药理学-医学讲座课件.ppt

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1、药理学CAI课件资料仅供参考,不当之处,请联系改正。本讲内容本讲内容1.药物剂量与效应关系药物剂量与效应关系.40分钟分钟2.药物与受体药物与受体.40分钟分钟3.影响药物的因素影响药物的因素.40分钟分钟2022-10-151泸州医学院药理教研室泸州医学院药理教研室*药理学CAI课件资料仅供参考,不当之处,请联系改正。第二节第二节 药物剂量与效应关系药物剂量与效应关系(Dose-effect relationship)l2.1 2.1 量效关系量效关系 药理效应与剂量在一定范围内药理效应与剂量在一定范围内呈一定的关系。呈一定的关系。l2.2 2.2 量效曲线量效曲线(dose-effect(

2、dose-effect curve)curve)描述药物剂量与效应关系曲描述药物剂量与效应关系曲线的图形。线的图形。斜率代表药效的剧烈或温和斜率代表药效的剧烈或温和程度。曲线在程度。曲线在16%-84%16%-84%区间大区间大致呈直线,直线与横坐标夹角致呈直线,直线与横坐标夹角的正切值称为斜率。斜率大,的正切值称为斜率。斜率大,药量小的变化,引起效应的明药量小的变化,引起效应的明显变化。显变化。l分为量反应曲线和质反应曲线。分为量反应曲线和质反应曲线。-1 2-1 0-8-6-401 0 02 0 03 0 0E T-1N A5-H T5-C TAC o n c.(lo g M)Contra

3、ction(%of K+)-1 2-1 0-8-604 08 01 2 0A T-2S 6 cB KD A-B Kh U T-BC o n c.(lo g M)Contraction(%of K+)纵坐标:药理效应的强度纵坐标:药理效应的强度横坐标:药物剂量或浓度。横坐标:药物剂量或浓度。2022-10-152泸州医学院药理教研室泸州医学院药理教研室*药理学CAI课件资料仅供参考,不当之处,请联系改正。E(%)E(%)1001005050EmaxEmaxA1020300CE(%)E(%)1001005050EmaxEmaxC ClogClogCB1A A:剂量或浓度表示药量;:剂量或浓度表示药

4、量;B B:对数剂量或对数浓度表示药量;:对数剂量或对数浓度表示药量;E E:效应强度:效应强度(E/Emax)(E/Emax);C C:药物浓度:药物浓度图图2-1 药物效应量效关系图药物效应量效关系图直方双曲线S型曲线量反应量反应:效应强弱呈连续性量的变化。效应强弱呈连续性量的变化。例子:血压升降。例子:血压升降。2022-10-153泸州医学院药理教研室泸州医学院药理教研室*药理学CAI课件资料仅供参考,不当之处,请联系改正。钟型曲线直方双曲线质反应质反应:药理效应呈反应性质的变化。以阳性和阴性、药理效应呈反应性质的变化。以阳性和阴性、全或无的方式表现。全或无的方式表现。例子:存活或死亡

5、、惊厥或不惊厥。例子:存活或死亡、惊厥或不惊厥。2022-10-154泸州医学院药理教研室泸州医学院药理教研室*药理学CAI课件资料仅供参考,不当之处,请联系改正。2.半数有效量半数有效量2.3 2.3 量效曲线上应掌握的量效曲线上应掌握的药理学基本概念药理学基本概念1、最小有效、最小有效量(浓度)或量(浓度)或阈剂量阈剂量3.2022-10-155泸州医学院药理教研室泸州医学院药理教研室*药理学CAI课件资料仅供参考,不当之处,请联系改正。1.1.最小有效量最小有效量(minimal effective dose)(minimal effective dose)最小有效浓度最小有效浓度(mi

6、nimal effective(minimal effective concentration)concentration)阈剂量或阈浓度阈剂量或阈浓度(threshold dose or(threshold dose or concentration)concentration)指能够引起效应或阳性反应的最小指能够引起效应或阳性反应的最小浓度。浓度。2.2.半数有效量半数有效量(50%effective dose,50%effective dose,EDED5050)指能够引起指能够引起5050效应或阳性反应的效应或阳性反应的浓度。浓度。3.3.半数致死量半数致死量(50%lethal do

