1、2020-11-2912020年海洋药物（课件）2020-11-292一、概述一、概述 海洋药物研究的现况和意义海洋药物研究的现况和意义2020-11-293 2121世纪人类社会面临着世纪人类社会面临着“人口剧增、资源匮乏、环境恶化人口剧增、资源匮乏、环境恶化”三大问题的严峻挑战。随着陆地资三大问题的严峻挑战。随着陆地资源的日益减少，开发海洋，向海洋索取药用资源变得日益迫切，已受到各国政府的普遍重视。我源的日益减少，开发海洋，向海洋索取药用资源变得日益迫切，已受到各国政府的普遍重视。我国是一个海洋大国，有丰富的海洋生物资源，然而，我国有关海洋天然产物和海洋药物的研究因国是一个海洋大国，有丰富
2、的海洋生物资源，然而，我国有关海洋天然产物和海洋药物的研究因起步较晚，还远远落后于一些发达国家。我们如何在未来的海洋资源研究领域中占据一席之地？起步较晚，还远远落后于一些发达国家。我们如何在未来的海洋资源研究领域中占据一席之地？这是诸多有识之士共同关注的问题。这是诸多有识之士共同关注的问题。2020-11-294v海洋面积约占地球表面积的海洋面积约占地球表面积的71%71%左右，有左右，有3.63.6亿平方公里。海洋是生命之源，其中蕴涵着亿平方公里。海洋是生命之源，其中蕴涵着丰富的生物资源，这些生物分属于丰富的生物资源，这些生物分属于4949个门，数量达个门，数量达2020余万种，其中有许多种
3、类是海洋中余万种，其中有许多种类是海洋中特有的。特有的。“向海洋进军，从海洋中索取更多的药用资源以供人类的需求向海洋进军，从海洋中索取更多的药用资源以供人类的需求”亦已成为世界亦已成为世界各国政府和人民的共识。各国政府和人民的共识。2020-11-295v就海洋药用资源的研究而言，从就海洋药用资源的研究而言，从2020世纪世纪7070年代开始，在国际上兴起了海洋天然产物研究年代开始，在国际上兴起了海洋天然产物研究的高潮，经的高潮，经3030余年的发展，各国研究人员已从不到余年的发展，各国研究人员已从不到1%1%的海洋生物种群中发现各种具有生的海洋生物种群中发现各种具有生物活性的天然产物物活性的
4、天然产物1.51.5万余种，它们广泛分布于海洋微生物、海洋植物以及海洋动物中，万余种，它们广泛分布于海洋微生物、海洋植物以及海洋动物中，这些天然活性成分主要包括抗生素类、萜类、生物碱类、聚醚类、多糖类、多肽和蛋白这些天然活性成分主要包括抗生素类、萜类、生物碱类、聚醚类、多糖类、多肽和蛋白质等，它们在抗肿瘤、抗病毒、抗菌、抗心血管疾病以及抗衰老等领域具有广阔的应用质等，它们在抗肿瘤、抗病毒、抗菌、抗心血管疾病以及抗衰老等领域具有广阔的应用前景，其中有一些活性成分，如：前景，其中有一些活性成分，如：Ara-AAra-A、Didemnin BDidemnin B、Dolastatin 10Dolas
5、tatin 10和和Bryostatin 1Bryostatin 1等，已被开发成新药或进入临床研究阶段。等，已被开发成新药或进入临床研究阶段。2020-11-296生命起源于海洋地球表面积的71%为海洋海洋生态系统（珊瑚礁、深海海床）极高的生物多样性和分子多样性2020-11-29725,000余种化合物（截至2008年6月）海洋天然产物研究状况生物来源海绵、海鞘、软珊瑚、软体动物、苔藓虫、棘皮动物、海藻、微藻、细菌、真菌等各类海洋生物（共22门，1,822属，3,018种）生物活性靶点:离子通道、信号转导通路（PKC）、微管蛋白、DNA等活性：抗肿瘤、抗病毒、抗真菌、镇痛、镇静、抗炎、抗辐
6、射、抗凝、抗栓、治疗心肌缺血、脑缺血、动脉粥样硬化、动静脉炎结构类型萜类、生物碱、大环内酯、皂苷类、甾醇、聚醚类、生物碱、肽类、核苷类、杂环、酰胺类、喹啉酮类、有机酸类、多糖、蛋白质、脂肪酸结构特点多卤素（氯、溴、碘及氟）取代；多含氧、氮及硫等；多氧、氮2020-11-298NameSourceChemical classCompanyDisease areaStatus针对离子通道作用针对离子通道作用ZiconotideCone snailPeptideNeurexChronic pain Phase AM336Cone snailPeptideAMRADChronic painPhase/
