1、-高分子辅料高分子辅料在药物制剂中的应用在药物制剂中的应用-本品一日剂量不得超过本品一日剂量不得超过2 2粒，疗程不超过粒，疗程不超过3 37 7天。症状未改善者请咨询医师天。症状未改善者请咨询医师 复方盐酸伪麻黄碱缓释胶囊复方盐酸伪麻黄碱缓释胶囊 -高分子材料的介入，改变了传统的小分子释药行为，显示了独特的优势。高分子材料高分子材料介入的药剂的研究成为了目前药物学研究的主要发展方向之一。-药用辅助材料 传统认为：药用高分子辅助材料指的是在将具有药理活性的物质制备成各种药物制剂中使用的高分子材料。它们本身并不具有药理作用，只是在药品的制造和使用中起从属或辅助的作用。如稀释剂、润滑剂、填充剂，粘
2、合剂等。-随着人们对药物从剂型中释放、被吸收的性能的深入了解，现在已普遍认识到，药用辅助材料有可能改变药物从制剂中释放方式，从而影响其生物利用度。除了上述除了上述两类药用高分子材料外，近年来还逐渐形两类药用高分子材料外，近年来还逐渐形成了介于这二者之间的一类处于过渡态的成了介于这二者之间的一类处于过渡态的药物高分子形式药物高分子形式-这类材料虽然本身不具有药理作用，但由于它的使用和存在却促进了药物的效用发挥，为药物的长效化、智能化做出了贡献。-控释高分子药物控释高分子药物体系体系控释药物高分子材料控释药物高分子材料-v优点：高分子具有能够响应外界所接受的反馈信优点：高分子具有能够响应外界所接受
3、的反馈信息而自动的调节释放药量。息而自动的调节释放药量。-药用高分子材料的选择药用高分子材料的选择-高分子 残余单体 残余催化剂 材料助剂 残余副产物-高分子 高分子材料的毒性因化学结构、相对分子质量大小以及聚集态结构的不同而有差异。聚乙烯醇，纤维素高分子材料的毒性高分子材料的毒性-聚乙烯醇聚乙烯醇*OHOHOHOHOHOHOH-高分子材料的毒性高分子材料的毒性单体单体 氯乙烯，丙烯酸氯乙烯，丙烯酸(0.1%)-高分子材料的毒性高分子材料的毒性合成和加工助剂合成和加工助剂 催化剂，稳定剂催化剂，稳定剂-高分子材料的毒性高分子材料的毒性反应过程生成的副产物反应过程生成的副产物高分子降解产物高分子
4、降解产物-药用高分子材料必备条件（药用高分子材料必备条件（1 1）材料能经受消毒处理；材料能经受消毒处理；适宜的载药能力和载药后适宜的释药能力适宜的载药能力和载药后适宜的释药能力物理和机械性能，如材料的强度、气密性、透物理和机械性能，如材料的强度、气密性、透明性等明性等-药用高分子材料必备条件（药用高分子材料必备条件（2 2）对于导入方式进入循环系统的药物对于导入方式进入循环系统的药物体体内包埋以及注射用药物的载体或者是高分内包埋以及注射用药物的载体或者是高分子药物，由于会进入血液系统，故要求是子药物，由于会进入血液系统，故要求是水溶性或亲水性的，生物可降解的、能被水溶性或亲水性的，生物可降解
5、的、能被人体吸收或排出体外、具有抗凝血性并且人体吸收或排出体外、具有抗凝血性并且不会引起血栓的高分子材料，作为体内包不会引起血栓的高分子材料，作为体内包埋药物的载体还应有一定的持久性；埋药物的载体还应有一定的持久性；-药用高分子材料必备条件（药用高分子材料必备条件（3 3）作为口服药物与制剂用高分子材料作为口服药物与制剂用高分子材料可以是不被人体消化吸收的惰性材可以是不被人体消化吸收的惰性材料，最好具有生物可降解性，以便料，最好具有生物可降解性，以便高分子残基能通过排泄系统排出体高分子残基能通过排泄系统排出体外；外；-一、胶囊材料一、胶囊材料-二、充填材料二、充填材料 片剂、胶囊剂等口服固体制
6、剂，需采用高片剂、胶囊剂等口服固体制剂，需采用高分子材料来控制药物的可压缩性、硬度、分子材料来控制药物的可压缩性、硬度、吸潮性、脆性、润滑性、稳定性及在体内吸潮性、脆性、润滑性、稳定性及在体内的溶解速度。高分子材料在这类制剂中作的溶解速度。高分子材料在这类制剂中作为充填材料的应用主要是用作稀释剂、润为充填材料的应用主要是用作稀释剂、润滑剂、吸收剂作用。如乳糖，淀粉，纤维滑剂、吸收剂作用。如乳糖，淀粉，纤维素及其衍生物。素及其衍生物。-v液体制剂或半固体制剂中常需加入高分子液体制剂或半固体制剂中常需加入高分子材料，作为脂性溶剂、材料，作为脂性溶剂、助悬剂助悬剂、凝胶剂、凝胶剂、乳化剂、乳化剂、分
