1、体外诊断试剂临床指导原则解读体外诊断试剂定义 本办法所称体外诊断试剂，是指按医疗器械管理的体外诊断试剂，包括在疾病的预测、预防、诊断、治疗监测、预后观察和健康状态评价的过程中，用于人体样本体外检测的试剂、试剂盒、校准品、质控品等产品。可以单独使用，也可以与仪器、器具、设备或者系统组合使用。（体外诊断试剂注册管理办法第三条）按照药品管理的用于血源筛查的体外诊断试剂和采用放射性核素标记的体外诊断试剂，不属于本办法管理范围。体外试剂临床指导原则解读试剂试剂盒标准品质控品体外试剂临床指导原则解读内 容体外试剂临床指导原则解读宗旨行政：规范体外诊断试剂的注册与备案管理企业：保证体外诊断试剂的安全、有效性
2、。体外试剂临床指导原则解读第一类体外诊断试剂的注册区别第一类体外诊断试剂实行备案管理，第二类、第三类体外诊断试剂实行注册管理。进口：需要向国家局提交上述材料。旧的管理办法：境内第一类体外诊断试剂由设区的市级药品管理机构审查，批准后发给医疗器械注册证书。体外试剂临床指导原则解读与体外诊断试剂临床试验相关的法规第十二条体外诊断试剂产品研制包括：主要原材料的选择、制备，产品生产工艺的确定，产品技术要求的拟订，产品稳定性研究，阳性判断值或者参考区间确定，产品分析性能评估，临床评价等相关工作。体外试剂临床指导原则解读增加了“阳性判断值”把“正常参考值的确定”改成了“参考区间”的确定。这样更加全面，定量和
3、定性的试验全都概括。参考区间的确定阳性判断值体外试剂临床指导原则解读注册检验 第二十三条申请第二类、第三类体外诊断试剂注册，应当进行注册检验；第三类产品应当进行连续3个生产批次样品的注册检验。医疗器械检验机构应当依据产品技术要求对相关产品进行检验。注册检验样品的生产应当符合医疗器械质量管理体系的相关要求，注册检验合格的方可进行临床试验或者申请注册。办理第一类体外诊断试剂备案的，备案人可以提交产品自检报告。体外试剂临床指导原则解读旧法规对注册检测的要求 申请人可以按照拟定的产品标准对临床试验用样品自行检测，或委托其他具有检测能力的检验机构进行检测，检测合格后方可用于临床试验。体外试剂临床指导原则
4、解读临床评价 定义：（第二十八条）体外诊断试剂临床评价是指申请人或者备案人通过临床文献资料、临床经验数据、临床试验等信息对产品是否满足使用要求或者预期用途进行确认的过程。临床评价资料：是指申请人或者备案人进行临床评价所形成的文件。体外试剂临床指导原则解读一类及豁免目录产品无需进行临床试验的体外诊断试剂，申请人或者备案人应当通过对涵盖预期用途及干扰因素的临床样本的评估、综合文献资料等非临床试验的方式对体外诊断试剂的临床性能进行评价。申请人或者备案人应当保证评价所用的临床样本具有可追溯性。体外试剂临床指导原则解读免于临床试验的条件第三十条：办理第一类体外诊断试剂备案，不需进行临床试验。申请第二类、
5、第三类体外诊断试剂注册，应当进行临床试验。体外试剂临床指导原则解读免于临床试验的条件有下列情形之一的，可以免于进行临床试验：（一）反应原理明确、设计定型、生产工艺成熟，已上市的同品种体外诊断试剂临床应用多年且无严重不良事件记录，不改变常规用途，申请人能够提供与已上市产品等效性评价数据的；（二）通过对涵盖预期用途及干扰因素的临床样本的评价能够证明该体外诊断试剂安全、有效的。免于进行临床试验的体外诊断试剂目录由国家食品药品监督管理总局制定、调整并公布。体外试剂临床指导原则解读体外诊断试剂临床试验 定义：体外诊断试剂临床试验（包括与已上市产品进行的比较研究试验）是指在相应的临床环境中，对体外诊断试剂
6、的临床性能进行的系统性研究。体外试剂临床指导原则解读消费者自行使用的体外诊断试剂 第三十七条由消费者个人自行使用的体外诊断试剂，在临床试验时，应当包含无医学背景的消费者对产品说明书认知能力的评价。体外试剂临床指导原则解读备案 第四十条开展体外诊断试剂临床试验，应当向申请人所在地省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门备案。接受备案的食品药品监督管理部门应当将备案情况通报临床试验机构所在地的同级食品药品监督管理部门和卫生计生主管部门。体外试剂临床指导原则解读注册变更（二）检测条件、阳性判断值或者参考区间变更的；（四）包装规格、适用机型变更的；（六）增加预期用途，如增加临床适应症、增加临床测定用样本
