1、.1新型口服抗凝药物进展 洪葵南昌大学第二附属医院.2主要内容n抗凝药物概述u传统口服抗凝药物u新型口服抗凝药物（NOAC）nNOAC vs 华法林nNOAC在房颤患者中的指南推荐nNOAC的潜在局限性u达比加群u利伐沙班u阿哌沙班u依度沙班（华法林）.3抗凝药物的趋势：单靶点，有效，简便，安全抗凝药物的趋势：单靶点，有效，简便，安全普通肝素VKA低分子肝素静脉间接Xa抑制剂口服IIa抑制剂口服Xa抑制剂1930s1940s1980s200220042008抗凝药物的发展历程：抗凝药物概述.项目注射用抗凝药物口服抗凝药物代表药物代表药物低分子低分子肝素肝素磺达磺达肝癸钠肝癸钠华法林钠华法林钠达
2、比加群达比加群依度沙班依度沙班阿哌沙班阿哌沙班利伐沙班利伐沙班作用靶点作用靶点II、XXII、VII、IX、X、蛋白、蛋白C、蛋白蛋白SIIXXX目前临床常用抗凝药物抗凝药物概述.5抗凝药物概述n传统口服抗凝药物华法林p 1954年，美国FDA批准p 双香豆素类口服抗凝药p 抑制维生素在肝脏细胞内合成因子、.6n华法林的应用，喜忧参半抗凝药物概述n传统口服抗凝药物优点：有效可被迅速逆转价格便宜缺点：起效慢需规律监测INR食物相互作用药物相互作用 剂量需要调整.7n有效性及安全性不劣于甚至优于华法林n服用方法简单n不需要频繁监测和剂量调整n与药物、食物之间的相互作用较少抗凝药物概述n对新型口服抗
3、凝药物的研发.8抗凝药物概述n新型口服抗凝药物（NOAC）nNovel/New Oral Anticoagulant(NOAC)nNon-Vitamin K antagonist oral anticoagulantsnDirect oral anticoagulants(DOAC)Husted S,et al.Nonvitamin K antagonist oral anticoagulants(NOACs):No longer new or novel.Thromb Haemost.2014;111:7812.9经FDA批准用于AF预防栓塞的NOAC：n达比加群 dabigatran(Pr
4、adaxa)n利伐沙班 rivaroxaban(Xarelto)n阿哌沙班 apixaban(Eliquis)n依度沙班 edoxaban(Savaysa)（2015年1月FDA批准edoxaban for the treatment of DVT and PE,as well as for atrial fibrillation）抗凝药物概述n新型口服抗凝药物（NOAC）NOAC抗凝途径.10抗凝药物概述n4种NOAC的药代途径.11抗凝药物概述n4种NOAC的药理学特性获中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准用于非瓣膜性房颤患者.12抗凝药物概述n4种NOAC的用药剂量.13p随机、
5、对照、双盲、国际多中心临床试验NOAC vs 华法林n4项大型III期临床试验.14NOAC vs 华法林n4项大型III期临床试验.15NOAC vs 华法林n达比加群：RE-LY研究.16达比加群150mg较华法林显著降低缺血性卒中风险24%NOAC vs 华法林n达比加群：RE-LY研究.17n亚洲患者的主要重点结果与RE-LY总体人群一致NOAC vs 华法林n达比加群：RE-LY研究（亚洲患者亚组分析）Hori M,et al.Stroke.2013 Jul;44(7):1891-6.18n达比加群达比加群150mg 与控制良好的华法林相比与控制良好的华法林相比：显著降低房颤患者的卒