7、散剂分散剂、增溶剂增溶剂、皮肤保护剂等，、皮肤保护剂等，属于这类的高分子材料有纤维素的酯及醚属于这类的高分子材料有纤维素的酯及醚类、卡波沫（丙烯酸与丙烯基蔗糖交联的类、卡波沫（丙烯酸与丙烯基蔗糖交联的高分子聚合物）、泊洛沙姆、聚乙二醇、高分子聚合物）、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚维酮等。聚维酮等。-三、黏合性与黏附材料三、黏合性与黏附材料v为了解决原料药粉压缩性差、自身难成片的问题，为了解决原料药粉压缩性差、自身难成片的问题，通常需要加入具有黏合性能的高分子材料，即黏通常需要加入具有黏合性能的高分子材料，即黏合剂。合剂。v中药丸剂的制备中药丸剂的制备v具有生物黏附作用的高分子材料用于生物黏附片具有生
8、物黏附作用的高分子材料用于生物黏附片的制备，应用于口腔、鼻腔、眼眶及胃肠道的特的制备，应用于口腔、鼻腔、眼眶及胃肠道的特定区段，通过黏膜输送药物，用于局部或全身治定区段，通过黏膜输送药物，用于局部或全身治疗。疗。v例如蜂蜜，聚氨酯例如蜂蜜，聚氨酯 ，乙基纤维素，聚维酮，羟，乙基纤维素，聚维酮，羟丙基甲基纤维素，淀粉浆，聚丙烯酸丙基甲基纤维素，淀粉浆，聚丙烯酸-四、崩解性材料四、崩解性材料v崩解剂的作用是克服压缩产生的黏结力，促进片剂崩解剂的作用是克服压缩产生的黏结力，促进片剂在胃肠道中迅速崩解，使药物及时被吸收。崩解剂在胃肠道中迅速崩解，使药物及时被吸收。崩解剂应具有应具有亲水性且性质稳定，遇
9、水迅速膨胀亲水性且性质稳定，遇水迅速膨胀。v崩解剂是通过高分子材料的毛细管作用吸水或在水崩解剂是通过高分子材料的毛细管作用吸水或在水中溶胀，而促使片剂崩解的。中溶胀，而促使片剂崩解的。v交联交联PVPPVP聚合物，羧甲基淀粉钠，交联羧甲基淀粉钠，聚合物，羧甲基淀粉钠，交联羧甲基淀粉钠，干淀粉，微晶纤维素，低取代羟丙基纤维素干淀粉，微晶纤维素，低取代羟丙基纤维素-五、五、(包衣包衣)膜材料膜材料v 高分子材料良好的成膜性质在药物制剂中得到了应用，主高分子材料良好的成膜性质在药物制剂中得到了应用，主要用于要用于膜剂和包衣片剂的辅料膜剂和包衣片剂的辅料，极大地促进了这类药物制，极大地促进了这类药物制
10、剂的发展。剂的发展。v 膜剂是指药物与材料混合加工制成的膜剂是指药物与材料混合加工制成的lmmlmm以下厚度的薄膜以下厚度的薄膜状制剂。药物如为水溶性，溶解或混悬于适宜高分子成膜状制剂。药物如为水溶性，溶解或混悬于适宜高分子成膜材料中与成膜材料制成具有一定粘度的溶液；如为不溶性材料中与成膜材料制成具有一定粘度的溶液；如为不溶性药物，应粉碎成极细粉，并与成膜材料等混合均匀药物，应粉碎成极细粉，并与成膜材料等混合均匀v 膜剂外观应完整光洁，厚度一致，色泽均匀，无明显气泡。膜剂外观应完整光洁，厚度一致，色泽均匀，无明显气泡。用于内服或外用。常用的成膜材料有聚乙烯醇、丙烯酸树用于内服或外用。常用的成膜
11、材料有聚乙烯醇、丙烯酸树脂类、纤维素类及其他天然高分子材料脂类、纤维素类及其他天然高分子材料-片剂包衣是指在片芯之外喷雾方法均匀喷片剂包衣是指在片芯之外喷雾方法均匀喷上包上一层比较稳定的高分子衣料，单个上包上一层比较稳定的高分子衣料，单个片剂通过喷雾区域后黏附聚合物包衣材料，片剂通过喷雾区域后黏附聚合物包衣材料，被干燥后再接受下一部分包衣材料，经过被干燥后再接受下一部分包衣材料，经过如此重复多次的黏附、干燥，直到整个剂如此重复多次的黏附、干燥，直到整个剂型表面完全被覆盖，包衣完成。型表面完全被覆盖，包衣完成。-片芯中某些物质具有苦味和气味不佳。片芯中某些物质见光不稳定或在空气中易氧化，包衣是为