7、GTS21Nemertine wormAnabaseine-derivativeTaihoAlzheimers disease SchizophreniaPhase/酶抑制剂酶抑制剂Methionine aminopeptidase inhibitorsLAF389SpongeAmino acid derivativeNovartisCancerPhaseProtein kinase inhibitorsBryostatin-1BryozoanpolyketideGPC BiotechCancerPhase PLA2 inhibitors 进入临床研究的海洋天然产物或其衍生物2020-11-2
8、99 国内海洋药物发展历程1、公元前1027年，尔雅（姬周）揭示了海洋生物在疗病过程中的作用2、约公元前三世纪，黄帝内经：乌贼骨做丸，饮以鲍鱼汁治血枯3、神农本草经,本草纲目,本草纲目拾遗收录海洋药物110余种4、1977年出版的中草药大辞典载药5767味，其中海洋药物144种（128味）5、1993年出版的中国海洋药物辞典收录海洋药物1600条，包括，海洋动物药物1431条，海洋藻类药物125条，矿物药物6条，其他特殊生物活性的化学成分药物38条 6、近年来，国内分离得到海洋天然产物数百个，很多是新结构化合物。7、投放市场的海洋药物有数个(藻酸双酯钠、甘糖酯、烟酸甘露醇等)；若干个候选药物正
9、在进行临床研究(泼力沙滋、D-聚甘酯、几丁糖酯、K001等)。2020-11-2910中国东南海微生物中活性先导化合物的发现和优化海洋微生物中抗癌等活性先导化合物的发现和优化海洋动植物中活性先导化合物的发现和优化从海洋中采集并鉴定供课题研究用动植物品种共310多种、微生物菌株6000余株；分离并鉴定480余种海洋天然产物的化学结构，其中新化合物145种，新结构骨架化合物24种通过生物活性测定发现100余种化合物显示出显著的抗癌、抑制乙酰胆碱酯酶或抗菌等生物活性；获得或申请国家发明专利11项。我国海洋天然产物发展课题十五“863”计划2020-11-2911药源问题瓶颈因素Requirement
10、 Comprehensive pharmacological evaluation:hundreds of milligrams Clinical studies:grams Market:1 5 kg=3,000 16,000 tons sponge/yearStrategies 1.Chemical Synthesis?Complex structures,rich in centers of asymmetry2.Harvesting wild invertebrates?Low yields:10-6%wet weight(ppm,ppb)3.Mariculture(Aquacultu
11、re)?Far away from needed,uncertainties4.Cell culture?Long way5.Fermentation of microorganisms?Most possibility药药源源问问题题人人工工捕捕捞捞人人工工捕捕捞捞转转基基因因表表达达转转基基因因表表达达有有机机合合成成有有机机合合成成海海水水养养殖殖海海水水养养殖殖组组织织/细细胞胞培培养养微微生生物物发发酵酵2020-11-2912开拓新药源海洋生物资源 海洋微生物：一般微生物、共生微生物、极端环境微生物等；海洋大型生物：深海、极地、人迹罕至岛礁等的动植物。海洋生物基因资源 海洋药源生物
12、基因 海洋微生物基因运用新技术、新方法和新思路基因工程发酵工程组织/细胞培养海洋化学生态学 发展战略:开拓新药源,运用新技术2020-11-2913 特殊的海洋环境也造就了海洋生物基因的特殊性，其特殊 的药用基因资源是寻找海洋药物的资源宝库。海洋生物活性代谢产物是由单个基因（如直链肽等）或基 因簇（绝大多数次级代谢产物）编码、调控和表达的，获 得这些基因即预示着可获得这些化合物.相关技术：基因工程、细胞工程、发酵工程、蛋白质工程、生物反应器等生物技术.已进行基因克隆和表达的肽和蛋白质:海葵毒素、芋螺毒素、海蛇毒素、鲎凝集素、血蓝蛋白、别藻蓝蛋白、鲨鱼软骨 血管新生抑制因子等。基因资源2020-
13、11-2914二 海洋抗肿瘤活性物质海洋抗肿瘤活性物质 l从海洋生物及其代谢产物中筛选和提取具有特异化学结构的天然活性物质是抗肿瘤药物从海洋生物及其代谢产物中筛选和提取具有特异化学结构的天然活性物质是抗肿瘤药物开发的重要来源。从海洋活性物质中筛选攻克肿瘤的特效药，无疑是国内外科学家研究开发的重要来源。从海洋活性物质中筛选攻克肿瘤的特效药，无疑是国内外科学家研究的热点，美国国立肿瘤研究所每年筛选的热点，美国国立肿瘤研究所每年筛选30 00030 000个新的抗肿瘤化合物，约个新的抗肿瘤化合物，约5 5来自海洋生物。来自海洋生物。现已证实，约现已证实，约1010的海洋动物提取物有抗的海洋动物提取物
