1、第第 40 章章大大 环环 内内 酯酯 类类(macrolides)林林 可可 霉霉 素素 类类(lincomycin)多肽类抗生素多肽类抗生素(polypeptide antibiotics)PharmacologyPharmacology第一节第一节大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素大环内酯类：大环内酯类：由一个多元碳的大环内酯及一个或多个由一个多元碳的大环内酯及一个或多个脱氧糖组成。脱氧糖组成。大环内酯类抗生素按大环内酯类抗生素按化学结构化学结构分为：分为：1、14元大环内酯类：元大环内酯类：包括红霉素、竹桃霉素、克拉霉包括红霉素、竹桃霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素等。素、罗红霉素、地
2、红霉素等。2、15元大环内酯类：元大环内酯类：包括阿奇霉素。包括阿奇霉素。3、16元大环内酯类：元大环内酯类：包括麦迪霉素、乙酰螺旋霉素、包括麦迪霉素、乙酰螺旋霉素、吉他霉素、乙酰吉他霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰吉他霉素、乙酰吉他霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、罗他霉素等。螺旋霉素、罗他霉素等。常用药：常用药：红霉素、克拉霉素、阿奇霉素红霉素、克拉霉素、阿奇霉素肽链延长肽链延长移位酶移位酶大环内酯类大环内酯类(-)Pharmacology一、抗菌作用机制一、抗菌作用机制与细菌核糖体与细菌核糖体50S亚基结合，抑制蛋白质合成。亚基结合，抑制蛋白质合成。二、耐药机制二、耐药机制 细菌对大
3、环内酯类抗生素产生耐药的方式主要有以下几种：细菌对大环内酯类抗生素产生耐药的方式主要有以下几种：1、产生灭活酶、产生灭活酶（酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酶、乙酰转移酶等）（酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酶、乙酰转移酶等）2、靶位结构改变、靶位结构改变(结合部位甲基化结合部位甲基化)3、摄入减少和外排增多、摄入减少和外排增多三、药代动力学三、药代动力学1、吸收吸收红霉素不耐酸，易被破坏，口服吸收少。红霉素不耐酸，易被破坏，口服吸收少。2、分布分布大环内酯类能广泛分布于除脑脊液以外大环内酯类能广泛分布于除脑脊液以外的的各种体液和组织。各种体液和组织。Pharmacology3、代谢代谢红霉素主要在肝脏代谢，并能
4、通过与细胞红霉素主要在肝脏代谢，并能通过与细胞色素色素P450系统相互反应而抑制许多药物的氧化。系统相互反应而抑制许多药物的氧化。4、排泄排泄红霉素和阿奇霉素主要以活性形式聚积和红霉素和阿奇霉素主要以活性形式聚积和分布在胆汁中，部分药物经肠肝循环被重吸收。分布在胆汁中，部分药物经肠肝循环被重吸收。Pharmacology从链霉菌培养液中提得。从链霉菌培养液中提得。红霉素（红霉素（erythromycin）药动学特点：药动学特点：口服可吸收，但不耐酸，生物利用度低可制成肠口服可吸收，但不耐酸，生物利用度低可制成肠溶片，可静滴（乳糖酸红霉素）。溶片，可静滴（乳糖酸红霉素）。抗菌作用抗菌作用1.抗抗