12、了提高稳定性。片芯不美观。活性成分有色，且易污染患者的衣物及手 调节药物释放。例如：肠溶、缓释包衣。包衣可减少药片破碎，提高产率。-薄膜包衣剂品种的划分可以根据人体中释药薄膜包衣剂品种的划分可以根据人体中释药的部位和释药的特征来分，具体的分为胃溶的部位和释药的特征来分，具体的分为胃溶型、肠溶型、口溶型、缓释性、控释性及其型、肠溶型、口溶型、缓释性、控释性及其他他.根据特性可分为水溶型和醇溶型根据特性可分为水溶型和醇溶型 -常用的包衣材料有以下几类：常用的包衣材料有以下几类：(1)(1)纤维素衍生物纤维素衍生物:羟丙甲纤维素羟丙甲纤维素(HPMC);(HPMC);羟丙基纤羟丙基纤维素维素(HPC
13、);(HPC);乙基纤维素乙基纤维素(EC);(EC);醋酸纤维素酞酸醋酸纤维素酞酸酯酯(CAP),(CAP),此外还有羟乙基纤维素此外还有羟乙基纤维素(HEC)(HEC)、羧甲基、羧甲基纤维素钠纤维素钠(CMC(CMCNa)Na)、甲基纤维素、甲基纤维素(MC)(MC)、羟丙甲、羟丙甲纤维素酞酸酯纤维素酞酸酯(HPMCP(HPMCP，肠溶材料，肠溶材料)等。等。(2)(2)聚乙二醇聚乙二醇(PEG)(PEG)(3)(3)聚维酮聚维酮(PVP)(PVP)(4)(4)丙烯酸树脂类丙烯酸树脂类 -七、缓控释性材料七、缓控释性材料 v缓、控释制剂是给药系统缓、控释制剂是给药系统(drug deliv
14、ery system，DDS)中的一个部分，并越来越多地中的一个部分，并越来越多地应用于常规的治疗中。应用于常规的治疗中。v缓释、控释制剂中起缓释、控释作用的辅料多为缓释、控释制剂中起缓释、控释作用的辅料多为高分子化合物，利用高分子聚集态结构特点和溶高分子化合物，利用高分子聚集态结构特点和溶解、溶胀及降解性质，通过溶出、扩散、溶蚀、解、溶胀及降解性质，通过溶出、扩散、溶蚀、降解、渗透、离子交换作用、达到药物的缓释、降解、渗透、离子交换作用、达到药物的缓释、控释目的。控释目的。-中国药典中国药典20002000年版（二）部定义为：年版（二）部定义为：缓释制剂指口服药物在规定溶剂中，按要缓释制剂指
15、口服药物在规定溶剂中，按要求缓慢地非恒速释放，每日用药次数与相求缓慢地非恒速释放，每日用药次数与相应普通制剂比较至少减少一次或用药的间应普通制剂比较至少减少一次或用药的间隔时间有所延长的制剂。控释制剂指口服隔时间有所延长的制剂。控释制剂指口服药物在规定溶剂中，按要求缓慢地恒速或药物在规定溶剂中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放，且每日用药次数与相应的接近恒速释放，且每日用药次数与相应的普通制剂比较至少减少一次或用药的间隔普通制剂比较至少减少一次或用药的间隔时间有所延长的制剂。时间有所延长的制剂。-1 1骨架型缓、控释材料骨架型缓、控释材料 (1)(1)水溶性或凝胶骨架水溶性或凝胶骨架 v药物释放
16、机理是通过水膨化层的扩散、高药物释放机理是通过水膨化层的扩散、高分子链的松弛等作用。分子链的松弛等作用。v常用的是羟丙甲纤维素常用的是羟丙甲纤维素(HPMC)(HPMC)，此外还有，此外还有甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、海藻酸钠、聚维酮素、海藻酸钠、聚维酮(PVP)(PVP)、卡波普、卡波普、壳聚糖、胶原、聚羟乙基甲基丙烯酸酯、壳聚糖、胶原、聚羟乙基甲基丙烯酸酯、聚羟丙基乙基甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇聚羟丙基乙基甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇甲基丙烯酸酯共聚物等。甲基丙烯酸酯共聚物等。-1 1骨架型缓、控释材料骨架型缓、控释材料(2)(2)可溶蚀骨架可溶蚀骨架
17、 可溶蚀的骨架是不溶但可溶蚀可溶蚀的骨架是不溶但可溶蚀(erodible)(erodible)的蜡质材料，其常用的有巴西棕榈蜡、氢的蜡质材料，其常用的有巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、聚化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇、聚乙二醇单硬脂酸酯、甘油酸酯乙二醇、聚乙二醇单硬脂酸酯、甘油酸酯等。通过孔道扩散与蚀解控制释放，有时等。通过孔道扩散与蚀解控制释放，有时需加入附加剂，如需加入附加剂，如PVPPVP、聚乙烯月桂醇醚等。、聚乙烯月桂醇醚等。-1 1骨架型缓、控释材料骨架型缓、控释材料(3)(3)可生物降解骨架可生物降解骨架 可生物降解或生物溶蚀骨架是由可生物降解或生物可生