6、中和全身性栓塞风险显著降低颅内出血、危及生命的出血和总体出血风险n对于出血高风险的特殊人群，达比加群对于出血高风险的特殊人群，达比加群110mg可作为一种更安全的选可作为一种更安全的选择择n中国患者、亚洲患者在疗效和安全性方面与全球总体结果基本一致中国患者、亚洲患者在疗效和安全性方面与全球总体结果基本一致NOAC vs 华法林n达比加群：RE-LY研究（小结）.19NOAC vs 华法林n利伐沙班：ROCKET-AF研究.20n主要疗效终点脑卒中及非CNS栓塞NOAC vs 华法林n利伐沙班：ROCKET-AF研究事件发生率利伐沙班组利伐沙班组1.71华法林组2.16.21n利伐沙班组ICH、
7、重要器官出血及致死性出血更少NOAC vs 华法林n利伐沙班：ROCKET-AF研究（安全性评估）.22 利伐沙班在预防卒中及利伐沙班在预防卒中及非非CNS栓塞方面不劣于栓塞方面不劣于华法林华法林 在安全性方面，二者出在安全性方面，二者出血和不良事件的发生率血和不良事件的发生率相近，但利伐沙班组相近，但利伐沙班组ICH、重要器官出血及、重要器官出血及致死性出血事件更少致死性出血事件更少NOAC vs 华法林n利伐沙班：ROCKET-AF研究（小结）.23NOAC vs 华法林n阿哌沙班：ARISTOTLE研究.24n主要疗效及安全性分析与华法林相比，阿哌沙班可将出现主要终点(缺血性或出血性卒中
8、或全身性栓塞)的风险降低21%，并将出现重大出血事件的风险降低31%，差异有统计学意义NOAC vs 华法林n阿哌沙班：ARISTOTLE研究.25n阿哌沙班在房颤预防卒中及全身性栓塞方面均优于华法林，且出现重大出血事件的风险明显降低n阿哌沙班还与全因死亡风险下降11%相关(95%CI：0.80 0.99，P=0.047)。NOAC vs 华法林n阿哌沙班：ARISTOTLE研究（小结）.26NOAC vs 华法林n依度沙班：ENGAGE-AF研究.27n疗效卒中或全身性栓塞事件分析n安全性主要出血性事件分析NOAC vs 华法林n依度沙班：ENGAGE-AF研究.28n与华法林相比，依度沙班
9、60mg/日可降低非瓣膜病房颤且肌酐清除率95 mL/min的患者的卒中风险（HR=0.68;95%CI,0.55-0.84），且发生大出血的风险降低，在整体研究人群的HR为0.8（95%CI,0.7-0.91），在肌酐清除率95 mL/min患者的HR为0.84（95%CI,0.73-0.97）。n2015年1月份，依度沙班（Edoxaban）获得FDA批准在美国上市，适用于降低非瓣膜性心房颤动患者的中风和全身性栓塞的风险。NOAC vs 华法林n依度沙班：ENGAGE-AF研究（小结）.29NOAC vs 华法林n4种NOACs vs 华法林的荟萃分析Lancet 2014;383:955
10、62将4种NOAC vs 华法林的大型III期临床研究纳入进行荟萃分析，探索其预防房颤卒中的有效性及安全性.30nStroke or systemic embolic eventsNOAC vs 华法林n4种NOACs vs 华法林的荟萃分析Lancet 2014;383:95562.31nMajor BleedingNOAC vs 华法林n4种NOACs vs 华法林的荟萃分析Lancet 2014;383:95562.32n次要有效性及安全性事件分析NOAC vs 华法林n4种NOACs vs 华法林的荟萃分析Lancet 2014;383:95562.33nNOACs可以避免常规监测的“
11、不方便”，提高治疗率n相比华法林而言，NOACs具有更高的风险-效益比，主要表现为显著降低卒中、颅内出血以及死亡率，但主要出血事件方面与华法林相似，并可增加胃肠道出血的风险。nNOACs完全取代华法林？尚不确定NOAC vs 华法林n4种NOACs vs 华法林的荟萃分析(小结).栓塞和出血评分系统评分评分低危低危中危中危高危高危卒中风险计算方法卒中风险计算方法 CHADS2 积分积分=0 积分积分=1 积分积分2心力衰竭心力衰竭、高血压、年龄、高血压、年龄75岁、糖尿病和既岁、糖尿病和既往卒中或短暂性脑缺血发作往卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)或血栓史；或血栓史；其中，前其中，前4项每项项每
