1、第十二章第十二章 肾上腺素能药物肾上腺素能药物 Adrenergic drugs HONH2HOOH去甲肾上腺素去甲肾上腺素1肾上腺素能受体肾上腺素能受体(Adrenergic Receptor)v肾上腺素受体（肾上腺素受体（adrenoceptor），是能与去甲），是能与去甲肾上腺素（肾上腺素（norepinephrine,NE，旧称，旧称noradrenaline,NA）或肾上腺素（）或肾上腺素（epinephrine,E，旧称，旧称adrenaline,AD）结合的）结合的受体的总称。受体的总称。2肾上腺素能药物肾上腺素能药物(Adrenergic Drugs)v一类作用于肾上腺素能受体
2、的药物，分为拟肾一类作用于肾上腺素能受体的药物，分为拟肾上腺素药上腺素药(adrenergic agents)和抗肾上腺素药和抗肾上腺素药(adrenergic antagonists)。3肾上腺素能受体的作用肾上腺素能受体的作用 受体兴奋时，主要表现为皮肤粘膜血管和内脏血管收缩，受体兴奋时，主要表现为皮肤粘膜血管和内脏血管收缩，使外周阻力增大，血压上升。使外周阻力增大，血压上升。受体兴奋时，心肌收缩力加强，心率加快，从而增加心排受体兴奋时，心肌收缩力加强，心率加快，从而增加心排血量；同时舒张骨骼肌血管和冠状血管，松弛支气管平滑血量；同时舒张骨骼肌血管和冠状血管，松弛支气管平滑肌。肌。兴奋兴奋
3、1 1受体受体 升高血压和抗休克升高血压和抗休克兴奋中枢兴奋中枢2 2受体受体 降低血压降低血压兴奋兴奋1 1受体受体 强心和抗休克强心和抗休克兴奋兴奋2 2受体受体 平喘和改善微循环平喘和改善微循环兴奋兴奋3 3受体受体 治疗肥胖症和糖尿病治疗肥胖症和糖尿病4肾上腺素能药物的分类肾上腺素能药物的分类v 肾上腺素能激动剂肾上腺素能激动剂(adrenergic agonists)：使肾上腺素兴奋，产生肾上腺使肾上腺素兴奋，产生肾上腺素样作用的药物，又称拟交感胺或儿茶酚胺。素样作用的药物，又称拟交感胺或儿茶酚胺。肾上腺素能激动剂：可乐定、肾上腺素能激动剂：可乐定、重酒石酸去甲肾上腺素重酒石酸去甲肾
4、上腺素肾上腺素能激动剂：多巴酚丁胺、肾上腺素能激动剂：多巴酚丁胺、麻黄碱麻黄碱、硫酸沙丁胺醇硫酸沙丁胺醇v 肾上腺素能拮抗剂肾上腺素能拮抗剂(adrenergic antagonists)：与肾上腺素能受体结合，：与肾上腺素能受体结合，不产生或较少产生肾上腺素样作用，阻断肾上腺素能神经递质或肾上腺不产生或较少产生肾上腺素样作用，阻断肾上腺素能神经递质或肾上腺素能激动剂与受体结合，产生拮抗作用。素能激动剂与受体结合，产生拮抗作用。肾上腺素能拮抗剂：肾上腺素能拮抗剂：盐酸特拉唑嗪盐酸特拉唑嗪肾上腺素能拮抗剂：肾上腺素能拮抗剂：盐酸普萘洛尔盐酸普萘洛尔、比索洛尔、艾司洛尔、比索洛尔、艾司洛尔5HOC
5、O2HNH2HOCO2HNH2HOHONH2HOL-tyrosineL-dopadopamineHONH2HOOHHONHCH3HOOHnorephephrineepinephrine去甲肾上腺素及肾上腺素的生物合成过程去甲肾上腺素及肾上腺素的生物合成过程酪氨酪氨酸羟酸羟化酶化酶脱羧酶脱羧酶多巴胺多巴胺-羟化酶羟化酶6代谢代谢HONH2HOOHnorephephrineHOCHOHOOHHOH3COOHMAOCOMTHOCHOH3COOHCOMTMAOHOCH2OHHOOHARADHOCO2HHOOHHOCOOHH3COOHHOCH2OHH3COOHADARCOMTCOMTNH2MAO:单胺氧