18、物降解或生物溶蚀骨架是由可生物降解或生物溶蚀性高分子材料形成的，主要有聚乳酸、聚乙醇溶蚀性高分子材料形成的，主要有聚乳酸、聚乙醇酸聚乳酸共聚物、乳酸与芳香羟基酸共聚物酸聚乳酸共聚物、乳酸与芳香羟基酸共聚物(如如对羟基苯甲酸、对羟基苯乙酸、对羟基苯丙酸或苦对羟基苯甲酸、对羟基苯乙酸、对羟基苯丙酸或苦杏仁酸等杏仁酸等)、聚己内酯、聚氨基酸、聚己内酯、聚氨基酸(聚谷氨酸、谷氨聚谷氨酸、谷氨酸亮氨酸共聚物酸亮氨酸共聚物)、壳聚糖、聚氰基丙烯酸酯、壳聚糖、聚氰基丙烯酸酯、聚原酸酯等，是通过高分子链的断裂控制药物释放。聚原酸酯等，是通过高分子链的断裂控制药物释放。-(4)(4)不溶性骨架不溶性骨架 v通过
19、骨架材料内的孔道控制药物释放，在胃肠通过骨架材料内的孔道控制药物释放，在胃肠中不崩解，释药后随粪便排出。中不崩解，释药后随粪便排出。v这类材料有乙基纤维素、尼龙、聚烷基氰基丙这类材料有乙基纤维素、尼龙、聚烷基氰基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯，乙烯醋烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯，乙烯醋酸乙烯共聚物、聚氯乙烯、聚脲，硅橡胶等。酸乙烯共聚物、聚氯乙烯、聚脲，硅橡胶等。-(1)(1)大孔膜缓控释制剂大孔膜缓控释制剂 这类制剂是用孔径在这类制剂是用孔径在0.05-1.0m0.05-1.0m的大孔膜为膜材，的大孔膜为膜材，绝大多数药物分子，包括生物大分子均能自由通过。绝大多数药物分子，包括生物大分子
20、均能自由通过。这类制剂一般不需添加致孔剂。这类制剂一般不需添加致孔剂。要求衣膜材料具有一定的强度和耐胃肠液侵蚀性质，要求衣膜材料具有一定的强度和耐胃肠液侵蚀性质，使衣膜在胃肠道内不被破坏，最后由肠道排出使衣膜在胃肠道内不被破坏，最后由肠道排出 材料是胃肠道内不溶解的高分子材料如醋酸纤维素、材料是胃肠道内不溶解的高分子材料如醋酸纤维素、乙基纤维素、乙烯醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸树乙基纤维素、乙烯醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸树脂等，脂等，2 2膜型缓、控释材料膜型缓、控释材料-2 2膜型缓、控释材料膜型缓、控释材料(1)(1)微孔膜包衣材料微孔膜包衣材料 微孔膜的孔径在微孔膜的孔径在0.01-0.05m
21、0.01-0.05m之间，中之间，中药分子大多能自由通过，但生物大分子的药分子大多能自由通过，但生物大分子的直径略小于孔径，此类制剂通常是以在胃直径略小于孔径，此类制剂通常是以在胃肠道中不溶解的聚合物作为衣膜材料，在肠道中不溶解的聚合物作为衣膜材料，在其中加入少量致孔剂的水溶性物质如其中加入少量致孔剂的水溶性物质如PEGPEG、PVPPVP、PVAPVA、SDSSDS、糖和盐等、糖和盐等)调节药物的释调节药物的释放速度。放速度。-2 2膜型缓、控释材料膜型缓、控释材料(2)(2)肠溶膜包衣材料肠溶膜包衣材料 聚合物薄膜在较低聚合物薄膜在较低PHPH生理环境下生理环境下（如胃液）保持完整，有效防
22、止药物从释药系统中释（如胃液）保持完整，有效防止药物从释药系统中释放；可以防止某些药物对胃粘膜的刺激作用放；可以防止某些药物对胃粘膜的刺激作用,药物进药物进入高入高PHPH环境中（如小肠），包衣膜能按预设的时间和环境中（如小肠），包衣膜能按预设的时间和位置快速溶解，迅速释放药物位置快速溶解，迅速释放药物 或者是以肠不溶性聚合物与肠溶性聚合物作为混或者是以肠不溶性聚合物与肠溶性聚合物作为混合包衣材料制成的，在肠道内，肠溶性聚合物溶解，合包衣材料制成的，在肠道内，肠溶性聚合物溶解，肠不溶性聚合物作为微孔膜，控制药物的释放。肠不溶性聚合物作为微孔膜，控制药物的释放。常用的有醋酸纤维素酞酸酯常用的有醋