7、se(50%lethal dose,LDLD5050)指能够引起指能够引起5050死亡反应的浓度。死亡反应的浓度。4.4.最大效应最大效应(maximal effect(maximal effect,Emax)Emax)指当药物效应增强到最大程度后虽再指当药物效应增强到最大程度后虽再增加剂量或浓度,效应也不再继续增增加剂量或浓度,效应也不再继续增强,这一药理效应的极限称为最大效强,这一药理效应的极限称为最大效应或应或效能效能(efficacy)(efficacy)内在活性(内在活性(intrinsic actityiv):指药物与受体结合后产生效应指药物与受体结合后产生效应的能力。用的能力。用

8、表示,表示,0 12022-10-156泸州医学院药理教研室泸州医学院药理教研室*药理学CAI课件资料仅供参考,不当之处,请联系改正。5.效价强度效价强度(potency):指能够引起等效反应的相对浓度或剂量。指能够引起等效反应的相对浓度或剂量。一般以引起一般以引起50效应为参考指标。效应为参考指标。意义:用于作用性质相同的药物之间的比较。意义:用于作用性质相同的药物之间的比较。l值越大,药物产生效应的能力越差,亲和力小。值越大,药物产生效应的能力越差,亲和力小。l值越小,药物强度越大,亲和力高。值越小,药物强度越大,亲和力高。亲和力(亲和力(affinity):药物与受体结合的能力2022-

9、10-157泸州医学院药理教研室泸州医学院药理教研室*药理学CAI课件资料仅供参考,不当之处,请联系改正。效价强度效价强度最大效应最大效应结论:最大效应高,效价强度不一定强(见图3-2)思考:最大效应高,效价强度是不是一定就高?思考:最大效应高,效价强度是不是一定就高?2022-10-158泸州医学院药理教研室泸州医学院药理教研室*药理学CAI课件资料仅供参考,不当之处,请联系改正。4、效价强度、效价强度(potency)2022-10-159泸州医学院药理教研室泸州医学院药理教研室*药理学CAI课件资料仅供参考,不当之处,请联系改正。(quantal response,all-or-non

10、response)药理效应用全或无、阳性药理效应用全或无、阳性或阴性表示或阴性表示01234567扭体次数(次/5 m i n)0511152125313541455155时间区间(m i n)图6 40只 小鼠催产素后不同时间区间的扭体次数分布图6 40只 小鼠催产素后不同时间区间的扭体次数分布0102030405060708090100扭体次数累加百分率()0511152125313541455155时间区间(m i n)图7 催 产素后不同时间内累加扭体次数百分率分布图7 催 产素后不同时间内累加扭体次数百分率分布2022-10-1510泸州医学院药理教研室泸州医学院药理教研室*药理学C

11、AI课件资料仅供参考,不当之处,请联系改正。效应强度效应强度药物浓度药物浓度100%50%0ED99ED95半数有效量半数有效量(ED50)引起引起50%动物出现动物出现阳性反应的药物剂阳性反应的药物剂量,如果效应为死量,如果效应为死亡,则亡,则为为LD502022-10-1511泸州医学院药理教研室泸州医学院药理教研室*药理学CAI课件资料仅供参考,不当之处,请联系改正。安全性评价指标安全性评价指标效应效应死亡死亡治疗指治疗指数数意义:反应药物的安全性。大相对安全意义:反应药物的安全性。大相对安全.是不是完全依赖此指标来是不是完全依赖此指标来评价?评价?当量效曲线与毒性曲线有当量效曲线与毒性

12、曲线有重叠时重叠时,TI,TI不能完全反应不能完全反应药物的安全性。药物的安全性。2022-10-1512泸州医学院药理教研室泸州医学院药理教研室*药理学CAI课件资料仅供参考,不当之处,请联系改正。特例特例:青霉素的过敏性休克。青霉素的过敏性休克。2022-10-1513泸州医学院药理教研室泸州医学院药理教研室*药理学CAI课件资料仅供参考,不当之处,请联系改正。5、治疗窗、治疗窗(Therapeutic Window)产生治疗效产生治疗效应的药物浓度应的药物浓度范围范围(MEC-MTC)适应多数人,适应多数人,少数可有毒性少数可有毒性或无效。或无效。2022-10-1514泸州医学院药理教