6、化酶单胺氧化酶COMT:儿茶酚儿茶酚-O-甲基转移酶甲基转移酶AR:醛还原酶醛还原酶AD:醛脱氢酶醛脱氢酶72肾上腺素能受体的结构肾上腺素能受体的结构Nature,2007,450(15):383-3888与传出神经系统的与传出神经系统的G蛋白偶联的肾上腺素能受体是通过腺苷蛋白偶联的肾上腺素能受体是通过腺苷酸环化酶（酸环化酶（AC）或磷脂酶）或磷脂酶 C（PLC）的激活而产生效应的。）的激活而产生效应的。与与1受体的作用受体的作用作用机理作用机理P-IP2:磷酰肌醇二磷酸酯磷酰肌醇二磷酸酯DAG:1,2-二酰甘油二酰甘油IP3:1,4,5-三磷酸肌醇三磷酸肌醇(P-IP2)9与与受体和受体和2
7、受体的作用受体的作用作用机理作用机理10第一节、拟肾上腺素药物（第一节、拟肾上腺素药物（Adrenergic Agents）拟肾上腺素药物拟肾上腺素药物(adrenergic agents)(adrenergic agents)或称肾或称肾上腺素受体激动剂上腺素受体激动剂(adrenergic agonists)(adrenergic agonists)，是一类化学结构与肾上腺素相似的胺类药物是一类化学结构与肾上腺素相似的胺类药物，能产生与肾上腺素能神经兴奋相似的效应能产生与肾上腺素能神经兴奋相似的效应，故故又称拟交感作用药又称拟交感作用药（sympathomimeticssympathomi
8、metics）或拟或拟交感胺交感胺(sympathomimetic amines)(sympathomimetic amines)。直接作用药直接作用药间接作用药间接作用药混合作用药混合作用药 11药物药物受体受体主要作用主要作用主要适应症主要适应症苯福林甲氧明1血管收缩，外周阻力增加防治低血压，抗休克曲马唑啉2局部血管收缩鼻粘膜充血甲基多巴可乐定利美尼定2兴奋突触后2受体，使心率、心输出量和外周阻力降低抗高血压去甲肾上腺素去甲肾上腺素异丙肾上腺素支气管舒张治心力衰竭，哮喘肾上腺素多巴胺麻黄碱麻黄碱、拟肾上腺素作用抗休克，治哮喘异丙肾上腺素多巴酚丁胺普瑞特罗 、1支气管舒张正性肌力和心搏量增加
9、治哮喘抗休克，治心力衰竭异克舒令布酚宁2外周血管舒张，改善微循环外周血管疾病沙丁胺醇沙丁胺醇特布他林克伦特罗克伦特罗2支气管平滑肌舒张治哮喘和支气管痉挛肾上腺素能激动剂的受体选择性，药理作用和临床用途肾上腺素能激动剂的受体选择性，药理作用和临床用途12 R1 R2 R3 R4 R5 -OH -OH -OH -H -CH3 肾上腺素肾上腺素-OH -OH -OH -H -H 去甲肾上腺素去甲肾上腺素-OH -OH -OH -H -CH(CH3)2 异丙肾上腺素异丙肾上腺素-OH -OH -H -H -H 多巴胺多巴胺-OH -CH2OH -OH -H -C(CH3)3 沙丁胺醇沙丁胺醇-H -H
10、 -OH -CH3 -CH3 麻黄碱麻黄碱131.1.肾上腺素肾上腺素 adrenalineadrenaline性质：性质：分子中存在邻苯二酚结构。遇空气或其他弱氧化剂、日光、分子中存在邻苯二酚结构。遇空气或其他弱氧化剂、日光、热及微量金属离子均能使其氧化生失活。热及微量金属离子均能使其氧化生失活。加入抗氧剂如焦亚硫酸钠可防止氧化。储藏时应避光且避加入抗氧剂如焦亚硫酸钠可防止氧化。储藏时应避光且避免与空气接触免与空气接触。碳上的醇羟基通过形成氢键与受体相互结合，其立体结碳上的醇羟基通过形成氢键与受体相互结合，其立体结构对活性有显著影响。构对活性有显著影响。肾上腺素：肾上腺素：R R构型是构型是