5、G+菌强（菌强（金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、链球菌金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、链球菌）2.抗抗G-菌：如菌：如脑膜炎球菌、淋球菌、流感杆菌、百日咳脑膜炎球菌、淋球菌、流感杆菌、百日咳鲍特菌、布氏杆菌及军团菌鲍特菌、布氏杆菌及军团菌高度敏感。高度敏感。Pharmacology3.对肺炎对肺炎支原体、衣原体、螺旋体、立克次体支原体、衣原体、螺旋体、立克次体有效。有效。【机制【机制】与细菌核蛋白体与细菌核蛋白体50S亚基结合，抑制蛋白质合成。亚基结合，抑制蛋白质合成。【应用【应用】抗抗G+菌的疗效不如青霉素，主要用于：菌的疗效不如青霉素，主要用于：1.耐青霉素的金葡菌感染及对青霉素过敏者。耐青霉
6、素的金葡菌感染及对青霉素过敏者。2.首选首选治疗：白喉带菌者、支原体肺炎、沙眼衣原体治疗：白喉带菌者、支原体肺炎、沙眼衣原体所致婴儿肺炎、弯曲杆菌败血症、军团菌病。所致婴儿肺炎、弯曲杆菌败血症、军团菌病。3.可替代青霉素治疗炭疽、气性坏疽、梅毒、放线菌病可替代青霉素治疗炭疽、气性坏疽、梅毒、放线菌病Pharmacology4.大叶性肺炎、溶血性链球菌引起的扁桃体炎、猩红大叶性肺炎、溶血性链球菌引起的扁桃体炎、猩红热、丹毒、中耳炎、鼻窦炎。热、丹毒、中耳炎、鼻窦炎。克拉霉素克拉霉素特点：特点：口服吸收较红霉素好，血药浓度高口服吸收较红霉素好，血药浓度高；抗抗G+菌、军团菌、肺炎支原体最强；菌、军
7、团菌、肺炎支原体最强；抗沙眼衣原体、流感杆菌、厌氧菌强于红霉素；抗沙眼衣原体、流感杆菌、厌氧菌强于红霉素；主要用于呼吸、生殖泌尿道、软组织感染。主要用于呼吸、生殖泌尿道、软组织感染。Pharmacology阿齐霉素阿齐霉素抗菌相似红霉素，抗抗菌相似红霉素，抗G+菌（金葡菌、肺炎菌（金葡菌、肺炎球菌、链球菌）相当球菌、链球菌）相当、或略低于红霉素。对、或略低于红霉素。对G-菌强于红霉素。菌强于红霉素。（2）抗肺炎支原体最强（同类药）抗肺炎支原体最强（同类药）。（3）主要治疗）主要治疗呼吸道和软组织感染呼吸道和软组织感染。Pharmacology第二节第二节林可霉素类林可霉素类林可霉素（洁霉素）林
8、可霉素（洁霉素）：链霉菌变种液中提得。链霉菌变种液中提得。克林霉素（氯林可霉素、氯洁霉素）克林霉素（氯林可霉素、氯洁霉素）：是林可霉素的半是林可霉素的半合成品，抗菌强，毒性低，常用。合成品，抗菌强，毒性低，常用。1、抗、抗G+菌强（肺炎球菌、链球菌、金葡菌），对菌强（肺炎球菌、链球菌、金葡菌），对G-菌效差。菌效差。2、对多数厌氧菌有效、对多数厌氧菌有效。特点特点：二药抗菌谱、机制相同二药抗菌谱、机制相同：Pharmacology3.作用机制与大环内酯类相同，作用于核糖体作用机制与大环内酯类相同，作用于核糖体50s亚基上。亚基上。4.金黄色葡萄球菌引起的金黄色葡萄球菌引起的骨髓炎为首选骨髓炎为
9、首选。5.厌氧菌感染：脆弱类杆菌、产气荚膜梭菌、放线杆菌等引厌氧菌感染：脆弱类杆菌、产气荚膜梭菌、放线杆菌等引起的口腔、腹腔和妇科感染。起的口腔、腹腔和妇科感染。6.治疗治疗G+菌引起的呼吸道、骨及软组织、胆道感染及败血症、菌引起的呼吸道、骨及软组织、胆道感染及败血症、心内膜炎等。心内膜炎等。7.可引起胃肠道反应，一般反应轻微，表现为胃纳差，可引起胃肠道反应，一般反应轻微，表现为胃纳差，恶心、呕吐、胃部不适和腹泻，但也有出现严重的假恶心、呕吐、胃部不适和腹泻，但也有出现严重的假膜性肠炎者，多见于林可霉素。膜性肠炎者，多见于林可霉素。肽链延长肽链延长移位酶移位酶林可霉素类林可霉素类(-)Phar