13、研室泸州医学院药理教研室*药理学CAI课件资料仅供参考,不当之处,请联系改正。药物作用机制 药物通过下列方式发挥作用(因药物而异)药物通过下列方式发挥作用(因药物而异)非特异性药物:非特异性药物:理化性质有关理化性质有关 高渗糖脱水,高渗糖脱水,硫酸镁导泻硫酸镁导泻特异性药物:特异性药物:化学结构有关,作用于蛋白靶点化学结构有关,作用于蛋白靶点 1.激动或拮抗受体激动或拮抗受体:胰岛素,阿托品:胰岛素,阿托品,肾上腺素肾上腺素,吗啡吗啡 2.影响递质释放或激素分泌:麻黄碱,影响递质释放或激素分泌:麻黄碱,3.影响自体活性物质:阿司匹林影响自体活性物质:阿司匹林 4.影响酶的活性:磺胺,影响酶的

14、活性:磺胺,AChE 5.影响离子通道:局麻药,心律失常药影响离子通道:局麻药,心律失常药 6.影响免疫功能影响免疫功能:免疫增强剂免疫增强剂,免疫抑制剂免疫抑制剂 7.影响核酸代谢影响核酸代谢:抗肿瘤药抗肿瘤药,喹诺酮类抗生素喹诺酮类抗生素.2022-10-1515泸州医学院药理教研室泸州医学院药理教研室*药理学CAI课件资料仅供参考,不当之处,请联系改正。1 1、受体理论的发展、受体理论的发展 1878年年 Langley 阿托品和毛果芸香碱可拮抗猫唾液分泌阿托品和毛果芸香碱可拮抗猫唾液分泌 与药物结合的物质与药物结合的物质 1905年年 烟碱与箭毒烟碱与箭毒 接受物质(接受物质(rece

15、ptive substance)1908年年 Ehrlich receptor 受体、配体受体、配体“锁与钥匙锁与钥匙”占领学说、速率学说、二态模型学说占领学说、速率学说、二态模型学说 1948年年 Ahlquist 提出提出、受体假说受体假说 1972年年 Sutherland cAMP 第二信使学说第二信使学说 近近2020年,受体的纯化及分子的克隆,大量受体结构被阐年,受体的纯化及分子的克隆,大量受体结构被阐明。明。第三节第三节 药物和受体药物和受体-Drug and receptor2022-10-1516泸州医学院药理教研室泸州医学院药理教研室*药理学CAI课件资料仅供参考,不当之处

16、,请联系改正。最早发现的最早发现的N型乙酰胆碱受体型乙酰胆碱受体就是由就是由2、5个亚单位组成的钠离子通道,个亚单位组成的钠离子通道,在在亚单位上各有一个乙酰胆亚单位上各有一个乙酰胆碱结合点。碱结合点。2022-10-1517泸州医学院药理教研室泸州医学院药理教研室*药理学CAI课件资料仅供参考,不当之处,请联系改正。Any large molecule in a cell to which a drug binds to produce its effect内源性配体信息放大系统生理、药理学反应l 功能蛋白,细胞膜或细胞内l 可识别微量化学物质l 介导细胞信号传导 Receptor 药物2

17、2 受体的概念受体的概念胞膜、胞浆、胞膜、胞浆、细胞核的,能够细胞核的,能够2022-10-1518泸州医学院药理教研室泸州医学院药理教研室*药理学CAI课件资料仅供参考,不当之处,请联系改正。受体的特点:受体的特点:灵敏性:低浓度灵敏性:低浓度-显著效应显著效应特异性:配体特异性:配体-受体受体饱和性:受体数目一定,饱和性:受体数目一定,竞争。竞争。可逆性:可逆性:多样性:不同亚型,分布在不同组织,不同多样性:不同亚型,分布在不同组织,不同 功能。功能。如:如:M受体在不同组织中分布,功能也不同。受体在不同组织中分布,功能也不同。瞳孔缩小,平滑肌收缩,腺体分泌。瞳孔缩小,平滑肌收缩,腺体分泌

