1、第四讲：分析性研究第四讲：分析性研究 病例对照研究病例对照研究 队列研究队列研究引言引言描述性研究（现况研究）描述性研究（现况研究）与与分析性研究分析性研究（病例对照研究与队列研究）（病例对照研究与队列研究）是疾病病是疾病病因探索过程经常应用的一种因探索过程经常应用的一种观察性研究观察性研究。在进行疾病与病因的关系研究时，通常在进行疾病与病因的关系研究时，通常都是在都是在描述性研究描述性研究的基础上的基础上提出病因线提出病因线索或假设索或假设，然后再进行，然后再进行分析性流行病学分析性流行病学研究，以研究，以初步验证初步验证所提出的假设。分析所提出的假设。分析性流行病学的第一步先做性流行病学的
2、第一步先做病例对照研究病例对照研究，对提出的假设进行初步的验证，并在此对提出的假设进行初步的验证，并在此基础上进一步做基础上进一步做队列研究或实验研究（队列研究或实验研究（干预研究）干预研究）以求进一步验证假设。以求进一步验证假设。目的要求目的要求掌握：掌握：（1）病例对照的基本原理病例对照的基本原理 （2）病例与对照的选择方法）病例与对照的选择方法 （3）OR值的计算方法和意义值的计算方法和意义熟悉熟悉：（1）病例对照研究的实施步骤病例对照研究的实施步骤 （2）资料来源于收集方法）资料来源于收集方法 （3）偏倚及其控制）偏倚及其控制 （4）病例对照优缺点）病例对照优缺点 病例对照研究病例对照
3、研究（case-control study)是选择一组患所研究疾病的病人与一组无此是选择一组患所研究疾病的病人与一组无此病的对照，调查其发病前对某个（些）因素病的对照，调查其发病前对某个（些）因素的暴露状况，比较两组中暴露率和暴露水平的暴露状况，比较两组中暴露率和暴露水平的差异，以研究该疾病与这个（些）因素的的差异，以研究该疾病与这个（些）因素的关系。关系。一、基本原理一、基本原理病例对照研究的结构模式病例对照研究的结构模式（一）本方法属于观察性研究方法；一）本方法属于观察性研究方法；（二）须设立不患所研究疾病的对照人群以作比较；（二）须设立不患所研究疾病的对照人群以作比较；（三）在疾病与暴露
4、关系的探寻顺序上是（三）在疾病与暴露关系的探寻顺序上是:先确定病先确定病人，再追溯可能与疾病有关系的因素，即由人，再追溯可能与疾病有关系的因素，即由“果果”到到 “因因”，但必须确认暴露是发生在疾病之前；，但必须确认暴露是发生在疾病之前；（四）本方法能判定暴露与疾病是否有关联，但不能（四）本方法能判定暴露与疾病是否有关联，但不能证明暴露与疾病的因果联系。证明暴露与疾病的因果联系。特征特征二、研究实例二、研究实例 阴道腺癌阴道腺癌 对对 照照病病 例例研究结果研究结果用用 途途 广泛地探索疾病的可疑危险因素；广泛地探索疾病的可疑危险因素；深入检验某个或某几个病因假说；深入检验某个或某几个病因假说
5、；为进一步进行前瞻性研究提供明确为进一步进行前瞻性研究提供明确病因线索。病因线索。三、研究步骤三、研究步骤四、病例与对照的选择四、病例与对照的选择五、病例与对照的比较方法五、病例与对照的比较方法（一）、决定病例是否匹配及选用何种匹配形式（一）、决定病例是否匹配及选用何种匹配形式 匹配：匹配：研究中在安排病例和对照时，使这两类研究中在安排病例和对照时，使这两类对象在某些特征或属性上尽可能一致起来。对象在某些特征或属性上尽可能一致起来。（二）、匹配类型（二）、匹配类型 1.1.病例对照不匹配：病例对照不匹配：成组比较法（成组比较法（group comparisongroup comparison）