7、类型的；产品阳性判断值或者参考区间改变，并具有新的临床诊断意义；按注册申请办理。体外试剂临床指导原则解读延续注册 第六十四条医疗器械注册证有效期届满需要延续注册的，注册人应当在医疗器械注册证有效期届满6个月前，向食品药品监督管理部门申请延续注册，并按照相关要求提交申报资料。（二）体外诊断试剂强制性标准已经修订或者有新的国家标准品、参考品，该体外诊断试剂不能达到新要求的；不能延续注册。体外试剂临床指导原则解读不同点1.第一类产品备案管理2.阳性判断值与参考区间3.注册检验合格后进行临床检验4.临床评价5.体外诊断试剂自行使用要有认知能力评价6.先备案再进行临床试验7.产品阳性判断值或者参考区间改
8、变，并具有新的临床诊断意义，重新注册。8.强制性标准已经修订或者有新的国家标准品、参考品，该体外诊断试剂不能达到新要求的；不能延续注册体外试剂临床指导原则解读体外试剂临床指导原则解读临床试验部分解读 定义：体外诊断试剂的临床试验（包括与已上市产品进行的比较研究试验）是指在相应的临床环境中，对体外诊断试剂的临床性能进行的系统性研究。企业为什么做临床试验？体外试剂临床指导原则解读一临床机构的选择二临床试验方案三参比系统的选择四样品种类和数量五临床试验数据的统计和分析临床试验注意的问题体外试剂临床指导原则解读法规对临床机构的要求1.第三类体外诊断试剂申请人应当选定不少于3家（含3家）、第二类体外诊断
9、试剂申请人应当选定不少于2家（含2家）临床试验机构，按照有关规定开展临床试验。2体外诊断试剂的临床试验机构应获得国家食品药品监督管理总局资质认可。3申请人应根据产品特点及其预期用途，综合不同地区人种、流行病学背景、病原微生物的特性等因素选择临床试验机构。临床试验机构必须具有与试验用体外诊断试剂相适应的专业技术人员及仪器设备，并能够确保该项试验的实施。体外试剂临床指导原则解读临床试验前的准备工作1.提交证件：营业执照、医疗器械生产企业许可证、医疗器械经营企业许可证、机构代码等2.提交注册检验报告3.提交说明书：考核试剂的说明书、参比试剂说明书4.自检报告5.提交食品药品监督管理部门备案情况说明6
10、.与临床试验机构签订协议体外试剂临床指导原则解读伦理的不同点临床试验必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则,必须获得临床试验机构伦理委员会的同意。对于例外情况，如客观上不可能获得受试者的知情同意或该临床试验对受试者几乎没有风险，可经伦理委员会审查和批准后免于受试者的知情同意。研究者应考虑临床研究用样本，如血液、羊水、胸水、腹水、组织液、胸积液、组织切片、骨髓等的获得或研究结果对受试者的风险性，应提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书。对于例外情况，如客观上不可能获得受试者的知情同意或该临床研究对受试者几乎没有风险，可不提交伦理委员会的审评意见及受试者的知情同意书，但临床研究者应提供有关伦理事宜
11、的说明。体外试剂临床指导原则解读伦理委员会材料1.提交三证：2.提交注册检验报告3.提交说明书4.自检报告5.提交食品药品监督管理部门备案情况说明6.与临床试验机构签订协议7.临床试验方案8.免知情同意说明书（如需要）9.主研人的基本情况表10.其他（伦理委员会要求的）体外试剂临床指导原则解读010302040506属于第几类体外诊断试剂，样本类型此次试验结果是否作为辅助诊断依据（说明书列举的所有功能）是否需要姓名，家庭地址（随访等），是否涉及个人隐私试验样本如何取得，是否为此次临床试验专门采集的样本，能否与患者进行接触和沟通此次检测报告单是否提供给患者此次临床试验结果的用处免知情同意书主要内