10、macology第三节第三节多肽类抗生素多肽类抗生素一、万古霉素类一、万古霉素类万古霉素：链霉菌中产生的糖肽类抗生素万古霉素：链霉菌中产生的糖肽类抗生素去甲万古霉素：少一甲基，抗菌略强万古霉素去甲万古霉素：少一甲基，抗菌略强万古霉素抗菌作用及机制抗菌作用及机制本类药对本类药对G+菌产生强大杀菌作用，尤其是菌产生强大杀菌作用，尤其是MRSA和和MRSE。与细胞壁前体肽聚糖结合、阻断细胞壁合成，造成细与细胞壁前体肽聚糖结合、阻断细胞壁合成，造成细胞壁缺陷而杀灭细菌。胞壁缺陷而杀灭细菌。转肽酶转肽酶万古霉素万古霉素b b-内酰胺类内酰胺类 甘甘 5 5G丙丙谷谷赖赖丙丙M 甘甘 5 5G丙丙谷谷赖赖
11、丙丙M 甘甘 5 5G丙丙谷谷赖赖丙丙M 甘甘 5 5G丙丙谷谷赖赖丙丙M(-)(-)Pharmacology耐药性耐药性可诱导耐药菌株产生一种能修饰细胞壁前体可诱导耐药菌株产生一种能修饰细胞壁前体肽聚糖肽聚糖的酶，使其不能与前体肽聚糖结合而产生耐药性。的酶，使其不能与前体肽聚糖结合而产生耐药性。体内过程体内过程口服难吸收，绝大部分经粪便排泄，肌内注射可致口服难吸收，绝大部分经粪便排泄，肌内注射可致局部剧痛和组织坏死，只能局部剧痛和组织坏死，只能静脉给药静脉给药。分布到各组织和。分布到各组织和体液，可透过胎盘，但难透过血脑屏障和血眼屏障，体液，可透过胎盘，但难透过血脑屏障和血眼屏障，炎炎症时透
12、入增多症时透入增多，可达有效水平。，可达有效水平。Pharmacology临床应用临床应用1.仅用于严重革兰阳性菌感染，特别是仅用于严重革兰阳性菌感染，特别是MRSA、MRSE和肠球菌属和肠球菌属所致感染，如所致感染，如败血症、心内膜炎、骨髓炎、败血症、心内膜炎、骨髓炎、呼吸道感染呼吸道感染等。等。2.可用于可用于对对-内酰胺类过敏内酰胺类过敏的患者。的患者。3.口服给药用于治疗口服给药用于治疗伪膜性结肠炎伪膜性结肠炎和和消化道感染消化道感染。不良反应不良反应1、耳毒性、耳毒性2、肾毒性、肾毒性3、过敏反应、过敏反应4、其他、其他Pharmacology二、多粘菌素类二、多粘菌素类多粘菌素多粘
13、菌素B、粘菌素（多粘菌素粘菌素（多粘菌素E，抗敌素），抗敌素）从多粘菌培养液中提取的多肽抗生素，二药抗从多粘菌培养液中提取的多肽抗生素，二药抗菌作用相似，毒性大，局部给药。菌作用相似，毒性大，局部给药。【抗菌作用【抗菌作用】抗抗G-杆菌强大，尤其绿脓杆菌；但对变形杆菌无效。杆菌强大，尤其绿脓杆菌；但对变形杆菌无效。对阴性球菌、对阴性球菌、G+菌、真菌无效菌、真菌无效【机制【机制】多粘菌素类具有游离氨基（带正电）与细菌细胞膜多粘菌素类具有游离氨基（带正电）与细菌细胞膜磷脂磷酸根（带负电）结合，破坏细胞膜，杀菌。磷脂磷酸根（带负电）结合，破坏细胞膜，杀菌。Pharmacology【应用【应用】曾用
14、于严重的绿脓杆菌、曾用于严重的绿脓杆菌、G-杆菌耐其他药物的严重杆菌耐其他药物的严重感染，多以被其他药物取代。感染，多以被其他药物取代。主要用于局部感染。主要用于局部感染。毒性大：肾毒性、神经毒性、神经肌肉阻滞等。毒性大：肾毒性、神经毒性、神经肌肉阻滞等。三、杆菌肽类三、杆菌肽类杆菌肽杆菌肽：从枯草杆菌中提取的多肽抗生素。：从枯草杆菌中提取的多肽抗生素。抗菌谱抗菌谱：相似青霉素，抗：相似青霉素，抗G+菌（耐药金葡菌、链球菌菌（耐药金葡菌、链球菌等）强大。等）强大。Pharmacology耐药性：不易产生耐药性，与其他药无交叉耐药。耐药性：不易产生耐药性，与其他药无交叉耐药。应用应用：口服不吸收，毒性大，仅：口服不吸收，毒性大，仅局部用于局部用于G+菌感染菌感染（疖、痈、溃疡等）（疖、痈、溃疡等）复习思考题复习思考题1.属于属于大环内酯类抗生素的药物大环内酯类抗生素的药物及其及其 共同特点有哪些？共同特点有哪些？2.林可霉素类林可霉素类抗生素抗生素的特点有哪些？的特点有哪些？