11、S S构型的构型的1212倍。倍。14肾上腺素的不稳定性肾上腺素的不稳定性OHOHO(-H2O)OONCH3OH+-OONCH3OHOONCH3OH-H2n棕色多聚体肾上腺素红NHCH3OHOONHCH3OH15水溶液加热或室温放置后发生消旋化水溶液加热或室温放置后发生消旋化 HOHOCH2OHHNHCH3H+HOHOCH2OH2HNHCH3+H+HOH.HOHOCH2HH2ONHCH3+H+-H+HOHOCH2HHONHCH316肾上腺素的合成肾上腺素的合成17临床应用临床应用肾上腺素易被消化液分解，不宜口服，常成盐酸盐或酒石酸注射使用。肾上腺素可以兴奋-和-受体，用于过敏性休克、心脏骤停和
12、支气管哮喘的急救。制止鼻黏膜和牙龈出血。182.2.多巴胺多巴胺 DopamineDopamine体内合成去甲肾上腺素和肾上腺素的前体。作用于-和-受体，对心脏的1-受体有一定的选择性。用于慢性心功能不全和休克的急救。19盐酸麻黄碱（盐酸麻黄碱（Ephedrine Hydrochloride）v 化学名：（化学名：（1R，2S）-2-甲氨基甲氨基-苯丙烷苯丙烷-1-醇醇盐酸盐。盐酸盐。v 稳定性：水溶液稳定。稳定性：水溶液稳定。v 手性：含有两个手性碳原子。能兴奋手性：含有两个手性碳原子。能兴奋、两两种受体。右旋对映体为种受体。右旋对映体为1S，2R 构型，作用构型，作用较弱。较弱。v 应用：
13、用于支气管哮喘、过敏性反应、低血应用：用于支气管哮喘、过敏性反应、低血压及鼻塞等治疗。压及鼻塞等治疗。v 特殊管理药品（制备冰毒原料）。特殊管理药品（制备冰毒原料）。CHOHCHCH3NHCH3HCl*草麻黄草麻黄20伪麻黄碱伪麻黄碱伪麻黄碱伪麻黄碱（Pseudo ephedrine）：为麻黄碱的立体异构）：为麻黄碱的立体异构体，用作鼻充血减轻剂。体，用作鼻充血减轻剂。CHOHCNHCH3CH3HCHOHCHCH3CH3NHCHOHCHCH3CH3NHCHOHCNHCH3CH3H(-)-麻黄碱 (1R,2S)(-)-伪麻黄碱 (1R,2R)(+)-麻黄碱 (1S,2R)(+)-伪麻黄碱 (1S
14、,2S)21二、二、受体激动剂（受体激动剂（Agonists）对对1和和2均有激动作用，均有激动作用，用于治疗周围循环衰竭用于治疗周围循环衰竭主要作用受体，用于防治主要作用受体，用于防治低血压和休克的辅助治疗低血压和休克的辅助治疗苯乙胺类：苯乙胺类：22甲氧明甲氧明选择性选择性1 1受体激动剂受体激动剂用于升压用于升压，可引起由迷走神经介可引起由迷走神经介导的心动过缓导的心动过缓CH3OOCH3CHOHCHCH3NH2v苯乙胺类：苯乙胺类：用于用于收缩血管升高血压收缩血管升高血压23v2-氨基咪唑啉类：氨基咪唑啉类：用于治疗中度高血压、青光眼。用于治疗中度高血压、青光眼。为中枢降压药；有拟似阿
15、为中枢降压药；有拟似阿片受体的作用，用作阿片片受体的作用，用作阿片成瘾患者的戒毒治疗。成瘾患者的戒毒治疗。选择性选择性2 2受体激动剂受体激动剂可乐定可乐定HNNHNClClHNNHNBrNNHNNHNClClH2N阿可乐定阿可乐定溴莫尼定溴莫尼定可降低眼内压，用于治疗青光眼可降低眼内压，用于治疗青光眼24可乐定分子的两种互变异构体可乐定分子的两种互变异构体 ClClNHNHNClClNNHHN氨基型亚胺型25去甲肾上腺素和可乐定与去甲肾上腺素和可乐定与受体相互作用的受体相互作用的分子构象分子构象 HOHNH30.51-0.52nm0.12-0.14nmHOHOClClNHNNHH0.50-0
