1、他汀类循证医学最新进展洪绍彩洪绍彩中国人民武装警察部队广西总队医院中国人民武装警察部队广西总队医院抗动脉粥样硬化，他汀自然界送给人类的礼物1976年，生物化学家Endo经过6000多次实验，在真菌培养液中偶然提取出了一种新的次生代谢产物ML-236B，即后来的美伐他汀美伐他汀Mevastatin C23H34O5随后，洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等一系列他汀相继问世，开创了降脂治疗及心血管预防的新时代n针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛广泛 ACS，老年人，糖尿病，高血压老年人，糖尿病，高血压 n不仅仅与安慰剂对照
2、不仅仅与安慰剂对照 与常规治疗或活性药物对照与常规治疗或活性药物对照 早期研究与安慰剂相比，早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z2005TNTIDEAL 在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证实了更积极的他汀治疗能进一步获益证实了更积极的他汀治疗能
3、进一步获益2006SPARCL证实了他汀在卒中二级预防的作用证实了他汀在卒中二级预防的作用他汀抗动脉粥样硬化的基石地位 AMYDA-RECAPTURE NAPLES-II证实了他汀在卒中二级预防的作用证实了他汀在卒中二级预防的作用证实证实PCI术前负荷他汀可预防心血管事件术前负荷他汀可预防心血管事件2009 JUPITUR他汀在心血管事件一级预防他汀在心血管事件一级预防强化他汀治疗强化他汀治疗冠心病二级预防强化他汀研究High Dose Atorvastatin Provides Sustained Benefit in Reducing Risk of Cardiovascular Dise
4、ase Among Stable Coronary Heart Disease Patients Sixty-Five Years and Older高剂量阿托伐他汀持续降低高剂量阿托伐他汀持续降低65岁老年冠岁老年冠心病患者的心血管风险心病患者的心血管风险（TNT-65岁的老年岁的老年CV负担亚组负担亚组）TNT研究65岁的老年CV负担亚组：他汀强化治疗使老年CHD者持续获益首次首次心血管事件心血管事件第三次第三次心血管事件心血管事件所有心血管事件所有心血管事件相对风险降低相对风险降低%第二次第二次心血管事件心血管事件第四次第四次心血管事件心血管事件第五次第五次心血管事件心血管事件Nanet
5、te Wenger et al.2009 ACC会议所有心血管事件定义为所有心血管事件定义为CHD死亡、非致死性死亡、非致死性MI、复苏成功的心跳骤停、复苏成功的心跳骤停、血管重建术、与手术相关的血管重建术、与手术相关的MI、心绞痛、致死或非致死性卒中、心绞痛、致死或非致死性卒中、TIA、PAD或因慢性心衰住院或因慢性心衰住院TNT研究中研究中年龄年龄65岁的岁的稳定性稳定性CHD患患者者，n=38092009年他汀最新荟萃分析发表2009他汀荟萃分析涵括他汀荟萃分析涵括25个他汀研究，个他汀研究，155,613名患者。名患者。此次分析的此次分析的25个他汀研究既有安慰剂对照研究，又有活性个他
6、汀研究既有安慰剂对照研究，又有活性药物对照研究（药物对照研究（2005年年CTT荟萃分析的荟萃分析的14个他汀研究均为个他汀研究均为安慰剂对照研究）安慰剂对照研究）2009年他汀荟萃分析继续肯定他汀降低LDL-C在冠心病防治中的重要作用Clin Ther.2009;31:236-244每降低每降低1.0 mmol/L LDL-C，则心血管风险降低：，则心血管风险降低：主要血管事件风险降低主要血管事件风险降低20%主要冠脉事件风险降低主要冠脉事件风险降低23%09加拿大成人血脂异常及心血管疾病防治指南提出更积极的降胆固醇治疗方案 高危患者的血脂管理不设起始值高危患者的血脂管理不设起始值 胆固醇管