23、酸纤维素酞酸酯(CAP)(CAP)、丙烯酸树脂、丙烯酸树脂L L、S S型，此外，较新的羟丙甲纤维素酞酸酯型，此外，较新的羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)(HPMCP)和醋和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)(HPMCAS)，性能优于，性能优于CAPCAP。-3 3渗透泵控释制剂 这是一类采用水不溶性高分子材料通这是一类采用水不溶性高分子材料通过不同方法制备出的微孔膜，具有一过不同方法制备出的微孔膜，具有一定大小的孔隙和孔隙率，也叫定大小的孔隙和孔隙率，也叫半透膜半透膜，具有渗透性。这类高分子渗透膜用来具有渗透性。这类高分子渗透膜用来制备渗透泵片，比骨架型缓释制剂更
24、制备渗透泵片，比骨架型缓释制剂更为优越。为优越。-渗透泵片是由药物、渗透泵片是由药物、半透膜半透膜材料、渗透材料、渗透压活性物质和推动剂等组成，以半渗透压活性物质和推动剂等组成，以半渗透性聚合膜材料将片芯包衣后，膜内的水性聚合膜材料将片芯包衣后，膜内的水易溶颗粒和药液使水渗入片芯易溶颗粒和药液使水渗入片芯(膜内外存膜内外存在着渗透压差在着渗透压差)，由于容积限制，膜的张，由于容积限制，膜的张力使药液通过膜上的一释药小孔将药液力使药液通过膜上的一释药小孔将药液释出膜外。释出膜外。常用膜材料有乙基纤维素常用膜材料有乙基纤维素 ，丙烯酸树脂，丙烯酸树脂型、醋酸纤维素等型、醋酸纤维素等-智能胶囊智能胶
25、囊 08年11月11日，荷兰飞利浦电子公司称他们公司发明了一种堪称“聪明”的胶囊“i胶囊”，“i胶囊”内安装有一个微型处理器和一个控制施药量的微型泵，病人只需像吞服普通胶囊一样把它吃下，它就可以通过感应消化道内不同部分的酸碱度确定施药部位，并根据预置程序向患处释放适量药物。这是飞利浦公司发布的“i胶囊”照片。-4 4离子交换树脂离子交换树脂 此类高分子载体用于离子药物的控制此类高分子载体用于离子药物的控制释放。离子交换树脂是交联的聚电解释放。离子交换树脂是交联的聚电解质，分子链上带有大量离子基团，不质，分子链上带有大量离子基团，不溶于水。离子交换树脂分为阳离子和溶于水。离子交换树脂分为阳离子和
26、阴离子交换树脂，离子型药物结合在阴离子交换树脂，离子型药物结合在带有相反电荷的离子交换树脂上，通带有相反电荷的离子交换树脂上，通过与释放介质中的离子进行交换，释过与释放介质中的离子进行交换，释放出药物。放出药物。-环境敏感材料-v在药物制剂中普遍应用的环境应答性高分子材料在药物制剂中普遍应用的环境应答性高分子材料主要是高分子水凝胶。主要是高分子水凝胶。v水凝胶能保护药物不受环境影响水凝胶能保护药物不受环境影响(如如pHpH值、酶等破值、酶等破坏坏)，并能够通过环境微弱的变化刺激改变结构，并能够通过环境微弱的变化刺激改变结构，通常是体积膨胀或收缩，从而控制药物释放的进通常是体积膨胀或收缩，从而控
27、制药物释放的进行或停止，具有开关性能。因此，这种环境敏行或停止，具有开关性能。因此，这种环境敏感性水凝胶也叫做感性水凝胶也叫做“智能水凝胶智能水凝胶”(intelligent(intelligent or smart hydragels)or smart hydragels)。这种水凝胶广泛用于人造肌肉、酶和细胞固定化、这种水凝胶广泛用于人造肌肉、酶和细胞固定化、生物分离，药物控制释放生物分离，药物控制释放v -v水凝胶是亲水性聚合物通过化学键、水凝胶是亲水性聚合物通过化学键、氢键、范德华力或物理缠结形成的交氢键、范德华力或物理缠结形成的交联网络，不溶于水但在水中能够吸收联网络，不溶于水但在水