14、有抗P381P381白血病及白血病及KBKB细胞活性，细胞活性，3.53.5的海洋植物提的海洋植物提取物有抗肿瘤或细胞毒活性。取物有抗肿瘤或细胞毒活性。2020-11-2915l近几十年来，已从海洋微生物、海洋植物、海洋动物中发现很多具有抗肿瘤的活性近几十年来，已从海洋微生物、海洋植物、海洋动物中发现很多具有抗肿瘤的活性物质，目前已从珊瑚、苔藓虫、海藻、海绵、海葵、海兔、海星、海胆、海鞘、海物质，目前已从珊瑚、苔藓虫、海藻、海绵、海葵、海兔、海星、海胆、海鞘、海贝、乌贼、鲨鱼等多种海洋生物中分离获得大量具有抗肿瘤活性的物质，包括萜类、贝、乌贼、鲨鱼等多种海洋生物中分离获得大量具有抗肿瘤活性的物
15、质，包括萜类、酰胺类、肽类、大环内酯、聚醚、核苷等多种类型的化合物。它们抗肿瘤作用的机酰胺类、肽类、大环内酯、聚醚、核苷等多种类型的化合物。它们抗肿瘤作用的机制一般：制一般：l (1)(1)干扰肿瘤细胞有丝分裂和微管聚合；干扰肿瘤细胞有丝分裂和微管聚合；l (2)(2)调节蛋白激酶调节蛋白激酶C C合成；合成；l (3)(3)抑制蛋白质合成；抑制蛋白质合成；l (4)(4)增强机体自身防御体系；增强机体自身防御体系；l (5)(5)抑制肿瘤新生血管形成。抑制肿瘤新生血管形成。2020-11-2916 u目前从海洋生物中发现具有体内外抗肿瘤的活性物质种内繁多，来源广泛，分目前从海洋生物中发现具有
16、体内外抗肿瘤的活性物质种内繁多，来源广泛，分子结构多种多样，作用机理各不相同，但绝大多数还在试验或临床前研究阶段，子结构多种多样，作用机理各不相同，但绝大多数还在试验或临床前研究阶段，少数处于临床阶段，也有一些已开发成药物用临床试验或批准生产，下面对海少数处于临床阶段，也有一些已开发成药物用临床试验或批准生产，下面对海洋抗肿瘤的活性物质的研究现状作简要的概述。洋抗肿瘤的活性物质的研究现状作简要的概述。2020-11-29171 1、已进入临床的抗肿瘤的海洋生物活性物质已进入临床的抗肿瘤的海洋生物活性物质l我国已用于临床试验的抗肿瘤海洋生物药物主要有我国已用于临床试验的抗肿瘤海洋生物药物主要有:
17、鲨鱼油；鲨鱼油；鲨鱼肝脏中提取物的抗癌剂角鲨烯；鲨鱼肝脏中提取物的抗癌剂角鲨烯；从海洋昆布和麒麟菜中提取的多糖药物海力特；从海洋昆布和麒麟菜中提取的多糖药物海力特；刺参中的酸性黏多糖刺参多糖钾；刺参中的酸性黏多糖刺参多糖钾；海嘧啶是化疗药与海藻多糖等组成的复方抗癌制剂；海嘧啶是化疗药与海藻多糖等组成的复方抗癌制剂；海王金牡蛎是从牡蛎肉提取的牡蛎多糖；海王金牡蛎是从牡蛎肉提取的牡蛎多糖；鲸鲨软骨中提取的鲸鲨软骨中提取的6-6-硫酸软骨素；硫酸软骨素；海参提取物海参提取物“909909胶囊胶囊”；长棘海星苷；长棘海星苷；脱溴海兔毒素等；脱溴海兔毒素等；2020-11-2918l 国外已用于临床试验
18、的抗肿瘤海洋生物药物主要有国外已用于临床试验的抗肿瘤海洋生物药物主要有:l海兔毒素海兔毒素1515和和10(Dolastatin15 and 10)10(Dolastatin15 and 10)从从19761976年年PettitPettit小组首次从海兔中分离环肽类抗肿瘤活性成分以来，人们已小组首次从海兔中分离环肽类抗肿瘤活性成分以来，人们已从海兔从海兔(Dolabellaauricularia)(Dolabellaauricularia)中追踪分离到中追踪分离到1818个抗癌活性肽个抗癌活性肽Dolastatin1Dolastatin11818。Dolastatin10Dolastatin
19、10是一种四肽，它能抑制肿瘤细胞的微管聚合，能降低肿瘤血管是一种四肽，它能抑制肿瘤细胞的微管聚合，能降低肿瘤血管90%90%的血流量，对小鼠的血流量，对小鼠P388P388淋巴细胞白血病细胞的淋巴细胞白血病细胞的IC50IC50为为0.04g/ml0.04g/ml，具有很强的抗，具有很强的抗肿瘤生物活性。肿瘤生物活性。Dolastatin15Dolastatin15和和Dolastatin10Dolastatin10已经完成已经完成全合成全合成，并正在美国进行，并正在美国进行期和期和期临期临床试验，主要用于小细胞肺癌、卵巢癌、黑素瘤和前列腺癌等实体瘤的治疗。床试验，主要用于小细胞肺癌、卵巢癌、