6、2.2.病例与对照匹配病例与对照匹配（1 1）频数匹配：频数匹配：先选定一组病例人群，在选择对先选定一组病例人群，在选择对照人群组时，使所要求匹配的因素所占比例与病照人群组时，使所要求匹配的因素所占比例与病例人群保持一致。例人群保持一致。（2 2）个体匹配：）个体匹配：这是一种以病例或对照的个体为这是一种以病例或对照的个体为单位进行匹配的方法，即一个病例配以一个对照单位进行匹配的方法，即一个病例配以一个对照叫配对，一个病例配以两个以上对照叫配比。叫配对，一个病例配以两个以上对照叫配比。六、资料的整理分析六、资料的整理分析 （一）（一）.资料的整理资料的整理 1 1、原始资料的重新核查、原始资料
7、的重新核查 2 2、资料的或编码、输入计算机、资料的或编码、输入计算机（二）（二）.资料的分析资料的分析1 1、描述性统计、描述性统计1.1.描述疾病的一般特征：目的是要了解一下均衡性如描述疾病的一般特征：目的是要了解一下均衡性如何。何。2.2.在成组匹配时，需要将所匹配的因素在两组中所占在成组匹配时，需要将所匹配的因素在两组中所占比例作出描述，检查是否按设计要求的那样取得了一比例作出描述，检查是否按设计要求的那样取得了一致。致。2 2、推断性统计：、推断性统计：主要是分析暴露与疾病的关联强主要是分析暴露与疾病的关联强度，检验假设。度，检验假设。比较病例与对照对研究因子的暴露史有无比较病例与对
8、照对研究因子的暴露史有无 显著差别（联系性）。显著差别（联系性）。估计暴露与疾病的联系强度。估计暴露与疾病的联系强度。不匹配不分层资料（成组资料）的分析不匹配不分层资料（成组资料）的分析(1)(1)资料按每个因素分别整理成下面四格表形式资料按每个因素分别整理成下面四格表形式(2)(2)资料分析资料分析成组资料分析成组资料分析DollDoll和和HillHill吸烟与肺癌的关系研究结果吸烟与肺癌的关系研究结果 病例病例 对照对照合计合计暴露暴露有有 688 650 1338无无 21 59 80合计合计 709 709 1418 2=19.13OR=ad/bc=2.97c 配对资料的分析配对资料
9、的分析OR=b/ccbc)(b22+-=c例：口服避孕药与血栓关系例：口服避孕药与血栓关系 2=27.66OR=57/13=4.4571395total23152c 优点优点样本小，获结果快，费用低；样本小，获结果快，费用低；可同时研究一种疾病与多种暴露的关可同时研究一种疾病与多种暴露的关系，筛选病因；系，筛选病因；特别适用于罕见病的研究，有时往往特别适用于罕见病的研究，有时往往是罕见病病因研究的唯一选择。是罕见病病因研究的唯一选择。缺点缺点不适于研究人群中暴露比例很低的因素，因为不适于研究人群中暴露比例很低的因素，因为需要很大的样本量；需要很大的样本量；选择研究对象时，难以避免选择偏倚；选择
10、研究对象时，难以避免选择偏倚；获得既往信息时，难以避免回忆偏倚；获得既往信息时，难以避免回忆偏倚；暴露与疾病的时间先后常难以判断，仅能算暴露与疾病的时间先后常难以判断，仅能算OROR值。值。目的要求目的要求掌握掌握：（1）队列研究的基本原理、概念队列研究的基本原理、概念 （2）队列研究的三种类型）队列研究的三种类型 （3）对列研究资料中各种率的计算、）对列研究资料中各种率的计算、暴露与疾病的关联分析暴露与疾病的关联分析熟悉：熟悉：（1）队列研究的特点）队列研究的特点 （2）暴露因素的定性与定量）暴露因素的定性与定量 （3）研究对象的选择，暴露组与非暴露组的选择研究对象的选择，暴露组与非暴露组的
11、选择 （5）队列研究的优缺点）队列研究的优缺点（一）队列：（一）队列：原意是指古罗马军团中的一个分队指有共同特征或共同原意是指古罗马军团中的一个分队指有共同特征或共同经历一群人。经历一群人。一、概念一、概念出生队列（出生队列（birth cohort）：特定时期内出生的一组）：特定时期内出生的一组人群。人群。固定队列固定队列 Fixed Cohort（同时进入、无失访和进入）（同时进入、无失访和进入）研究开始研究开始研究结束研究结束出现结局出现结局未出现结局未出现结局固定队列固定队列和和动态队列动态队列动态队列动态队列 Dynamic Cohort（随时进入或退出随时进入或退出）研究开始研究开