28、中能够吸收大量的水而溶胀，同时保持固态形状。大量的水而溶胀，同时保持固态形状。-1 1温敏性水凝胶温敏性水凝胶 温度敏感性水凝胶是其体积能随温度变化的高分子凝胶。温度敏感性水凝胶是其体积能随温度变化的高分子凝胶。v 热胀温度敏感型：较高临界溶解温度热胀温度敏感型：较高临界溶解温度UCST(Upper UCST(Upper Critical Solution Temperature)Critical Solution Temperature)。UcstUcst以上，大分子以上，大分子链亲水性增加，因水合伸展，是水凝胶在链亲水性增加，因水合伸展，是水凝胶在UcstUcst以上突然以上突然体积膨胀；
29、体积膨胀；v 热缩温度敏感型：较低临界溶解温度热缩温度敏感型：较低临界溶解温度LCST(Lower LCST(Lower Critical Solution Temperamre)Critical Solution Temperamre)。lcstlcst以上，大分子以上，大分子链疏水性增加，发生卷曲，是水凝胶在链疏水性增加，发生卷曲，是水凝胶在UcstUcst以上突然体以上突然体积急剧下降积急剧下降,在药物在药物.尤其是蛋白质类药物控制释放中具尤其是蛋白质类药物控制释放中具有很大的应用价值。有很大的应用价值。-(1)(1)共价交联的温敏水凝胶共价交联的温敏水凝胶 主要有主要有N-N-取代取代
30、丙烯酰胺类聚合物，这类聚合物的丙烯酰胺类聚合物，这类聚合物的LCSTLCST在在25253232，与人体体温较接近，如聚，与人体体温较接近，如聚N-N-异丙基丙烯酰胺异丙基丙烯酰胺(PNIPAAm)(PNIPAAm)、聚、聚(N,N(N,N二乙基丙烯酰胺二乙基丙烯酰胺)(PDEAAm)(PDEAAm)及聚及聚N N异异丙基丙烯酰胺与聚乙二醇的接枝共聚物、丙基丙烯酰胺与聚乙二醇的接枝共聚物、N N异丙基丙烯酰胺与丙烯酸丁酯的共聚异丙基丙烯酰胺与丙烯酸丁酯的共聚物等。这类水凝胶被用来制备眼用水凝物等。这类水凝胶被用来制备眼用水凝胶制剂及蛋白质、多肽类药物的控制释胶制剂及蛋白质、多肽类药物的控制释放
31、制剂。放制剂。-(2)(2)热可逆性水凝胶热可逆性水凝胶(物理水凝胶物理水凝胶)(Thermally)(Thermally reversible gels,TGR)reversible gels,TGR)。有些聚合物水溶液在室。有些聚合物水溶液在室温下呈自由流动的液态而在体温下呈凝胶态，即温下呈自由流动的液态而在体温下呈凝胶态，即形成热可逆性水凝胶形成热可逆性水凝胶(TGR)(TGR)。这类可逆凝胶有：聚异丙基丙烯酰胺与离子型聚这类可逆凝胶有：聚异丙基丙烯酰胺与离子型聚合物合物(如聚丙烯酸如聚丙烯酸)的接枝或嵌段共聚物、聚环氧的接枝或嵌段共聚物、聚环氧乙烷乙烷(PEO)(PEO)与聚环氧丙烷与
32、聚环氧丙烷(PPO)(PPO)嵌段共聚物及其衍嵌段共聚物及其衍生物、生物、PEGPEG与聚乳酸与聚乳酸(PLA)(PLA)的嵌段共聚物等。其中的嵌段共聚物等。其中最广泛应用的是最广泛应用的是PEO-PPOPEO-PPO嵌段共聚物嵌段共聚物(泊洛沙姆泊洛沙姆)的的TGRTGR给药系统。给药系统。-作为TGRTGR型凝胶控制药物释放、需要较高浓度的泊洛沙姆才能够在体温下形成凝胶。如F127形成凝胶的浓度至少是l 6%；。而高浓度的聚合物溶液作为药物传递体系的弊病在于会改变制剂的渗透度、凝胶机理及引起眼部应用的不适、如视觉模糊和结壳。-新型新型“智能智能”共聚物共聚物 泊洛沙姆聚丙烯酸接枝泊洛沙姆聚
33、丙烯酸接枝共聚物，商品名为共聚物，商品名为Smart HydrogelSmart HydrogelTMTM。v在较低的聚合物浓度下在较低的聚合物浓度下(1(15 5)，在体温、，在体温、pHpH7 7时能够形成凝胶，该凝胶具有黏弹性和生物黏附性，时能够形成凝胶，该凝胶具有黏弹性和生物黏附性，对视觉无障碍。还能够把疏水性药物逐步溶解到水对视觉无障碍。还能够把疏水性药物逐步溶解到水介质中，可作为这类药物的有效传递体。介质中，可作为这类药物的有效传递体。v较高浓度较高浓度(5(5)的药物控制释放符合零级释放，无的药物控制释放符合零级释放，无突释现象。突释现象。vSmart HydrogelSmart