16、.51nm0.128-0.136nm(b)质子化去甲肾上腺素(a)质子化可乐定N+0.13 nm0.51 nm(C)与受体作用的空间特征26盐酸可乐定的合成盐酸可乐定的合成ClNH2ClClNClClNHCClClNClNH2SC NH2SCH3NHHNClNClNHHNHCl.NH4SCNHClCH3IH2NCH2CH2NH2HCl27v胍类衍生物：胍类衍生物：治疗高血压。治疗高血压。选择性选择性2 2受体激动剂受体激动剂ClClNHNNH2NHClClHNNH2NHO胍法辛胍法辛胍那苄胍那苄中枢性中枢性2受体激动剂，作用与可乐定相似。受体激动剂，作用与可乐定相似。可乐定可乐定HNNHNCl
17、Cl28甲基多巴甲基多巴 选择性选择性2 2受体激动剂受体激动剂-甲基多巴、甲基多巴、-甲基去甲肾上腺素与中枢突触后膜甲基去甲肾上腺素与中枢突触后膜2受体作用，导致血受体作用，导致血压下降；其极性强，作用温和、持久。压下降；其极性强，作用温和、持久。CH2HOHOCCOOHNH2CH3CH2HOHOCHCH3NH2CHHOHOCHCH3OHNH2-甲基去甲肾上腺素甲基去甲肾上腺素-甲基多巴甲基多巴29 肾上腺素能激动剂肾上腺素能激动剂分类：分类：v 1受体激动剂受体激动剂兴奋兴奋 1受体：心率增加、心肌收缩力增强、受体：心率增加、心肌收缩力增强、胃肠道平滑肌松弛、血小板聚集及唾液淀粉酶分泌。胃
18、肠道平滑肌松弛、血小板聚集及唾液淀粉酶分泌。v 2受体激动剂受体激动剂兴奋兴奋 2受体：血管舒张、支气管扩张、胃肠受体：血管舒张、支气管扩张、胃肠道平滑肌松弛、肝糖原分解、骨骼肌痉挛及抑制肥大细胞道平滑肌松弛、肝糖原分解、骨骼肌痉挛及抑制肥大细胞释放组胺。释放组胺。v 非选择性非选择性 受体激动剂：对受体激动剂：对 1、2受体选择性低。受体选择性低。30THANK YOUSUCCESS2022-10-3131可编辑多巴酚丁胺（多巴酚丁胺（Dobutamine）左旋体激动左旋体激动1 1受体，右旋体阻断受体，右旋体阻断1 1受体受体。而两异构体对。而两异构体对1 1受体均有激动作用，且右旋体比左
19、旋体作用更强。临受体均有激动作用，且右旋体比左旋体作用更强。临床上用其外消旋体，床上用其外消旋体，不影响血压不影响血压，用于治疗心脏手术后，用于治疗心脏手术后的排血量低引起的休克或心肌梗死并发心力衰竭。的排血量低引起的休克或心肌梗死并发心力衰竭。HOHOCH2CH2NHCHCH2CH2CH3OH1受体激动剂受体激动剂322受体激动剂受体激动剂治疗支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿等治疗支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿等沙丁胺醇沙丁胺醇HOHOH2CCCH2NHC(CH3)3OHH选择性地激动支气管平滑肌的选择性地激动支气管平滑肌的2 2受体，有明显的支气管舒张作用，且作用持久受体，有明显的支气管