12、始研究结束研究结束出现结局出现结局失访失访（二）暴露：（二）暴露：指接触过某种因素或具备某种特指接触过某种因素或具备某种特征。征。（三）危险因素：（三）危险因素：指能使疾病发病概率增加的指能使疾病发病概率增加的因素。因素。（四）保护因素：（四）保护因素：指能使疾病发病概率增加的指能使疾病发病概率增加的因素。因素。（五）队列研究（五）队列研究 选定暴露及未暴露于某因素的两种人群，选定暴露及未暴露于某因素的两种人群，追踪其各自的某种疾病结局，比较两者疾追踪其各自的某种疾病结局，比较两者疾病结局的差异，从而判定暴露因子与发病病结局的差异，从而判定暴露因子与发病或死亡有无因果关联及关联大小的一种观或死
13、亡有无因果关联及关联大小的一种观察研究方法。察研究方法。二、基本原理二、基本原理暴露组暴露组非非暴露组暴露组随访随访发病发病未未发病发病发病发病未未发病发病随访随访abcda/(a+b)c/(c+d)比较比较结论结论1.属于观察法属于观察法2.设立对照组设立对照组3.观察方向由观察方向由“因因”及及“果果”4.能确证暴露与疾病的因果联系能确证暴露与疾病的因果联系队列研究的特点队列研究的特点队列研究的目的队列研究的目的1.检验病因假设检验病因假设2.描述疾病的自然史描述疾病的自然史3.评价疾病的预防效果评价疾病的预防效果1.前瞻性队列研究前瞻性队列研究2.历史性队列研究历史性队列研究3.双向性队
14、列研究双向性队列研究三、队列研究的类型三、队列研究的类型前瞻性队列研究前瞻性队列研究Prospective Cohort Study 研究队列的确定是现在研究队列的确定是现在(concurrent)根据研究对象现在暴露分组根据研究对象现在暴露分组需要随访需要随访(follow-up)结局在将来某时刻出现结局在将来某时刻出现优点优点时间顺序增强病因推断可信度时间顺序增强病因推断可信度直接获得暴露与结局资料，结果可信直接获得暴露与结局资料，结果可信缺点缺点花费大，时间长花费大，时间长应用条件应用条件明确地检验假设明确地检验假设所研究疾病的发生率较高所研究疾病的发生率较高,一般不低于一般不低于5明确
15、规定暴露因素和结局变量明确规定暴露因素和结局变量可靠的测量手段可靠的测量手段足够的观察人群和暴露情况足够的观察人群和暴露情况能完成随访的人群能完成随访的人群足够的人、财、物力足够的人、财、物力历史性队列研究历史性队列研究 Historical(Retrospective)Cohort Study根据研究开始时研究者掌握的有关研根据研究开始时研究者掌握的有关研究对象在过去某时刻的暴露情况的历究对象在过去某时刻的暴露情况的历史材料分组史材料分组不需要随访，研究开始时结局已出现不需要随访，研究开始时结局已出现优点优点短期内完成资料的收集和分析短期内完成资料的收集和分析时间顺序仍是由因到果时间顺序仍是
16、由因到果省时、省力、出结果快省时、省力、出结果快缺点缺点资料积累时未受到研究者的控制，资料积累时未受到研究者的控制，内容上未必符合要求内容上未必符合要求需要足够完整可靠的过去某段时间需要足够完整可靠的过去某段时间有关研究对象的暴露和结局的历史有关研究对象的暴露和结局的历史记录或档案材料记录或档案材料 双向性队列研究双向性队列研究（ambispecitive cohort study）也称混合性队列研究，即在回顾性研究队列也称混合性队列研究，即在回顾性研究队列之后，继续进行一段时间的前瞻性队列研究。之后，继续进行一段时间的前瞻性队列研究。该方法兼有上述两种方法的优点，在一定程该方法兼有上述两种方