12、项1分，最后分，最后1项项2分分 CHA2DS2-VASc 无危险无危险因素因素（积分（积分=0）1个非主个非主要危险要危险因因素（积素（积分分=1）1个主要危个主要危 险因素或险因素或2个临床个临床相关的非主相关的非主要危险因素要危险因素4（积分（积分2）主要危险因素：既往卒中或短暂性脑缺血发作主要危险因素：既往卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)或血栓史，年龄或血栓史，年龄75岁岁(每项每项2分分)；临床相关的非主要危险因素：心力衰竭临床相关的非主要危险因素：心力衰竭、年龄、年龄6574岁、高血压、糖尿病、血管疾病、女岁、高血压、糖尿病、血管疾病、女性性(每项每项1分分)。HAS-BLED 0
13、 1-2 3高血压，高血压，肾功能异常肾功能异常(CrCl 50)或肝功能异常或肝功能异常，卒中，出血病史或出血倾向，卒中，出血病史或出血倾向，INR不稳定不稳定(TTR 60%)，年龄年龄65岁岁，药物或酗酒（每项，药物或酗酒（每项1分，分，最高最高9分）分）NOAC在房颤患者中的临床应用.Article-1结论：结论：与与CHADS2评分相比，评分相比，CHA2DS2-VASc评分将更多的房颤患者归类于高危组，且高评分将更多的房颤患者归类于高危组，且高危组卒中发生风险更高，并显示已接受抗凝危组卒中发生风险更高，并显示已接受抗凝治疗的治疗的AF患者仍然存在卒中风险，且随评患者仍然存在卒中风险
14、，且随评分系统分值的增高而升高，提示分系统分值的增高而升高，提示卒中预防性卒中预防性抗凝药物治疗需要正确评估抗凝药物治疗需要正确评估而规范化实施而规范化实施。Hong K.Meta-Analysis of CHADS(2)versus CHA(2)DS(2)-VASc.Tex Heart I J.2015;42(1):6-15.NOAC在房颤患者中的临床应用.结论：结论：HAS-BLED评分预测房颤患者抗凝治疗评分预测房颤患者抗凝治疗出血风险的价值优于出血风险的价值优于HEMORR2HAGES和和ATRIA评分，或评分，或CHADS2和和 CHA2DS2-VASc评分。在临床上，对评分。在临床
15、上，对评估房颤抗凝相评估房颤抗凝相关的出血风险，关的出血风险，HAS-BLED评分更为准确和评分更为准确和实用。实用。Hong K.Group.HAS-BLED score for predicting major bleeding risk in anticoagulated patients with atrial fibrillation.CLIN CARDIOL,accepted,2015.HAS-BLED评分评分Article-2NOAC在房颤患者中的临床应用.37对于 CHA2DS2-VASc 评分2 分的房颤患者，除有禁忌症，推荐使用华法林或新型口服抗凝药物（达比加群、利伐沙班、
16、阿哌沙班）抗凝治疗（IA 类推荐）NOAC在房颤患者中的临床应用n2012年 ESC颁发AF诊治指南对NOAC的应用建议.38NOAC在房颤患者中的临床应用n2012年 ESC颁发AF诊治指南对NOAC的应用建议当口服抗凝药物适用时，由于副作用、不耐受、难以维持治疗窗内时间或者无法监测 INR 导致无法使用经剂量调整的华法林时，推荐给予直接凝血酶抑制剂（达比加群）或口服 Xa 因子抑制剂（如利伐沙班、阿哌沙班）抗凝治疗（IB 类推荐）.39n2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients with Atrial Fibrill