34、 HydrogelTMTM的独特性能及其无毒副作用的特的独特性能及其无毒副作用的特点，使其作为新型药物载体具有很好的应用前景。点，使其作为新型药物载体具有很好的应用前景。-2.pH2.pH敏感水凝胶敏感水凝胶 pHpH敏感性水凝胶是体积随环境敏感性水凝胶是体积随环境pHpH值、离子值、离子强度变化的高分子凝胶。这类凝胶大分子强度变化的高分子凝胶。这类凝胶大分子网络中具有可解离成离子的基团，其网络网络中具有可解离成离子的基团，其网络结构和电荷密度随介质结构和电荷密度随介质pHpH值的变化而变化，值的变化而变化，并对凝胶的渗透压产生影响；同时因为网并对凝胶的渗透压产生影响；同时因为网络中添加了离子
35、，离子强度的变化也引起络中添加了离子，离子强度的变化也引起体积变化。体积变化。-常用于常用于pHpH敏感水凝胶的基团敏感水凝胶的基团阴阴 离离 子子阳阳 离离 子子COOCOOOPOOPO3 3NHNH3 3 NRHNRH2 2NRNR2 2H H NRNR3 3一般来说具有一般来说具有pHpH值响应的水凝胶都是具有酸性值响应的水凝胶都是具有酸性或碱性侧基的大分子网络即或碱性侧基的大分子网络即聚电解质水凝胶。聚电解质水凝胶。随着介质随着介质pHpH值、离子强度的改变酸、碱基团发值、离子强度的改变酸、碱基团发生电离，导致网络内大分子链段间氢键的解离，生电离，导致网络内大分子链段间氢键的解离，引起
36、连续的溶胀体积变化。引起连续的溶胀体积变化。PHPH敏感水凝胶常用来敏感水凝胶常用来制备口服药物控制释放制剂，定位于胃或小肠部制备口服药物控制释放制剂，定位于胃或小肠部位释放药位释放药-例：甲基丙烯酸甲酯例：甲基丙烯酸甲酯(MMA)(MMA)与与N,N-N,N-二甲胺基二甲胺基甲基丙烯酸乙酯甲基丙烯酸乙酯(DMAEM)(DMAEM)共聚物形成的水凝共聚物形成的水凝胶在碱性环境下不释放药物，在胶在碱性环境下不释放药物，在H=3-5H=3-5下零下零级释放药物。用于胃部环境给药系统。而级释放药物。用于胃部环境给药系统。而PAAPAA或聚甲基丙烯酸或聚甲基丙烯酸(PMA)(PMA)形成的水凝胶则形成
37、的水凝胶则在中性至碱性环境下释放药物，而在酸性在中性至碱性环境下释放药物，而在酸性介质中不释放。因此用于小肠部位给药系介质中不释放。因此用于小肠部位给药系统统-药物微胶囊药物微胶囊目前，国内外已有眼科药物、抗茵消炎药物、抗痛药物、避孕药物以及激素、酶等多种药物微胶囊问世-药物微胶囊药物微胶囊 将细微的药物颗粒用高分子膜保护起来形将细微的药物颗粒用高分子膜保护起来形成的微小胶囊物。它是一种复合物，真正成的微小胶囊物。它是一种复合物，真正起药理作用的仍是低分子药物。微胶囊尺起药理作用的仍是低分子药物。微胶囊尺寸范围一般为寸范围一般为5-200m5-200m，微胶囊包裹的物，微胶囊包裹的物质可以是固
38、体，液体，还可以是气体。通质可以是固体，液体，还可以是气体。通俗地说，微胶囊化就是给分散得很细的药俗地说，微胶囊化就是给分散得很细的药物颗粒物颗粒“穿上外衣穿上外衣”的过程的过程-微胶囊类型-微胶囊的特点微胶囊的特点 微胶囊可以改变一个物质的外形而不影响微胶囊可以改变一个物质的外形而不影响它的内在性能它的内在性能 微胶囊的最大微胶囊的最大特点特点是可以控制释放内部被是可以控制释放内部被包裹物质，使其在某一瞬间释放出来或在包裹物质，使其在某一瞬间释放出来或在一定时期内逐渐释放出来。一定时期内逐渐释放出来。瞬间释放主要通过挤压、摩擦、熔融、溶瞬间释放主要通过挤压、摩擦、熔融、溶解等作用使外壳解体；
39、逐渐释放则是通过解等作用使外壳解体；逐渐释放则是通过芯材向壳体外逐渐渗透或外壳逐渐溶解、芯材向壳体外逐渐渗透或外壳逐渐溶解、降解而使芯材释放出来。降解而使芯材释放出来。-药物微胶囊的特点药物微胶囊的特点 延缓、控制药物释放速度延缓、控制药物释放速度 掩蔽药物的刺激性、毒性、苦味等不良性掩蔽药物的刺激性、毒性、苦味等不良性质，提高药物的疗效质，提高药物的疗效 微胶囊化的药物，与空气隔绝，能有效防微胶囊化的药物，与空气隔绝，能有效防止药物贮存过程中的氧化、吸潮、变色等止药物贮存过程中的氧化、吸潮、变色等不良反应，增加贮存稳定性。不良反应，增加贮存稳定性。-药物微胶囊中使用的高分子药物微胶囊中使用的