20、舒张作用，且作用持久HOHOCH2CHCH2NH(CH2)6O(CH2)4OH沙美特罗沙美特罗长效作用（长效作用（12h）和具有其它）和具有其它 激动剂所没有的抗炎作用。激动剂所没有的抗炎作用。33代表药物：代表药物：硫酸沙丁胺醇硫酸沙丁胺醇(salbutamol sulfate)v 化学名：化学名：1-(4-羟基羟基-3-羟甲基苯基羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基叔丁氨基)乙醇硫酸盐乙醇硫酸盐v 结构结构:v 作用：临床主要用于防止支气管哮喘、哮喘型支气管炎和作用：临床主要用于防止支气管哮喘、哮喘型支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛。肺气肿患者的支气管痉挛。HNHOHOOH1/2H2SO434合成
21、合成CH3OH3CCOOCCH3OOOH3CCOOCCH3OOBrBr2CHCl3CH3COONaAc2OHCHOHClOH3CCOOCCH3OON C(CH3)3C6H5PhCH2NHC(CH3)3OHOOHN C(CH3)3C6H51)HCl2)10%Na2CO31)H2/PdCl22)H2SO4OHHOOHHNC(CH3)31/2H2SO4HOCH3OHOCH3OCl35 肾上腺素受体激动剂的构效关系肾上腺素受体激动剂的构效关系必须具必须具苯乙胺苯乙胺基本结构，如碳链增长为三个碳原子，其基本结构，如碳链增长为三个碳原子，其作用强度下降；碳链较短的苄胺同类物仅稍有升高血压作用强度下降；碳链
22、较短的苄胺同类物仅稍有升高血压作用。作用。CH2CH2NH236X X阴离子阴离子部位部位受体未接触受体未接触部位部位平面区平面区X X阴离子阴离子部位部位受体受体平面区平面区OHOHCOHHCH2NCH3HHOHOHCOHCH2NCH3HHH多数肾上腺素能激动剂在氨基的多数肾上腺素能激动剂在氨基的位具有羟基位具有羟基，此，此-羟基的羟基的存在，对活性有显著影响。存在，对活性有显著影响。肾上腺素受体激动剂的构效关系肾上腺素受体激动剂的构效关系37肾上腺素受体激动剂的构效关系肾上腺素受体激动剂的构效关系苯环苯环3，4-二羟基二羟基的存在可显著的增强的存在可显著的增强、活性。当二个羟活性。当二个羟
23、基的位置被改变为基的位置被改变为3，5位二羟基位二羟基或或保留保留4位羟基，将位羟基，将3位羟位羟基改变为基改变为3位羟甲基或用氯原子取代位羟甲基或用氯原子取代等，均能保留等，均能保留活性活性，且由于不易被酶代谢而可口服，长效。且由于不易被酶代谢而可口服，长效。侧链氨基被烷基取代时，在一定范围内，侧链氨基被烷基取代时，在一定范围内，N-取代基愈大，取代基愈大，对对受体的亲和力愈强受体的亲和力愈强。侧链氨基侧链氨基-碳原子上引入甲基碳原子上引入甲基，代谢稳定，使药物的作用，代谢稳定，使药物的作用时间延长。时间延长。CH2CH2NH238稳定性稳定性自动氧化性自动氧化性v 多元酚类药物具有较强的还
24、原性，当苯酚环上有给电子基多元酚类药物具有较强的还原性，当苯酚环上有给电子基时，能增加苯环上的电子密度，使还原性增加易发生自动时，能增加苯环上的电子密度，使还原性增加易发生自动氧化反应。氧化反应。HOHONH2OOH2NOONHHOHONHOONHOONHHNOO39稳定性稳定性v 酚类药物的还原性可因介质的不同而异：酚类药物的还原性可因介质的不同而异：在酸性介质中，酸羟基与质子形成氢键，不易变成苯氧负离子在酸性介质中，酸羟基与质子形成氢键，不易变成苯氧负离子而还原性减弱；而还原性减弱；在碱性介质中，则苯氧负离子增多使自动氧化加快。在碱性介质中，则苯氧负离子增多使自动氧化加快。CHOHHNRH
