耐药机制不明确，需思索耐药后治疗策略三代TKI+贝伐珠单抗模式未来可期其他模式能否突破一线治疗瓶颈？TKI+抗血管生成？TKI+化疗？三代TKI?免疫治疗？ITT所有随机患者Teff-高表达 WTa效应T细胞基因标签高表达Teff-低表达 WTa效应T细胞基因标签低表达共同主要研究终点ITT-WT人群研究者评估的PFS Teff高表达WT人群研究者评估的PFS ITT-WT人群的OS1EGFR/ALK+（13%患者）ITT-WTa（占87%患者）关键次要研究终点ITT人群研究者评估的PFS和OSPD-L1 IHC亚组研究者评估的PFS 独立评估机构（IRF）评估的PF
17、S按RECIST v1.1标准评估的ORR和DORITT人群的安全性2a WT指不具有EGFR或ALK基因改变的患者效应T细胞(Teff)基因标签定义为 PD-L1，CXCL9 和IFN表达，它可以代表PD-L1 IHC表达和预先免疫状态(Kowanetz M,et al.WCLC,2017).a 具有敏感EGFR突变或ALK易位的患者必须在一个或多个已批准靶向药物治疗疾病进展或不能耐受之后；A组Atezolizumabb+卡铂c+紫杉醇d4或6个周期AtezolizumabbC组（对照组）卡铂c+紫杉醇d+贝伐珠单抗be 4或6个周期贝伐珠单抗e生存随访未接受过化疗的IV期或复发转移性非鳞N
18、SCLCa具有可供生物标志物检测的肿瘤组织任何PD-L1 IHC状态分层因素：性别PD-L1 IHC表达肝转移 N=1202R1:1:1B组Atezolizumabb+卡铂c+紫杉醇d+贝伐珠单抗e4或6个周期Atezolizumabb+贝伐珠单抗e维持治疗（不允行交叉）Atezolizumab治疗直至 RECIST v1.1评价PD或不再临床获益和/或贝伐珠单抗治疗直至RECIST v1.1评价PD突变病人能否赶上免疫这班车？首个探索EGFR/ALK突变病人的免疫治疗之路-IMpower150研究Reck M,et al.IMpower150 PFS analysis.19或21位敏感突变一
19、线标准TKI治疗后，二线Atezo+贝伐+卡铂紫杉醇带来10.2月PFS，OS仍未成熟奥希替尼在T790M阳性病人的二线PFS为10.1个月（AURA3）Kowanetz M,Socinski M,et al.AACR 2018 IMpower150:Efficacy Across SubgroupsEGFR病人能通过Atezo+贝伐珠单抗+化疗模式，二线从免疫疗法中获益！其他模式能否突破一线治疗瓶颈？免疫治疗？初显曙光，二线ATEZO+贝伐珠单抗+卡铂紫杉醇方案对一线治疗有积极的参考意义如何选择最适合中国人的一线治疗策略？特罗凯月治疗费用最低特罗凯月治疗费用最低*达可替尼国内尚未上市，无价格
20、遥不可及的三代TKI:一/二/三代TKI单药模式及联合治疗模式月治疗费用比较OPTIMALAURA 3厄洛替尼1线13.7个月奥希替尼 2线10.1个月32.0m28.8mFLAURA 亚裔人群奥希替尼 1线16.5个月化疗 2线5个月21.5m靶向药物费用：1755元*13.7+51000元*4=22.8万元万元靶向药物费用：51000元*16.5=84.2万元万元NEJ 026AURA 3厄洛替尼+安维汀 1线16.9个月奥希替尼 2线10.1个月靶向药物费用：(1755+3853)元*16.9+51000元*4=29.9万元万元*达可替尼国内尚未上市，无价格EGFR突变人群当前几种常见治
21、疗模式下，一二线的PFS时间和治疗所需花费的概况（T790M+）耐药后的策略尚不明确总 结 EGFR-TKIEGFR-TKI已成为EGFREGFR突变一线治疗标准模式，一代首选厄洛替尼l 一代药物疗效确切，临床使用经验丰富，毒副反应可控可处理l 二代药物PFSPFS提升幅度有限，需权衡安全性和毒性的平衡l 三代药物耐药机制尚不明确，进展后无明确的应对治疗策略一/二代药物疗效存在天花板，探索TKITKI联合其它治疗模式正当时l 厄洛替尼+贝伐珠单抗临床证据确切，A+TA+T的模式轻松突破疗效天花板l 其他TKI+TKI+贝伐珠单抗亦可安全搭配，疗效A+TKI TKIA+TKI TKIl 强强联合，期待奥希替尼联合贝伐珠单抗的临床数据揭晓从全程管理和经济支付来看，一线治疗贝伐珠单抗联合厄洛替尼，疗效确切，医保覆盖，是最适合中国EGFREGFR敏感突变患者的临床选择谢 谢！