17、ationNOAC在房颤患者中的临床应用nAHA颁发AF诊治指南对NOAC的应用建议对于 CHA2DS2-VASc 评分2 分的房颤患者，除有禁忌症，推荐使用华法林或NOAC抗凝。推荐等级:Class I/Level of Evidence BJanuary CT,et al.2014 AHA/ACC/HRS Atrial Fibrillation Guideline.JACC(2014)对房颤合并终末期肾病或血液透析的患者，禁止使用NOAC。推荐等级:Class III/Level of Evidence C.40n在充分评估出血风险的前提下，建议CHADS2评分1分以上的房颤患者均可选择N
18、OAC，但还需考虑肾功能、患者依从性等实际问题。n为减少出血风险，某些患者应该选择低剂量，如HAS-BLED评分3分、年龄80岁、肾功能不全（CrCl：30-50ml/min）等。NOAC在房颤患者中的临床应用n非瓣膜性房颤患者应用NOAC的中国专家建议.41NOAC在房颤患者中的临床应用n非瓣膜性房颤患者应用NOAC的中国专家建议.42p 特殊临床情况：n瓣膜病房颤（中重度瓣膜狭窄和机械瓣）n老年人n慢性肾脏疾病NOAC在房颤患者中的临床应用n非瓣膜性房颤患者应用NOAC的中国专家建议.43p 特殊临床情况：n择期外科手术n经导管射频消融围手术期n外科急诊手术n冠心病n房颤复律治疗n急性卒中
19、和（或）TIA发作n合并肿瘤NOAC在房颤患者中的临床应用n非瓣膜性房颤患者应用NOAC的中国专家建议.44NOAC在房颤患者中的临床应用n非瓣膜性房颤患者应用NOAC的中国专家建议.2013 EHRA指南：服用NOACs的AF患者并发ACS急性期处理立即起始立即起始DAPT(除高出血风险患者除高出血风险患者)STEMI患者：强烈建议患者：强烈建议PCINSTEMI患者：延迟冠状动脉造患者：延迟冠状动脉造影术至影术至NOACs药效消退药效消退避免避免NOACs与新型抗血小与新型抗血小板药物板药物(普拉格雷和替卡格普拉格雷和替卡格雷雷)联用联用重启重启NOACs需考虑出血需考虑出血和血栓风险从而
20、调整剂量和血栓风险从而调整剂量暂停药物暂停药物NOACs抗凝作用逐渐减弱时，抗凝作用逐渐减弱时，起始注射用抗凝药物起始注射用抗凝药物Europace(2013)15,625651DAPT:双重抗血小板治疗；双重抗血小板治疗；STEMI:ST段抬高型心肌梗死；段抬高型心肌梗死；NSTEMI:非非ST段抬高型心肌梗死段抬高型心肌梗死建议建议正在服用正在服用NOACs的的AF患者并发患者并发ACS时，应按如下建议处理时，应按如下建议处理NOAC在房颤患者中的临床应用.2014 EHRA AF合并ACS/PCI抗栓治疗管理指南关于NOAC的推荐Gregory Y.H.Lip.et al.Eur Hea
21、rt J.2014 Aug 25.pii:ehu298.当当NOAC和氯吡格雷或低剂量阿司匹林联合使用时，和氯吡格雷或低剂量阿司匹林联合使用时，推荐使用推荐使用较低的房颤卒中预防剂量较低的房颤卒中预防剂量（达比加群（达比加群110mg Bid；利伐沙班；利伐沙班15mg Qd；阿哌沙班；阿哌沙班2.5mg Bid）推荐等级推荐等级IIb，证据等级，证据等级C级级NOAC在房颤患者中的临床应用.47NOAC的潜在局限性的潜在局限性n 由于不需要严密监测，导致无法通过实验室检验来预测出血或血栓的发生；出于有效性和安全性考虑，亟待有效的监测手段n 有些NOACs需要一天口服两次，会降低患者的依从性n 与华法林相比，相对快速起效及代谢快的特点也许会成为缺点n 对于NOACs药物过量的拮抗剂尚在研究过程中n 4种NOACs中何者更好，有待头对头研究n NOACs价格昂贵，性价比有待明确.48Thank You