7、理更积极：新增了胆固醇管理更积极：新增了LDL-C的降低幅度应的降低幅度应50%心血管风险水平启动治疗首要目标LDL-C 其他高危冠心病；外周血管病；冠心病；外周血管病；有动脉粥有动脉粥样硬化证据样硬化证据(所有动脉，包括颈动所有动脉，包括颈动脉脉)；糖尿病；糖尿病；Framingham评分评分20%；Reynolds评分评分20%一经诊断立即启动2mmol/L或在基线水平上降低幅度50%（级证据，A类推荐）ApoB3.5mmol/L；或；或TC/HDL-C 5.0；或；或hs-CRP 2 mg/L；或男性；或男性 50岁；或女性岁；或女性60岁；或岁；或家族史家族史2mmol/L或在基线水平
8、上降低幅度50%（IIa级证据，A类推荐）ApoB0.80g/L（IIa级证据，A类推荐）低危Framingham评分评分3X ULN(围手术期心梗围手术期心梗)J Am Coll Cardiol 2009;54:215763：PCI术前负荷量阿托伐他汀减少围手术期心梗的发生0246810121416阿托伐他汀组阿托伐他汀组(n=338)对照组对照组(n=330)p=0.014(OR=0.56;95%CI=0.35-0.89)%9.515.8CKMB 3UNL患者的百分比患者的百分比J Am Coll Cardiol 2009;54:215763051015202530354026.639.1
9、阿托伐他汀组阿托伐他汀组(n=338)对照组对照组(n=330)p 3UNL患者的百分比患者的百分比：PCI术前负荷量阿托伐他汀减少围手术期心梗的发生J Am Coll Cardiol 2009;54:215763造影前造影前12小时：小时：阿托伐他汀阿托伐他汀80 mg 造影前造影前2小时小时:阿托伐他汀阿托伐他汀 40 mg（n=229例例）行冠脉行冠脉造影造影造影前造影前12 hrs、2hrs安慰剂安慰剂（n=228例例）主要终点主要终点:30天心脏死亡天心脏死亡,MI,TVR（靶血管重建）（靶血管重建）发生率发生率30 天天长期长期(30天天)他汀治疗的他汀治疗的择期择期PCI的的稳定
10、型心绞稳定型心绞痛痛 或或 NSTE-ACS 患者患者(n=457)阿托伐他汀阿托伐他汀40mg/dJ Am Coll Cardiol 2009;54:55865PCI阿托伐他汀阿托伐他汀（n=192例例）PCI安慰剂安慰剂（n=191例例）74人因选人因选择药物或择药物或旁路移植旁路移植术被剔除术被剔除：评估长期他汀治疗者PCI术前负荷量阿托伐他汀的疗效30天主要终点和联合主要终点天主要终点和联合主要终点8.99.4P=0.037%联合主要终点联合主要终点3.7036912心脏死亡心脏死亡MITVRMACE阿托伐他汀阿托伐他汀 安慰剂安慰剂0.50.53.7PCI术前负荷量阿托伐他汀可显著改
11、善患者预后J Am Coll Cardiol 2009;54:55865012LVEF 40%IIb/IIIa 受体阻断剂受体阻断剂345 2.2(0.37-13.0)2.7(0.59-12.7)负荷量阿托伐他汀负荷量阿托伐他汀*0.18(0.10-0.81)多个支架多个支架1.8(0.48-7.0)*P=0.026多因素分析显示：术前服用阿托伐他汀使ACS患者术后30天主要心脏事件降低82%J Am Coll Cardiol 2009;54:55865Dutch Echographic Cardiac Risk Evaluation Applying Stress Echo III(DECR
12、EASE III).Presented by Dr Don Poldermans(Erasmus Medical Center,Rotterdam,the Netherlands)DECREASE III 研究研究 目的目的:评价在围手术期间应用氟伐他汀对准评价在围手术期间应用氟伐他汀对准备进行血管手术（非心脏）患者心肌缺血事备进行血管手术（非心脏）患者心肌缺血事件发生率的影响件发生率的影响;对象对象:497例,平均65.7岁，既往均未接受过他汀治疗，48%的患者行腹主动脉手术，39%的患者行下肢动脉重建。方法:术前37天，分别开始接受氟伐他汀氟伐他汀80mg/d（n=250）或安慰剂（n=2