18、。ReceptorLigandGTPG-protein2022-10-1519泸州医学院药理教研室泸州医学院药理教研室*药理学CAI课件资料仅供参考,不当之处,请联系改正。(一)(一).占领学说占领学说:Clark 1937认为药物作用的强度认为药物作用的强度与药物占领受体数量成正比与药物占领受体数量成正比缺点:缺点:1、不能解释拮抗剂占领受体后不、不能解释拮抗剂占领受体后不产生效应产生效应 2、某些药产生最大效应后尚某些药产生最大效应后尚有大部分受体未被占用有大部分受体未被占用1954年修正了占领学说:三 受体与药物的相互作用速率学说速率学说 药物效应与药物效应与其占领受体的速率呈正其占领受

19、体的速率呈正比,即药物分子与受体比,即药物分子与受体碰撞的频率。碰撞的频率。二态模型学说二态模型学说 受体构受体构象为象为 R R*和和 R R。药物与受。药物与受体结合取决于亲和力。体结合取决于亲和力。激动药,拮抗药。激动药,拮抗药。2022-10-1520泸州医学院药理教研室泸州医学院药理教研室*药理学CAI课件资料仅供参考,不当之处,请联系改正。3.2 3.2 药物受体反应动力学药物受体反应动力学 D+R DR E(质量作用定律质量作用定律)RT=R+DR代入代入k1k2KD=DRDRKD=D(RT-DR)DR受体相对结合量(受体相对结合量(DR/RT)决)决定效应的相对强弱(定效应的相

20、对强弱(E/Emax)2022-10-1521泸州医学院药理教研室泸州医学院药理教研室*药理学CAI课件资料仅供参考,不当之处,请联系改正。E DR D Emax RT KD+D=KD值值单位是单位是(浓度单位浓度单位 mol/L)D=0 效应为效应为 0D KD DR/RT=100%,达最大效应达最大效应 DR/RT=50%即即 EC50时,时,KD=D 意义:与药物和受体亲和力成反比。意义:与药物和受体亲和力成反比。KD越大越大,亲和力越小。亲和力越小。2022-10-1522泸州医学院药理教研室泸州医学院药理教研室*药理学CAI课件资料仅供参考,不当之处,请联系改正。药物与受体结合的能力

21、药物与受体结合的能力,用,用KD 、pD2pD2来表示。来表示。KD 平衡解离常数 有单位:摩尔 KD与亲和力成反比 pD2 亲和力指数,亲和力指数,是指是指KD的负对数值的负对数值 pD2=-KD 与亲和力成与亲和力成正比正比亲和力亲和力(Affinity)2022-10-1523泸州医学院药理教研室泸州医学院药理教研室*药理学CAI课件资料仅供参考,不当之处,请联系改正。DRRT EEmax=100%0内在活性内在活性(Intrinsic activity,)是指药物与受体结合时产生效应的能力,是指药物与受体结合时产生效应的能力,用用 (01)表示。表示。2022-10-1524泸州医学院

22、药理教研室泸州医学院药理教研室*药理学CAI课件资料仅供参考,不当之处,请联系改正。思考:思考:1.A、B两种药物,与相同量的受体结合,结合能力一两种药物,与相同量的受体结合,结合能力一样,产生药物效应是否一样?样,产生药物效应是否一样?2.A/B两种药物,产生相同效应,与受体结合能力是两种药物,产生相同效应,与受体结合能力是否一样?否一样?2022-10-1525泸州医学院药理教研室泸州医学院药理教研室*药理学CAI课件资料仅供参考,不当之处,请联系改正。2022-10-1526泸州医学院药理教研室泸州医学院药理教研室*药理学CAI课件资料仅供参考,不当之处,请联系改正。激动药激动药(Ago

23、nist)=100部分激动药部分激动药(Partial agonist)0%100%拮抗药拮抗药(Antagonist)=0 四、作用于受体的药物分类四、作用于受体的药物分类竞争性竞争性拮抗药拮抗药非竞争性非竞争性拮抗药拮抗药 既既有亲和力有亲和力又又有内在活性有内在活性的药物,结的药物,结合并激动受体而产生效应。合并激动受体而产生效应。2022-10-1527泸州医学院药理教研室泸州医学院药理教研室*药理学CAI课件资料仅供参考,不当之处,请联系改正。u单用表现激动作用单用表现激动作用u与完全激动药合用,可与完全激动药合用,可拮抗激动药部分效应拮抗激动药部分效应n完全激动药(full ago