12、容体外试剂临床指导原则解读法规对临床试验的要求 申请人应在符合要求的临床单位，在满足临床试验最低样本量要求的前提下，根据产品临床预期用途、相关疾病的流行率和统计学要求，制定能够证明其临床性能的临床试验方案，同时最大限度地控制试验误差、提高试验质量并对试验结果进行科学合理的分析。临床试验报告是对临床试验过程、结果的总结，是评价拟上市产品有效性和安全性的重要依据，是产品注册所需的重要文件之一。体外试剂临床指导原则解读人员要求1.申请人应当在临床试验前制定文件明确各方的职责分工，与各临床试验机构协商制定统一的临床试验方案，按照临床试验方案组织制定标准操作规程，并组织对参加试验的所有研究者进行临床试验
13、方案和试验用体外诊断试剂使用的培训，以确保临床试验方案和试验用体外诊断试剂操作的一致性，并在临床试验过程中促进各研究者之间的沟通。2.在临床试验开始前，申请人应与临床试验工作人员进行临床试验的预试验，使其熟悉并掌握该产品所适用的仪器、操作方法、技术性能等，以最大限度地控制试验误差。3.在临床试验过程中，申请人应考虑吸收流行病学、统计学、临床医学、检验医学等方面专业人员（或知识），以保证临床试验科学、合理地开展。体外试剂临床指导原则解读临床试验方案 开展体外诊断试剂临床试验，申请人应当按照试验用体外诊断试剂的类别、风险、预期用途等特性，组织制定科学、合理的临床试验方案。体外试剂临床指导原则解读1
14、.一般信息（包括产品信息、临床试验开展的时间和人员等相关信息、申请人相关信息等）；2.临床试验的背景资料；3.试验目的；4.试验设计；5.评价方法；6.统计方法；7.对临床试验方案修正的规定；8.临床试验涉及的伦理问题和说明、知情同意书文本（如有）；9.数据处理与记录保存;10.其他需要说明的内容。体外试剂临床指导原则解读试验方法 1.对于新研制体外诊断试剂而言，选择适当的受试者，采用试验用体外诊断试剂与诊断该疾病的“金标准”进行盲法同步比较。2.选择已上市产品，采用试验用体外诊断试剂与已上市产品针对临床样本进行比较研究试验，证明试验用体外诊断试剂与已上市产品等效。0102体外试剂临床指导原则
15、解读参比系统参比系统：1.金标准2.试剂、仪器、校准品应取得医疗器械注册证。3.与考核产品方法学相同、原理相同。4.定量试剂的技术指标近似或更优，参考区间两者不应太大5.定性试剂可选定量、半定量为参比试剂。6.半定量试剂可选定量试剂为参比试剂。7.定性试剂为参比试剂时，两者检出限/临界值应基本一致8.半定量试剂为参比试剂时，两者的分段区间应一致。体外试剂临床指导原则解读质量控制1.使用仪器测定：（一）参比系统和考核系统使用同一台仪器，需提供一台的质量体系（质控程序）。（二）参比系统和考核系统分别使用不同2台仪器，需提供2台仪器质量体系（质控程序）。（三）定性、半定量试剂选择定量试剂为参比试剂时
16、，除提供一台的质量体系外，还需提供定性、半定量质控程序。2.无仪器测定：参比系统和考核系统都要提供质控程序体外试剂临床指导原则解读一般要求特殊要求0102C O N T E N T S样本种类和数量体外试剂临床指导原则解读样本种类的一般要求1.1第三类产品：临床试验的总样本数至少为1000例1.2第二类产品：临床试验的总样本数至少为200例 删除：第一类产品：一般情况下不需进行临床研究体外试剂临床指导原则解读样品种类的特殊要求增加的要求：2.3 流式细胞仪配套用体外诊断试剂:临床试验总样本数至少为500例。2.4 免疫组织化学抗体试剂及检测试剂盒:与临床治疗、用药密切相关的标志物及其他具有新的
17、临床意义的全新标记物，临床试验总样本数至少为1000例;临床使用多个指标综合诊治的标志物之一，与辅助诊断、鉴别诊断、病情监测、预后相关的标志物,临床试验总样本数至少为500例。2.5 用于血型检测相关的体外诊断试剂:临床试验总样本数至少为3000例。体外试剂临床指导原则解读2.7 变更事项相关的临床试验：涉及产品检测条件优化、增加与原样本类型具有可比性的其他样本类型等变更事项，第三类产品临床试验总样本数至少为200例,第二类产品临床试验总样本数至少为100例,并在至少2家(含2家)临床试验机构开展临床试验；变更抗原、抗体等主要原材料的供应商、阳性判断值或参考区间的变化及增加临床适应症等变更事项