13、47）治疗，术后继续治疗至少1个月。DECREASE III 研究研究氟伐他汀氟伐他汀显著降低心肌缺血发生率和显著降低心肌缺血发生率和心血管死亡与非致死性心梗联合终点心血管死亡与非致死性心梗联合终点事件发生率（事件发生率（%）10.9%18.9%10.1%4.8%P=0.016心肌缺血心肌缺血心血管死亡与非致死性心梗联合终点心血管死亡与非致死性心梗联合终点氟伐他汀氟伐他汀80mg/d(n=250)安慰剂安慰剂(n=247)P=0.039研究结果研究结果05101520Poldermans D.European Society of Cardiology Congress 2008;Septem
14、ber 1,2008;Munich,Germany.DECREASE III 研究研究氟伐他汀氟伐他汀显著降低心肌缺血发生率显著降低心肌缺血发生率47%降低心血管死亡与非致死性心梗联合终降低心血管死亡与非致死性心梗联合终点点52%研究结果研究结果终点 风险比 95%CI 绝对风险降低(%)NNT 心肌缺血 0.530.32-0.88-8.013心血管死亡或非致死性心梗 0.480.24-0.95-5.319非致死性心梗0.550.24-1.27-2.836心血管死亡0.330.09-1.22-2.442结论结论进行血管手术（非心脏）的患者在围进行血管手术（非心脏）的患者在围手术期间应用手术期间
15、应用氟伐他汀氟伐他汀治疗可显著降治疗可显著降低心肌缺血事件的发生，而且不会增低心肌缺血事件的发生，而且不会增加不良反应的发生率。加不良反应的发生率。Poldermans D.European Society of Cardiology Congress 2008;September 1,2008;Munich,Germany.DECREASE III 研究研究新预测新预测/干预指标干预指标(CRP)与临床与临床CRP Reduction,LDL-C Reduction,and Cardiovascular Event Rates After Initiation of Rosuvastatin
16、:The JUPITER Trial应用瑞舒伐他汀后，应用瑞舒伐他汀后，LDL-C、CRP降低与心血管事件发生率的关系降低与心血管事件发生率的关系JUPITER-亚组分析亚组分析JUPITER-亚组分析：亚组分析：LDLC70 mg/dL,hsCRP 70 mg/LDL 70 mg/dLdL或或 hsCRPhsCRP 2 mg/L 2 mg/LHR 0.64(0.49-0.84)HR 0.64(0.49-0.84)LDL 70 mg/LDL 70 mg/dLdL 和和hsCRPhsCRP 2 mg/L 2 mg/L HR 0.35(0.23-0.54)HR 0.35(0.23-0.54)安慰剂
17、安慰剂 HR 1.0(referent)HR 1.0(referent)P 0.0001012340.000.020.040.060.08累积事件风险累积事件风险随访时间（年）随访时间（年）CARDS-CRP分析结论 糖尿病患者他汀治疗可显著降低糖尿病患者他汀治疗可显著降低CRP 患者患者CRP基线水平并不能预测基线水平并不能预测CV事件风险事件风险基线12 monthsP值阿托伐他汀安慰剂阿托伐他汀安慰剂CRP1.3 0.6-3.11.5 0.6-3.6CRP*-0.1-1.0-0.70.2-0.8-1.5p 3 mg/L(n=476)HR 95%CI P-valueHR 95%CI P-v
18、alue卒中未校正1.1040.812,1.5010.5271.1290.835,1.526 0.432校正*1.0140.743,1.3820.9330.9640.707,1.3140.815COR 未校正1.9411.021,3.687 0.0432.7331.481,5.0450.0013校正*1.7340.909,3.310 0.0952.2681.209,4.255 0.0107COR:主要心脏事件 包括心脏死亡和心脏病发作（cardiac death or heart attack）*根据年龄、性别、吸烟、糖尿病、登记事件、登机事件时间、地理区域和人种校正CRP 1 mg/L(Re