20、黑素瘤和前列腺癌等实体瘤的治疗。2020-11-2919l苔藓虫素苔藓虫素(bryostatins)(bryostatins)总合草苔虫总合草苔虫BugulaneritinaBugulaneritina为海洋底栖动物。为海洋底栖动物。19821982年年PettitPettit等从中分离得第一个等从中分离得第一个具抗癌活性的大环内酯类化合物具抗癌活性的大环内酯类化合物bryostatin1bryostatin1，它除了能直接杀灭癌细胞外，还能促进，它除了能直接杀灭癌细胞外，还能促进造血功能，因此是极有希望的新型抗癌药物造血功能，因此是极有希望的新型抗癌药物 。此后，美国和日本学者又从不同海域产
21、。此后，美国和日本学者又从不同海域产的总合草苔虫中分离得的总合草苔虫中分离得1717个此类成分。个此类成分。bryostatin1bryostatin1经经FDAFDA批准在美国进入批准在美国进入 期临床试验，用于治疗白血病、淋巴肉瘤、期临床试验，用于治疗白血病、淋巴肉瘤、肾癌、宫颈癌、黑素瘤等癌症。肾癌、宫颈癌、黑素瘤等癌症。2020-11-2920l膜海鞘素膜海鞘素(didemnins)(didemnins)膜海鞘素是从膜海鞘科膜海鞘素是从膜海鞘科(Didemnidae)(Didemnidae)一种一种TrididemnumTrididemnum海鞘中分离的系列环肽，海鞘中分离的系列环肽，
22、曾被认为自海洋生物筛选出的最有希望的具有抗病毒、抗肿瘤活性环肽化合物。其中膜曾被认为自海洋生物筛选出的最有希望的具有抗病毒、抗肿瘤活性环肽化合物。其中膜海鞘素海鞘素didemninAdidemninA、B B、C C三种，在体外和体内都具有抗病毒和抗肿瘤活性。三种，在体外和体内都具有抗病毒和抗肿瘤活性。19841984年年6 6月经美国月经美国LDNA(LDNA(新药试用调查处新药试用调查处)备案，备案，didemninA didemninA 成为第一个进入临床成为第一个进入临床期试验的海洋天然产物，期试验的海洋天然产物，尽管最后被淘汰，尽管最后被淘汰，但作为海洋抗癌剂的研究仍具有里程碑但作为
23、海洋抗癌剂的研究仍具有里程碑的意义。的意义。didemnin B didemnin B 的抗癌活性表现最强的抗癌活性表现最强,它既能抑制蛋白质的合成它既能抑制蛋白质的合成,也能抑制也能抑制DNADNA、RNARNA的的合成，目前，合成，目前，DideminBDideminB已进行了人工全合成已进行了人工全合成,该药已完成了临床该药已完成了临床期实验期实验,有希望开发成有希望开发成治疗癌症的新药。治疗癌症的新药。现已从海鞘中陆续分离的现已从海鞘中陆续分离的2020余个环肽类化合物均显示出不同程度的抗肿瘤和抗病毒余个环肽类化合物均显示出不同程度的抗肿瘤和抗病毒活性，它们的作用机制主要是抑制蛋白质和
24、活性，它们的作用机制主要是抑制蛋白质和RNARNA合成，有望开发成新型抗癌药物合成，有望开发成新型抗癌药物。2020-11-2921leleutherobineleutherobin和和discodermolidediscodermolide eleutherobineleutherobin是从一种是从一种EleutherobiaEleutherobia软珊瑚中得到的二萜苷，而软珊瑚中得到的二萜苷，而discodermolidediscodermolide是从海绵中获得的多羟基内酯。它们是除紫杉醇外另两种具有稳定微管是从海绵中获得的多羟基内酯。它们是除紫杉醇外另两种具有稳定微管功能的化合物，其
25、生物作用机制的特殊性吸引了研究者的广泛注意。功能的化合物，其生物作用机制的特殊性吸引了研究者的广泛注意。eleutherobineleutherobin对乳腺、肾、卵巢及肺癌等不同肿瘤细胞株显示极高的抑制活对乳腺、肾、卵巢及肺癌等不同肿瘤细胞株显示极高的抑制活性，性，IC50IC50在在101015nmol/L15nmol/L。discodermolidediscodermolide对对P388P388细胞的细胞的IC50IC50为为0.5g/ml0.5g/ml，且对其它多种人肿瘤细胞株，且对其它多种人肿瘤细胞株显示细胞毒性，同时具有显著的免疫抑制活性。显示细胞毒性，同时具有显著的免疫抑制活性