17、法的优点，在一定程度上弥补了前两种方法的不足。在度上弥补了前两种方法的不足。在实际种常实际种常用用。四、队列研究的设计与实施四、队列研究的设计与实施1.确定研究因素确定研究因素2.确定研究结局确定研究结局3.确定研究现场和研究人群确定研究现场和研究人群4.确定队列大小确定队列大小5.资料收集与随访资料收集与随访6.质量控制质量控制1、确定研究因素、确定研究因素研究因素研究因素：暴露因素、其它影响结局的因素：暴露因素、其它影响结局的因素 暴露因素暴露因素 选择：建立在大量研究基础上。选择：建立在大量研究基础上。定义：定义：测量：定性、定量测量：定性、定量 敏感、精确、简单、可靠的方法敏感、精确、
18、简单、可靠的方法 询问、实验室测定、查阅记录询问、实验室测定、查阅记录 其它影响结局的因素其它影响结局的因素2、确定研究结局、确定研究结局观察终点观察终点终止时间终止时间3、确定研究现场和人群确定研究现场和人群（1）研究现场）研究现场 有足够符合条件的研究对象有足够符合条件的研究对象 领导重视、群众支持领导重视、群众支持 医疗条件较好，交通较便利医疗条件较好，交通较便利 发病率较高发病率较高（2 2）研究对象的选择）研究对象的选择 选择研究对象的两种基本方式选择研究对象的两种基本方式（A A）按规定的暴露选择一组有暴露的人群，然）按规定的暴露选择一组有暴露的人群，然后另外选择一组非暴露人群；这
19、组非暴露人群后另外选择一组非暴露人群；这组非暴露人群称为称为外对照组外对照组。（B B）选择一个暴露因素分布不均匀的人群，将）选择一个暴露因素分布不均匀的人群，将其一分为二，即分成暴露组和非暴露组，这个其一分为二，即分成暴露组和非暴露组，这个非暴露组叫非暴露组叫内对照组内对照组。暴露人群的选择暴露人群的选择（1）职业人群）职业人群（2）特殊暴露人群）特殊暴露人群（3）一般人群）一般人群（4）有组织的人群团体）有组织的人群团体（3 3）对照人群的选择）对照人群的选择 应注意其与暴露人群的应注意其与暴露人群的可比性可比性（对照人群除未（对照人群除未暴露于所研究的因素外，其它各种因素或人群暴露于所研
20、究的因素外，其它各种因素或人群特征应尽可能与暴露人群相同）。特征应尽可能与暴露人群相同）。（1 1）内对照：在同一研究人群中，无暴露或暴）内对照：在同一研究人群中，无暴露或暴 露水平最低的人员。露水平最低的人员。（2 2）外对照：）外对照：（3 3）多重对照：）多重对照：五、资料的收集五、资料的收集v基线资料基线资料v随访随访v资料收集资料收集v基线基线(base-line)资料资料 随访研究对象之前，研究人员要获随访研究对象之前，研究人员要获得有关研究对象的多种必要的确实材料得有关研究对象的多种必要的确实材料做为判断研究终点和分析比较的基础，做为判断研究终点和分析比较的基础，这称为基线资料。
21、这称为基线资料。v随访随访(follow-up)随访对象、内容和方法随访对象、内容和方法观察终点观察终点观察终止时间观察终止时间随访间隔随访间隔v调查员选择调查员选择v调查员培训调查员培训v制定调查员手册制定调查员手册v监督监督六、六、质量控制质量控制（1）资料整理表）资料整理表（2）率的计算（累积发病率与发病密度）率的计算（累积发病率与发病密度）（3）效应估计）效应估计七、资料的整理七、资料的整理（1）一）一 资料整理表资料整理表病例病例非病例非病例合计合计暴露组暴露组aba+b非暴露非暴露组组cdc+d合计合计a+cb+da+b+c+d暴露组发病率暴露组发病率=a/(a+b)对照组发病率对
22、照组发病率=c/(c+d)如果二者差异显著（如果二者差异显著（u检验或者检验或者 ），并且无明显偏倚，），并且无明显偏倚，则暴露因素与疾病之间有可能存在因果关系则暴露因素与疾病之间有可能存在因果关系2xv累积发病率累积发病率 v发病密度发病密度v标化死亡比标化死亡比 变化范围变化范围 01 适用条件适用条件 样本大，人口稳定，整齐的资料样本大，人口稳定，整齐的资料累积发病率累积发病率(cumulative incidence)观察开始时的人口数）人数观察期内发病（或死亡=CI 发病密度发病密度(incidence density)变化范围变化范围 0 适用条件适用条件 观察时间长，人口不稳定，
