1、甲状腺疾病与妊娠王王 坚坚内容提要 概述 甲状腺功能减退症合并妊娠 甲状腺炎及自身抗体与妊娠 碘营养状态与妊娠 甲状腺功能亢进症合并妊娠概述甲状腺激素与胎儿脑发育甲状腺素被认为是终止神经细胞增殖和分化的“计时钟”，脑发育是按一定次序协调进行的甲状腺素对脑的形态发生有影响，如神经细胞的增殖和分化、神经元的移行、神经树突的分枝、轴突的延伸、髓鞘和突触的形成等甲状腺激素缺乏时，不仅神经细胞数量减少，而且其细胞结构也异常甲状腺激素与胎儿脑发育从甲状腺素对脑发育影响角度可分为三个阶段：第一阶段是胎儿自身合成TH前，相当于妊娠前12周。大部分脑干和大脑主要神经元发生都在此阶段内完成，且此时已开始有神经元的
2、移行行为。此阶段，在胎儿体内只有来自母体的甲状腺素起作用 第二阶段是妊娠中晚期。在此时期内，重要神经元都已发育成熟，轴突延伸和突触形成旺盛。此时脑发育既受胎儿自身甲状腺产生的TH影响，又受来自母体的甲状腺素的影响 第三阶段是出生后的神经发育阶段。在此段时间内完成神经胶质细胞的发育、轴突的髓鞘化，小脑神经元继续增殖、移行和分化，直到脑发育成熟。此时脑发育只有婴儿自身TH起作用胎儿甲状腺发育 有人采用脐带穿刺法证实12周龄胚胎血清中就可检出T4、TSH和TBG，但T3要在第15周时才能测出 同时发现T3、T4和TSH含量会随着妊娠进程而快速升高；表明在妊12周，胎儿甲状腺、垂体、下丘脑和肝脏都已开
3、始发育，并逐渐成熟胎儿甲状腺发育 在妊12周已可检测到胎儿甲状腺对碘的主动摄取，其后不久就有T4产物首次出现的指证 孕20周以后胎儿垂体-甲状腺轴的负反馈机制已经建立，并自成系统，不受母体甲状腺轴系统影响 最终，胎儿甲状腺在妊娠18-20周就开始发挥作用 下丘脑和垂体功能在妊1420周时快速发育成熟，有效促进甲状腺发育和自身TH分泌妊娠期母体甲状腺变化特征妊娠期母体TBG增加，导致血总T4、总T3增加hCG增加导致TSH一过性降低肾脏碘清除率增加和胎盘转运碘增多导致血清碘浓度降低妊娠期母体甲状腺生理改变 甲状腺素结合球蛋白（TBG）增加 血液中仅不到1TH呈游离状态，其余主要与TBG结合 妊娠
4、早期，雌激素水平增高，肝脏合成TBG能力增强，同时TBG唾液酸修饰增加，TBG半衰期由15分钟延长至3天 TBG从妊娠68周开始增加，妊娠20周达顶峰，一直持续到分娩，一般较基础值增加23倍 TBG增加带来TT3和TT4浓度增加，而大多数情况下血FT3和FT4无变化，所以TT4在妊娠期不能反映血液中TH真实水平 为维持母体代谢和胎儿发育所需FT3、FT4，母体须合成更多T3、T4，妊娠早期血清FT4水平较非妊娠时升高10%-15%妊娠期母体甲状腺的生理改变 碘缺乏 碘池存在甲状腺和肾脏的动态平衡，妊娠期GFR增加，肾脏对碘清除率增加；在碘缺乏地区，可造成循环中碘浓度下降，增加循环中碘摄取比例、
5、导致甲状腺肿大；即使在碘充足地区，甲状腺体积在妊娠期也会增加约15%在妊娠中期碘向胚胎转运加剧了碘缺乏，尽管胚胎碘供应不足，母体甲状腺的泵碘机制还是优先于胎儿所需 妊娠后半期随着胎儿甲状腺合成TH增加，胎儿对碘需求也增加；随着胎盘增大，转运至胎儿体内碘也增加，以保证胎儿对碘需求；但过量碘反而可抑制胎儿甲状腺合成激素之功能妊娠期母体甲状腺的生理改变 人绒毛膜促性腺激素增加 妊娠初期胎盘分泌hCG增加，810周达峰，浓度30000100000IU/L hCG和TSH有相同亚单位、相似的亚单位和受体，hCG对甲状腺细胞TSH受体有轻度刺激作用，可使TH分泌增多，后者部分抑制TSH分泌，使血清TSH降
6、低2030%TSH下限较非妊娠平均降0.4IU/mL，20%孕妇可降至0.1以下；TSH下降发生在妊娠814周，1012周达最低点 妊早期高水平hCG刺激TSH受体致激素“溢出”综合症，特别是hCG过高或变异hCG（增强了促甲状腺的活性），如葡萄胎或伴发妊娠剧吐，都可造成妊娠早期短暂的类似于甲亢的生化改变妊娠期母体甲状腺的生理改变 人绒毛膜促性腺激素增加 妊娠期母体血hCG与TSH二者水平呈现一种镜像关系；血清hCG浓度每增加10 000 IUL，T4增加0.6pmolL，同时TSH减少0.1IU/mL 孕早期约15妇女血清TSH低于正常；中期(46月)10TSH低于正常；晚期(710月)5T