26、。eleutherobineleutherobin和和discodermolidediscodermolide是未来几年极有希望发展为有效抗癌剂的候选是未来几年极有希望发展为有效抗癌剂的候选化合物，其中化合物，其中discodermolidediscodermolide已完成临床前研究，进入已完成临床前研究，进入 期临床试验。期临床试验。2020-11-2922lecteinascidinsecteinascidins ecteinascidinsecteinascidins是从加勒比海被囊动物是从加勒比海被囊动物EcteinascidiaturbinataEcteinascidiaturbi
27、nata中得中得到一系列四氢异喹啉生物碱到一系列四氢异喹啉生物碱ecteinascidins729ecteinascidins729、743743、745745、759A759A、759B759B及及770770。动物体外和体内实验均显示强的细胞毒和抗肿瘤活性，其中动物体外和体内实验均显示强的细胞毒和抗肿瘤活性，其中ecteinascidin743ecteinascidin743活性最强，对活性最强，对L1210L1210细胞的细胞的IC50IC50为为0.5ng/ml0.5ng/ml，P388P388小鼠体内实验在小鼠体内实验在15g/kg15g/kg剂剂量其量其T/CT/C为为167%16
28、7%。该化合物是。该化合物是DNADNA合成抑制剂，作为有效的抗癌剂目前已进入合成抑制剂，作为有效的抗癌剂目前已进入期临床试验。期临床试验。2020-11-2923lIsohomohalichondrinBIsohomohalichondrinB和和homohalichondrinBhomohalichondrinB IsohomohalichondrinBIsohomohalichondrinB是从新西兰深水黄海绵（是从新西兰深水黄海绵（Lissodendoryx sp.Lissodendoryx sp.）中获得一种具有极强抗肿瘤活性的聚醚大环内酯化合物，对中获得一种具有极强抗肿瘤活性的聚醚
29、大环内酯化合物，对P388P388细胞株的细胞株的IC50IC50为为0.18ng/ml0.18ng/ml，由，由NCINCI进行的对进行的对6060余种人肿瘤细胞株的体外筛选表明，其平均的余种人肿瘤细胞株的体外筛选表明，其平均的IC50IC50为为0.115nmol/L0.115nmol/L。与一些微管蛋白结合剂如秋水仙碱、紫杉醇作用机制相似，微管蛋白。与一些微管蛋白结合剂如秋水仙碱、紫杉醇作用机制相似，微管蛋白结合实验表明其为微管聚合的高效抑制剂。结合实验表明其为微管聚合的高效抑制剂。halichondrinBhalichondrinB是从同种海绵及海绵（是从同种海绵及海绵（Halicho
30、ndria okadaiHalichondria okadai）中分到的）中分到的与与IsohomohalichondrinBIsohomohalichondrinB相似的化合物也具有相似的抗肿瘤作用及相同的作用机制，相似的化合物也具有相似的抗肿瘤作用及相同的作用机制，目前已完成临床前研究，进入目前已完成临床前研究，进入期临床试验。期临床试验。2020-11-2924lAgelasphinsAgelasphins和和KRN7000KRN7000 Agelasphins Agelasphins是从日本一种海绵是从日本一种海绵AgelasmauritianusAgelasmauritianus中分
31、离到一类神经酰胺苷中分离到一类神经酰胺苷(脑脑苷酯苷酯)类化合物，体外实验无细胞毒性，但对荷瘤小鼠的体内实验表明为有效的抗肿瘤剂，类化合物，体外实验无细胞毒性，但对荷瘤小鼠的体内实验表明为有效的抗肿瘤剂，可激活巨噬细胞和可激活巨噬细胞和NKNK细胞，从而发挥抗肿瘤作用，其合成的衍生物细胞，从而发挥抗肿瘤作用，其合成的衍生物KRN7000(49)KRN7000(49)目前已完目前已完成临床前研究，进入成临床前研究，进入期临床试验。期临床试验。2020-11-2925lSqualamineSqualamine Squalamine Squalamine是从白斑角鲨是从白斑角鲨Squalusacan