25、OHOCHOHHNROOOONOHRO-H2NO-OOHR+NOOOHRnR=H,CH3,CH(CH3)240稳定性稳定性v 在酚类药物的自动氧化中，在酚类药物的自动氧化中，金属离子金属离子可催化苯氧负离子形可催化苯氧负离子形成酚氧自由基。成酚氧自由基。v 儿茶酚胺类药物的还原性，与所成盐类不同有关。如盐酸儿茶酚胺类药物的还原性，与所成盐类不同有关。如盐酸肾上腺素比肾上腺素比重酒石酸重酒石酸盐易自动氧化。盐易自动氧化。v 氧化速度还与温度、氧化速度还与温度、pH、抗氧剂和加热时间的关系有关。、抗氧剂和加热时间的关系有关。OHCHOHCH2NHCH3OOCHOHCH2NHCH3+CHOHCH2N
26、HCH3OOOOCHOHCH2NHCH3O2间羟胺间羟胺41-碳原子的消旋化碳原子的消旋化当用亚硫酸氢钠为抗氧剂时，生成当用亚硫酸氢钠为抗氧剂时，生成磺酸化合物磺酸化合物可使效价降低。可使效价降低。HOHONHCH3OHHH+HOHONHCH3OH2HHd+HOHHOHONHCH3HOH2HHOHONHCH3HOH-H+42第三节第三节 肾上腺素能拮抗剂肾上腺素能拮抗剂一、一、肾上腺素能拮抗剂肾上腺素能拮抗剂v“肾上腺素能作用的翻转肾上腺素能作用的翻转”：即即 受体拮抗剂选择性受体拮抗剂选择性的阻断与血管收缩相关的的阻断与血管收缩相关的 受体，而受体，而 受体不受影响，受体不受影响，血管舒张，
27、导致血压下降。血管舒张，导致血压下降。临床应用：治疗外周血管痉挛性疾病及血栓闭塞性脉管临床应用：治疗外周血管痉挛性疾病及血栓闭塞性脉管炎等。炎等。43 短效类：短效类：竞争性的竞争性的 受体拮抗药，以氢键、离子键或范德华受体拮抗药，以氢键、离子键或范德华力与力与 受体结合，作用时间短。受体结合，作用时间短。能阻断能阻断受体，但对受体，但对1受体和受体和2受体的选择性较低。但分子受体的选择性较低。但分子中含组胺的部分结构，故有较强的组胺样作用。中含组胺的部分结构，故有较强的组胺样作用。NH2CHOH3CNHNNN酚妥拉明酚妥拉明(phentolamine)妥拉唑啉妥拉唑啉(tolazoline)
28、非选择性非选择性 受体拮抗剂受体拮抗剂44非选择性非选择性 受体拮抗剂受体拮抗剂NClCH3ONCH3OX-NCH3OX受体长效类：长效类：非竞争的非竞争的 受体拮抗药，以共价受体拮抗药，以共价键与键与 受体结合，作用较持久。受体结合，作用较持久。作用机制：分子内环化，形成高度反应作用机制：分子内环化，形成高度反应性的三元环状乙撑亚铵离子性的三元环状乙撑亚铵离子NCH3OCl酚苄明酚苄明(phenoxybenzamie)45选择性选择性 1 1受体拮抗剂受体拮抗剂v 作用：选择性地阻断作用：选择性地阻断 1受体，而对受体，而对 2无影响，松弛血管平无影响，松弛血管平滑肌，口服有效，副作用少。滑
29、肌，口服有效，副作用少。v 发展：发展：2-哌嗪哌嗪-4-氨基氨基-6,7-二甲基喹唑啉衍生物：用于良性二甲基喹唑啉衍生物：用于良性前列腺增生和高血压病的治疗。前列腺增生和高血压病的治疗。NNH3COH3CONNH2N C ROROOOO哌唑嗪哌唑嗪特拉唑嗪特拉唑嗪多拉唑嗪多拉唑嗪(亲水性取代基亲水性取代基)46苯丙胺衍生物：苯丙胺衍生物：HNOSH2NH3COOOCH3OH3CONNOHH3CO选择性选择性 1 1受体拮抗剂受体拮抗剂坦洛新坦洛新萘哌地尔萘哌地尔用于高血压病的降压用于高血压病的降压改善前列腺肥大引起的排尿困难改善前列腺肥大引起的排尿困难47代表药物：盐酸特拉唑嗪代表药物：盐酸