23、存在失访，观察时间长，人口不稳定，存在失访，资料不很整齐资料不很整齐观察人时）人数观察期内发病（或死亡=ID 人时的计算人时的计算v精确法精确法v近似法近似法v寿命表法寿命表法1.以个体为单位计算暴露人年（精确法）以个体为单位计算暴露人年（精确法）2.近似法（大样本或不知道队员精确的进入、退近似法（大样本或不知道队员精确的进入、退出时间，精确度要求不高时）出时间，精确度要求不高时）3.寿命表法：大样本，精度要求高寿命表法：大样本，精度要求高Lx=Ix+1/2(Nx-Dx-Wx)，Ix+1=Ix+Nx-Dx-Wx 以参比人口死亡率作标准，算出观察以参比人口死亡率作标准，算出观察人群的理论死亡数，
24、再用实际死亡数与人群的理论死亡数，再用实际死亡数与之比较得出。之比较得出。SMR大于大于1表示暴露人群表示暴露人群的死亡率大于参比人群。的死亡率大于参比人群。标化死亡比标化死亡比(standardized mortality ratio,SMR)全人口死亡数研究人群人口数研究人群实际死亡数该人群理论死亡数研究人群实际死亡数=SMR8 8、效应估计效应估计v 相对危险度相对危险度v归因危险度归因危险度v归因危险度百分比归因危险度百分比v人群归因危险度人群归因危险度v人群归因危险度百分比人群归因危险度百分比相对危险度相对危险度RRRR（relative risk）)(c)a0dccaIIRRe+=
25、（意义：意义：暴露组发病或死亡的危险是非暴露组的暴露组发病或死亡的危险是非暴露组的多少倍，反应了暴露与疾病的关联强度。多少倍，反应了暴露与疾病的关联强度。Ie：暴露暴露组率组率Io：非暴露组率非暴露组率归因危险度归因危险度ARAR (Attributable risk)意义意义又称率差。暴露与非暴露人群比较，所又称率差。暴露与非暴露人群比较，所增加的疾病发生数量。增加的疾病发生数量。AR值越大，暴露因素消除后所减少的疾值越大，暴露因素消除后所减少的疾病数量越大病数量越大)(ba0dccaIIARe+-+=-=）（归因危险度百分比归因危险度百分比 AR%意义：意义：暴露人群中由暴露因素引起的发病
26、人数占全暴露人群中由暴露因素引起的发病人数占全部发病或死亡百分比。部发病或死亡百分比。%100%0-=eeIIIAR （病因分值（病因分值 EF）人群归因危险度人群归因危险度 population attributable risk PAR 意义意义：全人群由于暴露而增加的发病全人群由于暴露而增加的发病率。率。PAR=ItI0 It：总人群率总人群率Io：非暴露组率：非暴露组率人群归因危险度百分比人群归因危险度百分比 PAR%100%0-=ttIIIPAR（人群病因分值）（人群病因分值）意义：表示全人群中由于暴露（某因素）所致的意义：表示全人群中由于暴露（某因素）所致的发病率或死亡率占人群所有发病率或死亡率的百发病率或死亡率占人群所有发病率或死亡率的百分比。分比。例：例：吸烟者肺癌年死亡率：吸烟者肺癌年死亡率：Ie0.96 非吸烟者肺癌年死亡率：非吸烟者肺癌年死亡率：Io0.07 全人群肺癌年死亡率：全人群肺癌年死亡率：It0.561.RR=Ie/Io 0.96/0.07=13.72.AR=Ie-Io 0.960.07=0.89 3.AR(Ie-Io)/Ie100%=(0.960.07)/0.96 =92.7%4.PARIt-Io=0.56 0.07 0.495.PAR%=(It-Io)/It100%(0.56 0.07)/0.56 =87.5%