32、thiasSqualusacanthias中获得一种甾体生物碱中获得一种甾体生物碱squalaminesqualamine，为有效的内皮细胞增殖抑制剂，目前作为新生血管抑制剂类抗，为有效的内皮细胞增殖抑制剂，目前作为新生血管抑制剂类抗癌药物已进入癌药物已进入期临床试验。期临床试验。2020-11-29263 3、正在研究中的海洋生物抗肿瘤活性物质、正在研究中的海洋生物抗肿瘤活性物质 3 31 1 微生物来源抗肿瘤活性物质微生物来源抗肿瘤活性物质 海洋天然药物筛选的微生物主要来源是自由海水、海洋底泥和海洋动植物共附海洋天然药物筛选的微生物主要来源是自由海水、海洋底泥和海洋动植物共附生微生物。生微
33、生物。BemanBeman等的研究结果显示：自由海水中活性菌株筛得率为等的研究结果显示：自由海水中活性菌株筛得率为1010，海洋底泥为，海洋底泥为2727，共生、附生微生物为，共生、附生微生物为48%48%，从中可以看出，从海洋动植物共生、附生微生物中筛选分，从中可以看出，从海洋动植物共生、附生微生物中筛选分离抗肿瘤活性物质的可能性要更高，这是因为海洋共生、附生微生物为了协助宿主生长离抗肿瘤活性物质的可能性要更高，这是因为海洋共生、附生微生物为了协助宿主生长代谢或给宿主提供化学保护，往往会形成更加丰富多样的代谢途径，产生更多的活性物代谢或给宿主提供化学保护，往往会形成更加丰富多样的代谢途径，产
34、生更多的活性物质。质。2020-11-29273.1.1 3.1.1 海洋细菌类抗肿瘤活性物质海洋细菌类抗肿瘤活性物质 自海洋假单胞菌中分离到抗癌抗生素硝吡咯菌素之后，人们开始在海洋微自海洋假单胞菌中分离到抗癌抗生素硝吡咯菌素之后，人们开始在海洋微生物中寻找新的抗癌药，并且已把目光转向海洋微生物的培养、发酵技术及其代谢生物中寻找新的抗癌药，并且已把目光转向海洋微生物的培养、发酵技术及其代谢产物的研究上，目前日本在这方面的研究处于领先地位。产物的研究上，目前日本在这方面的研究处于领先地位。产生抗肿瘤活性物质的海洋细菌主要是假单胞菌属产生抗肿瘤活性物质的海洋细菌主要是假单胞菌属(Pesudomon
35、as)(Pesudomonas)、弧菌、弧菌属属(Vibrio)(Vibrio)、微球菌属、微球菌属(Microccocus)(Microccocus)、芽抱杆菌属、芽抱杆菌属(Bacillus)(Bacillus)、肠杆菌属、肠杆菌属(Enterubacteriu)(Enterubacteriu)和别单胞菌属和别单胞菌属(Alteromonas)(Alteromonas)等。等。2020-11-2928 日本学者冈见发现的一株黄杆菌属日本学者冈见发现的一株黄杆菌属(Flavobacterium)(Flavobacterium)海洋细菌能产生一种胞外多糖，已海洋细菌能产生一种胞外多糖，已定名为
36、定名为MarinactinMarinactin，对多种肿瘤细胞的抑制率达，对多种肿瘤细胞的抑制率达75%75%95%95%，能延长荷瘤小鼠的寿命，显，能延长荷瘤小鼠的寿命，显著增加脾脏抗体形成细胞，在体外它能刺激淋巴细胞的转化作用，活化巨噬细胞，已在著增加脾脏抗体形成细胞，在体外它能刺激淋巴细胞的转化作用，活化巨噬细胞，已在日本作为治疗肿瘤的辅助药物上市。日本作为治疗肿瘤的辅助药物上市。19971997年年CanedoCanedo等报道从海洋底泥中分离到一种芽抱杆菌，从该菌株的发酵液中分离到一等报道从海洋底泥中分离到一种芽抱杆菌，从该菌株的发酵液中分离到一种新的异香豆素种新的异香豆素PM-94
37、128PM-94128，其对肿瘤细胞，其对肿瘤细胞P388P388、A-549A-549、HT-29HT-29及及MEl-28MEl-28表现出很强的细表现出很强的细胞毒活性，胞毒活性，IC50IC50均为均为0.05umol/l0.05umol/l。PM-94128PM-94128抑制蛋白质合成的抑制蛋白质合成的IC50IC50均为均为0.1umol/l0.1umol/l，抑抑制制DNADNA合成的合成的IC50IC50均为均为2.5umol/L2.5umol/L。ChondramidesChondramides、是从粘球菌、是从粘球菌ChondromycesChondromyces中发现的
38、一类新型缩酚酸肽，对体外多种中发现的一类新型缩酚酸肽，对体外多种人癌细胞有极强的细胞毒性，如人癌细胞有极强的细胞毒性，如K K31(31(颈部肉瘤颈部肉瘤)、K562K562、HL60HL60和和PKK2PKK2等，半数抑制浓度等，半数抑制浓度IC50IC50为为60g/ml60g/ml，是一种强效抗癌剂。，是一种强效抗癌剂。2020-11-29293.1.2 3.1.2 海洋放线菌抗肿瘤活性物质海洋放线菌抗肿瘤活性物质 Federica Federica 等对约等对约4000040000株来自全球不同海域的海洋微生物的研究结果表明：株来自全球不同海域的海洋微生物的研究结果表明：能产生活性物质