30、特拉唑嗪v 化学名：化学名：1-(4-氨基氨基-6,7-二甲氧基二甲氧基-2-喹唑啉基喹唑啉基)-4-(四氢四氢-2-呋呋喃基喃基)甲酰甲酰哌嗪盐酸盐二水合物哌嗪盐酸盐二水合物v 结构：结构：v 作用：选择性作用：选择性 1受体拮抗剂，具舒张血管平滑肌，降低外受体拮抗剂，具舒张血管平滑肌，降低外周血管阻力等，用于治疗高血压和良性前列腺增生症。周血管阻力等，用于治疗高血压和良性前列腺增生症。H3COH3CONNNN CONH2HCl2H2OO48合成合成OCOClHNNHSOCl2OCNONHNNH3COH3CONH2Cl(2)HCl(1)H3COH3CONNNN COONH2HCl2H2O2H
31、2OOCOOH49 受体拮抗剂分类：受体拮抗剂分类：v 非选择性非选择性 受体拮抗剂受体拮抗剂：对：对 1、2无选择性无选择性v 1受体拮抗剂受体拮抗剂：对心脏的：对心脏的 1 受体具高选择性，对外受体具高选择性，对外周受体拮抗作用较弱。周受体拮抗作用较弱。v 混合型混合型/受体拮抗剂受体拮抗剂：对：对、受体的拮抗作用选择受体的拮抗作用选择性不强，但对性不强，但对 受体的拮抗作用优于受体的拮抗作用优于 受体，临床用受体，临床用于治疗高血压。于治疗高血压。二、二、肾上腺素能拮抗剂肾上腺素能拮抗剂50 苯乙醇胺类苯乙醇胺类芳氧丙醇胺类芳氧丙醇胺类 临床上主要用于治疗心律失常，缓解心绞痛以及降低血压
32、等。临床上主要用于治疗心律失常，缓解心绞痛以及降低血压等。按其化学结构可分为按其化学结构可分为苯乙醇胺类苯乙醇胺类和和芳氧丙醇胺类芳氧丙醇胺类两种类型。两种类型。ArCHCH2NHROHArOCH2CHCH2NHROH肾上腺素能拮抗剂临床用途和结构分类肾上腺素能拮抗剂临床用途和结构分类51受体阻断剂的发展受体阻断剂的发展有较强的内源性肾上腺素样活性而有较强的内源性肾上腺素样活性而未曾应用于临床未曾应用于临床几乎没有内源性肾上腺素样作用，但有中枢神几乎没有内源性肾上腺素样作用，但有中枢神经系统的副作用及致癌作用，未被临床应用。经系统的副作用及致癌作用，未被临床应用。CHOHCH2NHCH CH3
33、CH3HNCH3CH3ClClOH二氯异丙肾上腺素二氯异丙肾上腺素（DCI）丙萘洛尔丙萘洛尔第一个第一个受受体阻断药体阻断药HNCH3CH3HOHOOH异丙肾上腺素异丙肾上腺素James Black(1988,诺贝尔诺贝尔)52OOHNHCH3CH3是已知作用最强的非选择性是已知作用最强的非选择性受体阻断剂，作用强度为普萘洛尔受体阻断剂，作用强度为普萘洛尔的的8倍。主要用于治疗高血压、心绞痛和青光眼。倍。主要用于治疗高血压、心绞痛和青光眼。NNSNOOCH2CHCH2NHCH(CH3)3OH受体阻断剂的发展受体阻断剂的发展CHOHCH2NHCH CH3CH3丙萘洛尔丙萘洛尔普萘洛尔普萘洛尔 噻
34、吗洛尔噻吗洛尔53 易水解失活特异性最高特异性最高的的 1受体阻断剂之一，为强效长效受体阻断剂之一，为强效长效 1受体阻断剂。受体阻断剂。为为超短效超短效1受体阻断剂，作用迅速且短暂，半衰期仅受体阻断剂，作用迅速且短暂，半衰期仅8min，适用于室上性心律失常的紧急状态的治疗。适用于室上性心律失常的紧急状态的治疗。(CH3)2CH2CH2OCH2OCH2CHCH2NHCH(CH3)2OH受体阻断剂的发展受体阻断剂的发展比索洛尔比索洛尔 艾司洛尔艾司洛尔OOH3COOHNHCH3CH3软药软药54对对受体拮抗作用不强，但口服吸收迅速、完全，生物利受体拮抗作用不强，但口服吸收迅速、完全，生物利用度较