7、SH低于正常 血清hCG需达5000070000IUL水平、且需维持一段时间，才能导致临床甲亢；大多数妊娠妇女血清hCG高峰仅维持数天，不会导致甲亢 仅有15 妊娠妇女由于hCG对甲状腺的刺激作用发生妊娠一过性甲亢正常妊娠的TSH水平2001,Panesar&Rogers,Ann Clin Biochem妊娠期间的TSH范围AuthorYearCountryN1st TrimesterPanesar et al2001China 3430.03-2.8Dashe et al2005USA 13,5990.01-3.7Stricker et al2007USA 2,2720.07-2.8Marw
8、aha et al2008India 3310.14-10.8Haddow et al2004USA 1,1260.10-3.06McEldoff et al2008Australia 2570.02-2.14Pearce et al2008USA 585 2.75 15.5%的妊娠妇女患有SCHBlatt et al,JCEM,2012中国一项妊娠前半程孕妇TH缺乏的研究妊娠时间妊娠时间NTSH亚临床甲减亚临床甲减百分比百分比4 weeks129(0.6-4.4)4.6%8 weeks129(0.2-3.8)6.2%12 weeks120(0.1-3.0)4.7%16 weeks125(0.
9、1-3.3)4.5%20 weeks125(0.4-3.9)6.0%包括4800妊娠妇女共20家医院参加采用妊娠时间特异性的参考范围Shan ZY,Chen YY,Teng WP Eur.J Clin Invest,2009;39:37-42亚临床甲减的诊断亚临床甲减生化诊断：TSH 4.5 mU/L、normal FT4 levels when other causes of high TSH are excluded.TSH should be repeated initially within 3 months to confirm persistent SCHTSH 10 mU/L 作
10、为妊娠亚甲减诊断上限 National Health and Nutrition Examination Survey(NHANES III).JCEM，2002;87:489-499Thyroid，2011;21:5-11JAMA，2010;304:1365-1374妊娠与亚甲减根据ATA诊断标准 在妊娠前期TSH2.5 mU/L 妊娠中晚期TSH3.0 mU/L 而且TH水平正常 即可诊断为SCHTSH10 mU/L妊娠期患者诊为显性甲减Thyroid,2011;21:1081-1125妊娠与亚甲减ATA/AACE，TES，ETA等指南均指出 在妊娠前期TSH2.5 mU/L而TH水平正常
11、即为SCH，即应给予治疗ATA/AACE：在妊娠中晚期TSH3.0 或 3.5 mU/L 应给予治疗Eur J Endocrinol.2015 Feb 3.pii:EJE-14-1005Endocrine Practice,2012,18(6):988-1028JCEM,2012,97(8):2543-2565 European Thyroid Journal,2014,3:76-94妊娠与亚甲减 在TSH升高的妊娠女性中，65%为TPOAb阳性 甲状腺功能正常妊娠女性中，仅14.9%为TPOAb阳性 中国医科大，采用妊娠分期特异性TSH参考值范围，国内妇女妊娠4 20周SCH患病率分别为：4
12、.5 6.0%JCEM,2012;97:777-784Shan ZY,Chen YY,Teng WP Eur.J Clin Invest,2009;39:37-42发现及治疗妊娠期间甲状腺激素功能异常的普遍筛查与病例发现治疗甲状腺疾病对母亲和胎儿并发症的影响(TSH 2.5且TPO-Ab+)Negro et al,JCEM,2010发现及治疗妊娠期间甲状腺激素功能异常的普遍筛查与病例发现Negro et al,JCEM,2010主要终点 治疗低危甲减/甲亢妇女的影响38%62%92%8%普遍筛查普遍筛查N=50发现病例发现病例N=39预防一个不良结局的预防一个不良结局的NNT1.8妊娠期间甲状