39、的放线菌中，有能产生活性物质的放线菌中，有3131属于链霉菌属于链霉菌(Strepomycetes)(Strepomycetes)，6969属于稀有放属于稀有放线菌线菌(主要是小单胞菌属：主要是小单胞菌属：Micromonaspora)Micromonaspora)。而产生活性物质的真菌则分别来自。而产生活性物质的真菌则分别来自AcremoniumAcremonium、AlternariaAlternaria、AspergillusAspergillus、CephalosporiumCephalosporium、Chaetomium Chaetomium CladosporiumCladosp
40、orium、GeotricunGeotricun、FasariumFasarium、GliomastixGliomastix、HumicolaHumicola、PaecilomycesPaecilomyces、Penicilllium PestalotiaPenicilllium Pestalotia、PlectosphaeerellaPlectosphaeerella等属。等属。2020-11-2930 Thiocoraline Thiocoraline 是一种具有显著抗肿瘤活性的缩酚酸肽，是从生长于印度洋靠近莫桑比克是一种具有显著抗肿瘤活性的缩酚酸肽，是从生长于印度洋靠近莫桑比克海岸的软珊
41、瑚上分离到的一株小单胞菌海岸的软珊瑚上分离到的一株小单胞菌(Micromonospora sp.)(Micromonospora sp.)所产生的，对肿瘤细胞所产生的，对肿瘤细胞P388P388的的IC50IC50为为0.002g/ml0.002g/ml，ThiocoraIineThiocoraIine具有细胞周期阻滞作用，但不抑制拓扑异构酶具有细胞周期阻滞作用，但不抑制拓扑异构酶H H及及DNADNA断裂，最主要的抗肿瘤机理可能在于抑制断裂，最主要的抗肿瘤机理可能在于抑制DNADNA聚合酶，聚合酶，ThiocoralineThiocoraline目前已经进入目前已经进入临床前期试验。临床前期
42、试验。海洋放线菌常产生结构奇特的大环内酯化合物，海洋放线菌常产生结构奇特的大环内酯化合物，Tapio1asTapio1as等在加利福尼亚海沟的一种珊等在加利福尼亚海沟的一种珊瑚瑚(Pacifigugia sp.)(Pacifigugia sp.)的表面分离到的链霉菌的培养物中发现了结构新颖的的表面分离到的链霉菌的培养物中发现了结构新颖的Octalactin AOctalactin A，此化合物为寡霉素此化合物为寡霉素A A的的20-20-羟基衍生物，为含有少见的八元环的内酯官能团的羟基衍生物，为含有少见的八元环的内酯官能团的1919碳酮基化碳酮基化合物，合物，Octalactin AOctal
43、actin A在体外有抗在体外有抗B16-F17B16-F17鼠黑素瘤细胞和鼠黑素瘤细胞和HCT-116HCT-116人胃癌细胞活性，其人胃癌细胞活性，其IC50IC50值为值为0.0072g/ml0.0072g/ml。2020-11-29313.23.2海藻类抗肿瘤活性物质海藻类抗肿瘤活性物质 从巨大鞘丝藻（从巨大鞘丝藻（L.majusculaL.majuscula）中分离出）中分离出2 2种新颖的高效活性免疫抑制肽，种新颖的高效活性免疫抑制肽，即即Microcolins A.BMicrocolins A.B，在体外作用有明显的抗小鼠，在体外作用有明显的抗小鼠P388P388白血病细胞活性。
44、白血病细胞活性。前沟藻（前沟藻（Amphidinium Sp.Amphidinium Sp.）中含有一种大环内酚类活性物质，即前沟藻）中含有一种大环内酚类活性物质，即前沟藻内酯内酯Amphidinolide AAmphidinolide A，具有体外抗肿瘤活性。，具有体外抗肿瘤活性。凝集素凝集素(Algaelectin)(Algaelectin)又称选择素又称选择素,多种海藻中存在凝集素，分子量在多种海藻中存在凝集素，分子量在100001000030000D30000D左右左右,多数以单体形式存在。海藻凝集素具有多种生物活性。几乎所有多数以单体形式存在。海藻凝集素具有多种生物活性。几乎所有的海