35、高，毒性小而被临床用于治疗心律失常。用度较高，毒性小而被临床用于治疗心律失常。CH3SO2NHCHOHCH2NHCHCH3CH3HOH2NCCHOCH2NHCHOHCH2CH2CH3受体阻断剂的发展受体阻断剂的发展苯乙醇胺类：苯乙醇胺类：索他洛尔索他洛尔拉贝洛尔拉贝洛尔*混合混合/受体拮抗剂，受体拮抗剂，R,R-型拮抗型拮抗受体，受体，S,R-型拮抗型拮抗受体受体55长效长效受体阻断剂：受体阻断剂：与药物的水溶性有关，水溶性药的血与药物的水溶性有关，水溶性药的血浆半衰期较长。浆半衰期较长。OCH2CHCH2NHC(CH3)3HOHOOH纳多洛尔ROCH2CHCH2NHCH(CH3)2OHR塞利
36、洛尔RRCOCH3NHCON(C2H5)2OCH2CONHCH3H塞他洛尔NHOCH2CHCH2NHC(CH3)3OH吲哚洛尔NHOCH2CHCH2NHC(CH3)3OOCC6H5波吲洛尔受体阻断剂的发展受体阻断剂的发展56代表药物：盐酸普萘洛尔代表药物：盐酸普萘洛尔(propranolol hydrochloride)v 化学名：化学名：1-(1-甲基乙基甲基乙基)氨基氨基-3-(1-萘氧基萘氧基)-2-丙醇盐酸盐，丙醇盐酸盐，又名心得安，萘心安。又名心得安，萘心安。v 结构：结构：v 稳定性：在稀酸中易分解，碱性时较稳定，遇光易变质。稳定性：在稀酸中易分解，碱性时较稳定，遇光易变质。v 作
37、用：本品为外消旋混合物，其左旋体的作用：本品为外消旋混合物，其左旋体的受体阻断作用很受体阻断作用很强；右旋体则很弱，但有奎尼丁样作用或局麻作用。临床强；右旋体则很弱，但有奎尼丁样作用或局麻作用。临床上常用于治疗心律失常、心绞痛、高血压等。上常用于治疗心律失常、心绞痛、高血压等。OOHNHCH3CH3HCl57合成合成OHClH2C CHCH2ONaOHO+ONH2CH(CH3)2OOHNHCH3CH3HClOOHNHCH3CH3HCl58受体阻断剂的构效关系受体阻断剂的构效关系v 受体阻断剂的基本结构要求与受体阻断剂的基本结构要求与受体激动剂异丙肾上腺受体激动剂异丙肾上腺素相似。素相似。OHN
38、CH3CH3HOOHNCH3CH3H重叠OHNCH3CH3OH59 v 受体阻断剂对芳环部分的要求不严格。苯环对位取代的化受体阻断剂对芳环部分的要求不严格。苯环对位取代的化合物，通常对合物，通常对1受体具较好的选择性。受体具较好的选择性。v 受体阻断剂的侧链部分在受体的结合部位与受体阻断剂的侧链部分在受体的结合部位与激动剂的结激动剂的结合部位相同，它们的立体选择性是一致的。在芳氧丙醇胺类合部位相同，它们的立体选择性是一致的。在芳氧丙醇胺类中，中，S-构型在立体结构上与苯乙醇胺类的构型在立体结构上与苯乙醇胺类的R-构型相当。构型相当。v 侧链氨基上取代基对侧链氨基上取代基对阻断活性的影响与阻断活
39、性的影响与激动剂相似，常激动剂相似，常为仲胺结构。为仲胺结构。苯乙醇胺类芳氧丙醇胺类ArCHCH2NHROHArOCH2CHCH2NHROH受体阻断剂的构效关系受体阻断剂的构效关系60p 经常不断地学习,你就什么都知道。你知道得越多,你就越有力量p Study Constantly,And You Will Know Everything.The More You Know,The More Powerful You Will Be写在最后谢谢你的到来谢谢你的到来学习并没有结束，希望大家继续努力学习并没有结束，希望大家继续努力Learning Is Not Over.I Hope You Will Continue To Work Hard演讲人：演讲人：XXXXXX 时时 间：间：XX年年XX月月XX日日