13、腺功能检测的推荐 没有足够证据推荐或反对在甲状腺抗体阴性的亚临床甲减孕妇中普遍予左甲状腺素治疗 甲状腺抗体阳性并且患有亚临床甲减的妇女应该给予左甲状腺素治疗2011年ATA妊娠和产后甲状腺疾病诊疗指南妊娠合并甲减的筛查、治疗及发展历程 是否对妊娠期妇女进行甲减筛查以往存在争议，2000-2004年，美国妇产科医师学会（ACOG）、美国甲状腺学会（ATA)、美国临床内分泌医师学会（AACE)、美国内分泌学会（TES)均认为尚无足够的证据推荐对妊娠妇女和计划妊娠妇女实施甲功筛查 2005年ATA、AACE和TES再次达成共识，支持对妊娠妇女和拟妊娠的妇女进行甲状腺异常的筛查妊娠合并甲减的筛查、治疗
14、及发展历程2007年国际指南委员会ATA、欧洲甲状腺学会（ETA)、拉丁美洲甲状腺学会（LTA)、亚太地区甲状腺学会（AOTA)在新制定的指南中采取了一种妥协办法，即对具有危险因素妊娠妇女实施甲状腺功能的筛查（case-finding筛查策略）JCEM，2007,92(8 Suppl):S1-S47妊娠合并甲减的筛查、治疗及发展历程 具有甲状腺功能异常危险因素的妇女包括以下10种情况：具有甲状腺疾病个人史 具有甲状腺疾病家族史 患甲状腺肿 甲状腺抗体阳性 症状和体征提示甲亢或者甲减，包括贫血、血清胆固醇水平升高 并发1型糖尿病 并发其他自身免疫性疾病 不孕症 有头颈部放射治疗史 有流产和早产史
15、J Clin Endocrinol Metab,2007；92(8 Suppl):S1-S47妊娠合并甲减的筛查、治疗及发展历程 指南公布后一些学者对case-finding 筛查策略提出质疑 英国Vaidya 前瞻性观察1560名妊娠妇女 平均初访时间在妊娠第9 周，测定其TSH、FT4 和FT3 将所观察妇女分为高危组和非高危组 发现血清TSH 升高妊娠妇女40例，其中12例（30%）不在“case-finding”提出的高危人群筛查范围内 据此认为这个筛查策略不甚合理JCEM，2007,92(1):203-207妊娠合并甲减的筛查、治疗及发展历程 加州大学Brent 提出：尽管用何方法最
16、适合明确妊娠妇女有无甲状腺疾病目前还有争议，但是通过及时诊断和治疗该病而改善母体及胎儿在妊娠中的健康状态是达成共识的 既然妊娠期甲减的后果如此严重，而诊断和治疗又非常容易，即使只有1/3 的妊娠妇女被漏诊，也是不能接受的 决定是否建议对妊娠妇女进行甲状腺功能筛查的另一个因素是效价分析 JCEM，2007,92(1):39-41妊娠合并甲减的筛查、治疗及发展历程 Dosiou 用Markov状态转移模型对不筛查、筛查血清TSH、筛查血清TPOAb 这3 个模式做效价分析发现筛查血清TSH是效价比最佳方式 为了能够筛查到各种形式的甲状腺异常，我们认为最佳筛查组合是TSH 加FT4 加TPOAb 因
17、为TSH 指标可以筛查出亚临床甲减 FT4 可以筛查出低T4 血症 TPOAb 可以筛查出隐性自身免疫甲状腺炎 3个指标缺一不可 筛查时点最好在妊娠8 周以前或者在计划妊娠前Eur J Endocrinol,2008,158(6):841-851妊娠期甲减药物替代治疗 Abalovich发现不管初始甲功如何,及时适量地对甲减进行药物替代治疗能降低流产和早产风险 由于妊娠初期胎儿大脑发育直接依赖母体T4，故妊娠合并甲减治疗首选L-T4 L-T4是甲状腺素的左旋同分异构体，在体内与T4发挥同样作用 妊娠合并甲减一旦确诊，应立刻给予外源性L-T4 目的是将母体血清TSH 和TH恢复到正常范围，保证妊
18、娠4-6 个月内(脑发育第一个快速发育期)母体对胎儿充足的TH供应 启动治疗的时间越早越好，最好在妊娠开始就使血清TSH 水平达到正常标准；治疗启动时间必须在妊娠4 月之前中华内分泌学会，中华围产医学会中华内分泌学会，中华围产医学会.2012年年妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南.中华内分泌代谢杂志，中华内分泌代谢杂志，2012；28：354妊娠期甲减药物替代治疗 根据 中国妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南：血清TSH水平最好在妊娠8 周之内达标 妊娠前3个月TSH 应稳定在2.5IU/mL以下，妊娠3个月以后TSH即可维持在3IU/mL以下 妊娠前就已确诊为甲减的患者，需要