45、藻凝集素对人淋巴细胞均有强的激活能力。粗状红翎菜的种同族凝集素和冻沙的海藻凝集素对人淋巴细胞均有强的激活能力。粗状红翎菜的种同族凝集素和冻沙菜凝集素在体外分别能抑制白血病细胞菜凝集素在体外分别能抑制白血病细胞L1210L1210及小鼠乳腺癌细胞及小鼠乳腺癌细胞FM3AFM3A增殖增殖,可望作为抗可望作为抗癌剂研究。癌剂研究。2020-11-2932 藻蓝蛋白藻蓝蛋白(Phycocyanin)(Phycocyanin)是藻胆蛋白中的一种是藻胆蛋白中的一种,是一类寡聚体蛋白是一类寡聚体蛋白,由由和和亚单位构成亚单位构成,亚基分子量在亚基分子量在171722kD22kD之间之间,少数还存在少数还存在
46、亚基亚基,分子量约为分子量约为30kD30kD。每种亚基由脱辅基蛋白每种亚基由脱辅基蛋白(Apoprotein)(Apoprotein)和开链四吡咯结构的藻蓝胆素和开链四吡咯结构的藻蓝胆素(PCB)(PCB)组成。组成。藻蓝蛋白具有光敏作用和良好的抑癌作用。此外，藻蓝蛋白对免疫系统有某种藻蓝蛋白具有光敏作用和良好的抑癌作用。此外，藻蓝蛋白对免疫系统有某种刺激和促进作用。刺激和促进作用。秦松等人从钝顶螺旋藻等秦松等人从钝顶螺旋藻等4 4种蓝藻中克隆了别藻蓝蛋白种蓝藻中克隆了别藻蓝蛋白(RAPC)(RAPC)基因并进基因并进行了全序列测定行了全序列测定,运用重组运用重组DNADNA技术技术,以融合
47、蛋白的方式在大肠杆菌中获得了重以融合蛋白的方式在大肠杆菌中获得了重组组APCAPC的高效表达。该表达产物经动物实验证明其对小鼠的高效表达。该表达产物经动物实验证明其对小鼠S180S180肉瘤有显著的抑肉瘤有显著的抑制作用，抑瘤率在制作用，抑瘤率在45456464之间，之间，igig和和ipip均有效，对荷瘤小鼠的胸腺指数和均有效，对荷瘤小鼠的胸腺指数和白细胞数量无明显影响白细胞数量无明显影响。2020-11-29333.33.3海绵中主要的抗肿瘤活性物质海绵中主要的抗肿瘤活性物质 海绵海绵(Marinesponge)(Marinesponge)属于多孔动物门属于多孔动物门(Porifera),
48、(Porifera),是一大类极低等多细胞海洋动是一大类极低等多细胞海洋动物物,约占海洋物种总量的约占海洋物种总量的1/151/15。从从19501950年首次报道从海绵中分离到活性物质以来，海绵引起了人们广泛的关注。年首次报道从海绵中分离到活性物质以来，海绵引起了人们广泛的关注。据不完全统计据不完全统计,1997,199720002000年间年间Chemical Acstract(CA)Chemical Acstract(CA)收录的关于海绵研究的论收录的关于海绵研究的论文共有文共有684684篇篇,其中发现抗肿瘤活性的报道占了其中发现抗肿瘤活性的报道占了52.6%,52.6%,涉及到的活性
49、物质约涉及到的活性物质约307307种。种。海绵中含有丰富的抗肿瘤活性物质，现已从不同的海绵体中得到的抗肿瘤活性物海绵中含有丰富的抗肿瘤活性物质，现已从不同的海绵体中得到的抗肿瘤活性物质有大田软海绵酸、软海绵酸、海绵吖啶生物学碱、海绵脂肪酸的衍生物、海绵质有大田软海绵酸、软海绵酸、海绵吖啶生物学碱、海绵脂肪酸的衍生物、海绵杂环化合物、海绵倍半萜化合物、海绵二萜类化合物、海绵双溴化酪氨酸代谢产杂环化合物、海绵倍半萜化合物、海绵二萜类化合物、海绵双溴化酪氨酸代谢产物、海绵吲哚生物碱、海绵咪唑醇、蜂海绵毒素、酪氨酸代谢物、海绵多羟基链物、海绵吲哚生物碱、海绵咪唑醇、蜂海绵毒素、酪氨酸代谢物、海绵多羟
50、基链四烯酸内酯等类物质。四烯酸内酯等类物质。2020-11-2934 PompolPompol小组小组19871987年首次从深海海绵（年首次从深海海绵（Discodermia dissolutaDiscodermia dissoluta）中分离的抗肿瘤活性成分）中分离的抗肿瘤活性成分海绵多羟基链四烯酸内酯海绵多羟基链四烯酸内酯discodermolidediscodermolide，其抗肿瘤机制与紫杉醇类似，但抗菌素有丝，其抗肿瘤机制与紫杉醇类似，但抗菌素有丝分裂效应比紫杉醇大分裂效应比紫杉醇大100100倍，现已由倍，现已由NovartisNovartis公司进行临床试验。公司进行临床试验