18、，应根据产品具体变更情况，酌情增加临床试验总样本数体外试剂临床指导原则解读样品种类特殊要求删除部分2.1国家法定用于血源筛查的项目，及预期用途为血源筛查的诊断试剂：临床研究总样本数至少为10000例。2.4采用放射性核素标记的体外诊断试剂：临床研究总样本数至少为500例。按照药品管理的用于血源筛查的体外诊断试剂和采用放射性核素标记的体外诊断试剂，不属于本办法管理范围。（注册管理办法）体外试剂临床指导原则解读样本种类 包括：血样、尿液、脑脊液、羊水、腹水、胸水、组织液、胸腔积液、组织切片、骨髓等。血样包括：血清、血浆、全血 血浆：各种抗凝剂 尿液：随机尿、晨尿、12h尿、24h尿 脑脊液、羊水、
19、腹水、胸水、组织液、胸腔积液、组织切片、骨髓等需要知情同意书。体外试剂临床指导原则解读样本要求1.样本要求新鲜还是贮存2.贮存标本注明条件、时间，在数据分析时应说明影响3.明确样本排除准则4.考虑样本浓度的分布（另外考虑年龄、性别）（一）定量样本：均匀分布考核系统检测范围，包含医学决定水平，落在参考区间以外的比例标本不低于试验总量的30%（二）定性样本：均匀包含阳性、阴性、临界值判断浓度，阳性比例不低于30%（三）半定量样本：样本例数均匀分布在各分段区间。体外试剂临床指导原则解读样本类型要与说明书必须一致不同的标本类型要分别进行临床试验（血、尿）适用于血清/血浆/全血的试剂，首先选择一种样本
20、按照指导原则的要求进行试验，并可同时用至少50例样本对其他两种类型样本，用考核试剂进行结果一致性验证，且浓度分布要与总数要求一致不同样本的要求体外试剂临床指导原则解读临床试验数据的统计1.定量检测：分析检测结果的相关性及偏倚/偏差进行评价。2.定性/半定量检测：分析结果的一致性进行等效性评价。3.诊断特异性和灵敏度等其他性能评估。体外试剂临床指导原则解读定量产品的数据分析1.绝对偏倚：考核系统与参比系统每次测定值之差与相应两系统测试均值做散点图。2.相对偏倚：考核系统与参比系统每次测定值之比值与相应两系统测试均值做散点图。3.回归分析：考核系统每个样本测定值与相对应的参比系统测定值作散点图，考
21、核系统为Y轴，参比系统为X轴。4.对线性段作相关分析，r 0.975，列出线性回归方程，线性不足覆盖，停止评价，补充数据。5.医学决定水平处的预期偏倚及其可信区间。体外试剂临床指导原则解读定性试剂的等效数据分析1.定性检测：阳性符合率、阴性符合率、总体符合率，进行Kappa值检验，验证两种试剂的一致性。配对计数资料统计表 参比系统参比系统 合合 计计考核 阳性系统 阴性 a b c d a+b c+d 合 计 a+c b+d a+b+c+d体外试剂临床指导原则解读半定量试剂的等效数据分析 应分别评价两个系统各分段区间的一致性，采用Kappa检验以及各分段区间试验数据的符合率进行验证体外试剂临床
22、指导原则解读金标准方法 与临床诊断金标准进行比对时，可使用ROC曲线分析，评价试剂的灵敏度和特异性。体外试剂临床指导原则解读临床试验报告要求3附件3.1 临床试验中所采用的其他试验方法或其他诊断试剂产品的基本信息，如试验方法、诊断试剂产品来源、产品说明书及注册批准情况。3.2 临床试验中的所有试验数据，需由临床试验操作者、复核者签字，临床试验机构盖章（封面盖章和骑缝章）。3.4 主要研究者简历。3.5 申请人需要说明的其他情况等。体外试剂临床指导原则解读临床研究项目管理办法三部委联合发布医疗卫生机构开展临床研究项目管理办法 2014.10.28 卫计委网站发布 立项管理：临床研究实行医疗卫生机构立项审核制度，30日内向卫计委进行临床项目备案 各级卫计委应当加强对辖区内医疗卫生机构开展临床研究项目的监督管理 发布之日起，本办法实施前已经开展尚未完成的临床研究，医疗卫生机构应3个月内完成立项登记等手续体外试剂临床指导原则解读51体外试剂临床指导原则解读