19、将甲状腺功能控制正常后再考虑怀孕 妊娠前就患有甲减的患者怀孕后，需要增加L-T4 剂量，通常较非孕时增加30-50%若为妊娠期间新诊断甲减，应立即给予L-T4替代治疗，使TSH水平达到妊娠时正常范围妊娠期甲减药物替代治疗甲减患者L-T4替代治疗的初始剂量：年轻、无心血管及其他疾病、轻中度甲减非孕者初始治疗即可给完全替代剂量，即0.51.3g/kg标准体重 一旦上述原甲减妇女、尚未治疗或甲状腺功能尚未控制正常、就已经怀孕，我们认为需要采取增加30-50%L-T4剂量的初始治疗妊娠期甲减药物替代治疗 根据 中国妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南：在L-T4剂量调整期，应每2-4周检测1次TSH、TT4或
20、FT4 TSH维持在2.5IU/mL后、每6-8周检测1 次 分娩以后应及时减少L-T4的剂量，恢复到妊娠前水平 T4半衰期为7d，可每早服药1次，与铁剂、钙剂、维生素、黄豆等服用的间隔时间应在4H以上，以防影响L-T4吸收中华内分泌学会，中华围产医学会中华内分泌学会，中华围产医学会.2012年年妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南.中华内分泌代谢杂志，中华内分泌代谢杂志，2012；28：354妊娠期甲减药物替代治疗目前TES推荐L-T4替代治疗的用法为：若TSH 10IU/mL，L-T4的初始剂量为100g 每3-4周检测一次甲状腺功能 以50g为单位调整L-T4剂量 直
21、至TSH 2.5IU/mL和TT4为正常参考范围的1.5倍妊娠期甲减药物替代治疗PregnancyTarget TSH 2.5 mU/L in 1st trimester 3 mU/L in 2nd and 3rd trimesters Increase T4 dose by equivalent of two daily doses/weekMonthly monitoring into 2nd trimester then every 6 weeks甲状腺炎合并妊娠甲状腺抗体和反复流产关系 甲状腺自身免疫通常伴随生育能力低下，自身免疫性甲状腺功能紊乱会增加妊娠失败危险性 患有妊娠糖尿病者，
22、甲状腺自身抗体阳性率增高20-25%妊娠的前三个月中，有甲状腺自身免疫妇女流产率比没有的妇女流产率高 推荐对所有妊娠妇女在妊娠前三月都应筛查TPOAb 孕妇如甲状腺抗体(抗过氧化物酶、抗微粒体、抗甲状球蛋白)阳性，不论甲功如何，流产危险性均增加，自然流产发生率为正常人2倍 是甲状腺抗体毒性作用，或病人还具有其他足以引起反复流产的抗体(如抗磷脂抗体)，尚无结论 但是，抗甲状腺抗体的存在就足以对胎儿和新生儿产生危害，与甲状腺功能关系不大基于甲状腺抗体状况的自然流产率Stagnaro-Green,et al,JAMA,1990p=0.01甲状腺抗体与自然流产PTD率Lancet 2008甲状腺抗体与
23、早产流产及PTD率Negro et al,JCEM,2006p.05p500g/L 碘过量 251-500g/L 足量碘摄人量 151-250g/L 适宜碘摄人量 101-150g/L 轻度碘缺乏 50-100g/L 中度碘缺乏 50g/L 重度碘缺乏Thyroid,2010,20(11):1295-1299甲状腺功能亢进症合并妊娠治疗选择 2012年妊娠和产后甲状腺疾病诊疗指南：1.计划妊娠前停用MMI，换用PTU 2.妊娠早期优选PTU，MMI为二线药物 3.中晚期换为MMI，避免PTU的肝脏毒性发生 尽量用小剂量ATD，使FT4接近或轻度高于参考值上限，血清TSH保持或略低于正常下限 原则上不采取手术治疗；如果确系需要，手术治疗时机应在妊娠中期的后半期甲状腺功能亢进症合并妊娠产后哺乳期治疗选择首选MMI，20-30mg/d，剂量是安全的PTU作为二线药物，300mg/d剂量安全药物应在哺乳后服用结论 为了能够筛查到各种形式的甲状腺异常，我们认为最佳筛查组合是TSH 加FT4 加TPOAb 因为TSH 指标可以筛查出亚临床甲减 FT4 可以筛查出低T4 血症 TPOAb 可以筛查出隐性自身免疫甲状腺炎 3个指标缺一不可 筛查时点最好在妊娠8 周以前或者在计划妊娠前 TPOAb并且患有亚甲减的妇女应该给予L-T4治疗谢谢！