24、nist):亲和力,内在活性()=1,E大n 部分激动药(partial agonist):亲和力,内在活性 01,E不大2022-10-1528泸州医学院药理教研室泸州医学院药理教研室*药理学CAI课件资料仅供参考,不当之处,请联系改正。u拮抗药拮抗药(antagonist)(antagonist):有较强的有较强的亲和力亲和力,而,而无内在无内在活性活性(=0)(=0)的药物。的药物。少数特殊,有微弱内在活性,少数特殊,有微弱内在活性,如吲哚洛尔。如吲哚洛尔。分为竞争性拮抗药和非竞争分为竞争性拮抗药和非竞争性拮抗药性拮抗药2022-10-1529泸州医学院药理教研室泸州医学院药理教研室*药

25、理学CAI课件资料仅供参考,不当之处,请联系改正。2022-10-1530泸州医学院药理教研室泸州医学院药理教研室*药理学CAI课件资料仅供参考,不当之处,请联系改正。定义:当有一定浓度的拮抗药存在时,激动剂增加2倍时才能达到原来效应,此时拮抗药摩尔浓度的负对数值即拮抗参数,pA2=-logI拮抗参数拮抗参数(antagonist parameter,pA2,)意义意义反映拮抗药的拮抗强度反映拮抗药的拮抗强度,pA2越大,拮抗作用越强越大,拮抗作用越强判断激动药的性质。判断激动药的性质。如两种激动药被同一种拮抗药如两种激动药被同一种拮抗药拮抗,且二者拮抗,且二者PA2相近,说明两药是相近,说明

26、两药是激动同一受体。激动同一受体。例子:以例子:以PA2为例,为例,A药药:10mol/l,B药药100mol/l A药的药的PA2为为-1,B药药PA2为为-2,因此,因此A药药拮抗性强。拮抗性强。2022-10-1531泸州医学院药理教研室泸州医学院药理教研室*药理学CAI课件资料仅供参考,不当之处,请联系改正。非竞争性拮抗药 non-competitive:与受体发生不可逆性结合 当有非竞争性拮抗药时,亲和力和内在活性均降低亲和力和内在活性均降低,激动药的量效曲线右下移,Emax降低;即虽然增加激动药浓度,也可能达不到原有效应。即虽然增加激动药浓度,也可能达不到原有效应。2022-10-

27、1532泸州医学院药理教研室泸州医学院药理教研室*药理学CAI课件资料仅供参考,不当之处,请联系改正。10050lgKDlogCE(%)10050 xyzabclogCE(%)非竞争性拮抗非竞争性拮抗(曲线右下移)(曲线右下移)竞争性拮抗竞争性拮抗(平行右移)(平行右移)2022-10-1533泸州医学院药理教研室泸州医学院药理教研室*药理学CAI课件资料仅供参考,不当之处,请联系改正。竞争性拮抗药竞争性拮抗药非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药问:同一拮抗药,问:同一拮抗药,PA2相同,加入高浓度和低浓度的效应相同,加入高浓度和低浓度的效应怎样改变?怎样改变?2022-10-1534泸州医学院药理教

28、研室泸州医学院药理教研室*药理学CAI课件资料仅供参考,不当之处,请联系改正。5.5.根据跨膜信息传递机制对受体的分类根据跨膜信息传递机制对受体的分类2022-10-1535泸州医学院药理教研室泸州医学院药理教研室*药理学CAI课件资料仅供参考,不当之处,请联系改正。6 6 细胞内信号转导细胞内信号转导第一信使第一信使系指多肽类激素、神经递质及细胞因子(包括系指多肽类激素、神经递质及细胞因子(包括白细胞介素和生长因子两大类)等细胞外信使物质。白细胞介素和生长因子两大类)等细胞外信使物质。第二信使第二信使有环核苷酸类有环核苷酸类(cAMPcAMP、cGMPcGMP)、细胞膜肌醇磷脂、细胞膜肌醇磷