19、ference,n=330)基线基线CRP水平水平较高较高，可预示心脏死亡或心脏病发作风险，可预示心脏死亡或心脏病发作风险 但与再发卒中风险无关但与再发卒中风险无关AHA2009：Peter Ganz Presentation No:5624 2009 TNT-生化指标亚组分析：CRP未能预测未来心血管事件风险 TNT-生化指标亚组分析生化指标亚组分析评估了评估了18种新的生化指标，包括种新的生化指标，包括LDL-C、CRP、血压等指标、血压等指标LDL-CCRP？对心血管对心血管风险的预风险的预测价值测价值干预残余风险干预残余风险Framingham心脏研究：CETP活性降低具有升HDL作用
20、，但却升高CVD风险Circulation.2009;120:2414-24201987-1990入选社区无CVD的常规体检320例，随访平均15.1年。多因素分析校正了标准危险因素（包括HDL-C）。结果显示CETP活性与CVD事件风险呈负相关，p=0.0004CETP：胆固醇酯转运蛋白 无血管疾病生存率%年CETP抑制剂-Torcetrapib 临床试验:ILLUMINATE、RADIANCE 和ILLUSTRATE研究 利用冠脉血管内超声或高分辨率超声检测torcetrapib单用或与阿托伐他汀合用对冠状动脉或颈动脉粥样硬化斑块的影响;结论:torcetrapib治疗未能达到预期的抗动脉
21、粥样硬化的效果。通过CETP抑制剂升高HDL的新干预手段可能行不通Circulation.2009;120:2414-2420研究中CETP活性与HDL-C水平呈适度的负相关，CETP活性降低又与CVD风险升高相关。这些结果一旦确定，通过CETP抑制剂降低CVD风险的策略将出现问题。ACCORD强化降脂研究 研究目的:比较在有心血管病高危风险的II型糖尿病人，联合使用贝特类药物和他汀类药物治疗与单用他汀类药物治疗在改善心血管事件方面的作用。入选人群：77个中心，5518例高风险2型糖尿病患者,有心血管病、或具有至少2个心血管病风险因素 ACCORD强化降脂研究 试验方法：随机分为单用辛伐他汀组
22、VS辛伐他汀+非诺贝特，平均随访4.7年 初级终点:主要心血管事件（非致命性心脏病、非致命性卒中或心血管事件死亡）。次级终点:包括初级终点事件以及血管重建、充血性心衰住院，主要冠心病事件、非致命性心梗、卒中、死亡或致命非致命性充血性心力衰竭。ACCORD强化降脂研究结果(一)高高TG和低和低HDL-C的患者心血管风险增加，应该的患者心血管风险增加，应该引起高度重视引起高度重视 TG2.3mmol/L同时HDL-C0.88mmol/L的患者心血管风险增加70%（绝对风险为17.3%vs.10.1%）；患者的LDL-C控制良好，治疗后的LDL-C均值为0.9mmol/L，但是发生心血管事件的风险增
23、加。ACCORD强化降脂研究结果(二)对于接受他汀治疗的高对于接受他汀治疗的高TG和低和低HDL-C患者，非诺贝特减少心血管事件患者，非诺贝特减少心血管事件 对于合并血脂异常（TG 2.3mmol/L同时HDL-C0.88mmol/L）的T2DM患者，非诺贝特与辛伐他汀联合治疗可以减少复合终点事件达31%；ACCORD强化降脂研究结果(三)在应用他汀治疗后在应用他汀治疗后LDL-C达标的达标的2型型DM患患者中，对于者中，对于TG和和HDL-C接近正常者，贝诺接近正常者，贝诺贝特与他汀联用贝特与他汀联用并不能带来额外的心血管并不能带来额外的心血管获益获益。但对于合并血脂异常但对于合并血脂异常（TG 2.3mmol/L同时HDL-C0.88mmol/L）的的2型型DM患者，患者，非诺贝特与辛伐他汀联合治疗却可以给患非诺贝特与辛伐他汀联合治疗却可以给患者带来额外的心血管获益。者带来额外的心血管获益。新预测新预测/干预指标干预指标(CRP)的临床价值尚不的临床价值尚不明确明确强化他汀治疗是抗强化他汀治疗是抗AS不变的方向不变的方向他汀用于围术期的系列证据，他汀用于围术期的系列证据，提示他汀早期获益可出现在导管室和外科提示他汀早期获益可出现在导管室和外科手术室手术室在充分应用他汀的基础上积极在充分应用他汀的基础上积极干预残余风险干预残余风险总 结