29、脂代谢产物(代谢产物(三磷酸肌醇三磷酸肌醇IPIP3 3、二酰甘油、二酰甘油DG)DG)以及以及CaCa2+2+。第三信使第三信使是是指负责细胞核内外信息传递的物质,包括生指负责细胞核内外信息传递的物质,包括生长因子、转化因子等。参与基因调控,细胞增殖和分长因子、转化因子等。参与基因调控,细胞增殖和分化以及肿瘤的形成等过程。化以及肿瘤的形成等过程。2022-10-1536泸州医学院药理教研室泸州医学院药理教研室*药理学CAI课件资料仅供参考,不当之处,请联系改正。7 7 受体的调节受体的调节 遗传获得的固有蛋白,不是不变的,受生理、药理因素遗传获得的固有蛋白,不是不变的,受生理、药理因素影响影

30、响1.受体脱敏 receptor desensitization 激动药特异性脱敏 激动药非特异性脱敏2.受体增敏 receptor hypersensitization 受体脱敏或增敏仅涉及受体密度改变:l 受体数目的下调 down regulationl 受体数目的上调 up regulation维持机体内环境稳定2022-10-1537泸州医学院药理教研室泸州医学院药理教研室*药理学CAI课件资料仅供参考,不当之处,请联系改正。脱敏(desensitization)或向下调节或向下调节(down-regulation):受体长期反复与激动药接触,产生的对激动药的敏感性(反应性)降低或受体

31、数目减少。非特异性脱敏:对某类激动药 脱敏后,对其它 受体激动药 也反应性下降 特异性脱敏:仅对某类激动药 脱敏增敏增敏(hypersensitization)或向上调节或向上调节 (up-regulation):受体长期反复与拮抗药接触,产生的对药物的敏感性升高或受体数目增加。如长期应用普萘洛尔突然停药的反跳现象 2022-10-1538泸州医学院药理教研室泸州医学院药理教研室*药理学CAI课件资料仅供参考,不当之处,请联系改正。Summary药物的基本作用,重点是药物的基本作用,重点是治疗作用和不良反应治疗作用和不良反应的类型及其的类型及其概念。概念。剂量效应关系及特定位点,剂量效应关系及

32、特定位点,重点是量效曲线及重点是量效曲线及效价强度、效价强度、效能、效能、ED50ED50、LD50LD50、治疗指数、治疗指数的概念。的概念。药物效价、效能药物效价、效能和安全性的比较。和安全性的比较。药物与受体,药物与受体,重点是重点是KDKD、PD2PD2、内在活性、内在活性、PA2PA2的概念、的概念、意义。意义。药物与受体亲和力、内在活性比较药物与受体亲和力、内在活性比较。作用于受体的作用于受体的药物分类及药物分类及竞争性和非竞争性拮抗药对激动药量效曲线的竞争性和非竞争性拮抗药对激动药量效曲线的影响影响。2022-10-1539泸州医学院药理教研室泸州医学院药理教研室*药理学CAI课

33、件资料仅供参考,不当之处,请联系改正。机体对药物反应的变化机体对药物反应的变化 第四章第七节第四章第七节特点:特点:停药后可消失,连续用后又出现。停药后可消失,连续用后又出现。快速耐受性:快速耐受性:指在应用几次药物后快速产生耐受性的现象。指在应用几次药物后快速产生耐受性的现象。交叉耐受性交叉耐受性:指对一种药物产生耐受性后,对同一类药物:指对一种药物产生耐受性后,对同一类药物也产生耐受性也产生耐受性分为完全交叉耐受和不完全交叉耐受。分为完全交叉耐受和不完全交叉耐受。2022-10-1540泸州医学院药理教研室泸州医学院药理教研室*药理学CAI课件资料仅供参考,不当之处,请联系改正。耐药性(d

34、rug resistance):是指病原体或肿瘤细胞对反复多次使用的化疗药物敏感性降低的现象。交叉耐药性:指对一种药物产生耐药性后,对同一类药物也产生耐药性分为完全交叉耐药和不完全交叉耐药。2022-10-1541泸州医学院药理教研室泸州医学院药理教研室*药理学CAI课件资料仅供参考,不当之处,请联系改正。药物依赖性药物依赖性精神依赖性精神依赖性:曾称曾称习惯性习惯性,躯体依赖性躯体依赖性:也称也称成瘾性成瘾性,2022-10-1542泸州医学院药理教研室泸州医学院药理教研室*药理学CAI课件资料仅供参考,不当之处,请联系改正。2022-10-1543泸州医学院药理教研室泸州医学院药理教研室*

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