40、高分子 天然的高聚物天然的高聚物 骨胶、明胶、阿拉伯树胶、琼脂、海藻酸钠、骨胶、明胶、阿拉伯树胶、琼脂、海藻酸钠、鹿角莱胶、葡聚糖硫酸盐鹿角莱胶、葡聚糖硫酸盐 半合成的高聚物半合成的高聚物 乙基纤维素、硝基纤维素、羧甲基纤维素、醋乙基纤维素、硝基纤维素、羧甲基纤维素、醋酸纤维素等。酸纤维素等。应用较多的合成高聚物应用较多的合成高聚物 聚葡萄糖酸、聚乳酸、乳酸与氨基酸的共聚物、聚葡萄糖酸、聚乳酸、乳酸与氨基酸的共聚物、甲基丙烯酸甲酯与甲基丙烯酸乙酯的共聚物甲基丙烯酸甲酯与甲基丙烯酸乙酯的共聚物-制备方法制备方法n化学方法。包括界面聚合法、原位聚合法、化学方法。包括界面聚合法、原位聚合法、聚合物快
41、速不溶解法等。聚合物快速不溶解法等。n物理方法。空气悬浮涂层法、喷雾干燥法、物理方法。空气悬浮涂层法、喷雾干燥法、真空喷涂法、静电气溶胶法、多孔离心法真空喷涂法、静电气溶胶法、多孔离心法等等n物理化学方法。包括水溶液中相分离法、物理化学方法。包括水溶液中相分离法、有机溶剂中相分离法、溶液中干燥法、溶有机溶剂中相分离法、溶液中干燥法、溶液蒸发法、粉末床法等。液蒸发法、粉末床法等。-界面聚合法界面聚合法 原理原理：将两种带不同活性基团的单体分别：将两种带不同活性基团的单体分别溶于两种互不相溶的溶剂中，当一种溶液溶于两种互不相溶的溶剂中，当一种溶液分散分散到另一种溶液中时，在两种溶液的界到另一种溶液
42、中时，在两种溶液的界面上会形成一层聚合物膜，这就是界面聚面上会形成一层聚合物膜，这就是界面聚合的基本原理。常用的活性单体有多元醇、合的基本原理。常用的活性单体有多元醇、多元胺、多元酚和多元酰氯、多元异氰酸多元胺、多元酚和多元酰氯、多元异氰酸酯等。其中，多元醇、多元胺和多元酚可酯等。其中，多元醇、多元胺和多元酚可溶于水相，多元酰氯和多元异氰酸酌则可溶于水相，多元酰氯和多元异氰酸酌则可溶于有机溶剂溶于有机溶剂(油油)相。反应后分别形成聚相。反应后分别形成聚酰胺、聚酯、聚脲或聚氨酯酰胺、聚酯、聚脲或聚氨酯-界面聚合法界面聚合法 步骤步骤：如果被包裹的是亲油性药物，应将药：如果被包裹的是亲油性药物，应
43、将药物和油溶性单体先溶于有机溶剂，然后将此溶物和油溶性单体先溶于有机溶剂，然后将此溶液在水中分散成很细的液滴。再在不断搅拌下液在水中分散成很细的液滴。再在不断搅拌下往水相中加入含水溶性单体的水溶液，于是在往水相中加入含水溶性单体的水溶液，于是在液滴表面很快生成一层很薄的聚合物膜，经沉液滴表面很快生成一层很薄的聚合物膜，经沉淀、过滤和干燥后，便得到包有药物的微胶囊。淀、过滤和干燥后，便得到包有药物的微胶囊。如果被包裹的是水溶性药物，则整个过程正好如果被包裹的是水溶性药物，则整个过程正好与上述方法相反。与上述方法相反。-界面聚合法所得微胶囊的壁很薄，约界面聚合法所得微胶囊的壁很薄，约l0l0-3-
44、3-1010-2-2mm，药物渗透性较好。，药物渗透性较好。运用界面聚合制备微胶囊要求药物能耐酸运用界面聚合制备微胶囊要求药物能耐酸碱性并不与单体发生反应。此外，包入碱性并不与单体发生反应。此外，包入微胶囊中的微量多余单体的去除也是必须微胶囊中的微量多余单体的去除也是必须认真对待的技术问题。认真对待的技术问题。-原位聚合法原位聚合法 就是单体、引发剂或催化剂以及药物处于同一介就是单体、引发剂或催化剂以及药物处于同一介质中，然后向介质加入单体的非溶剂，使单体沉质中，然后向介质加入单体的非溶剂，使单体沉积在药物颗粒表面上并引发聚合，形成微胶囊积在药物颗粒表面上并引发聚合，形成微胶囊-沉淀聚合沉淀聚
45、合 也可将上述溶液分散在另一不溶性介质中，并使也可将上述溶液分散在另一不溶性介质中，并使其聚合。在聚合过程中，生成的聚合物不溶于溶其聚合。在聚合过程中，生成的聚合物不溶于溶液从药物液滴内部向液滴表面沉积成膜，形成液从药物液滴内部向液滴表面沉积成膜，形成微胶囊。微胶囊。-乳液聚合乳液聚合 原位聚合法要求聚合物则不溶解于介质中原位聚合法要求聚合物则不溶解于介质中-相分离法相分离法 用这种方法制备微胶囊时，首先将聚合物用这种方法制备微胶囊时，首先将聚合物溶于适当介质中溶于适当介质中(水或有机溶剂水或有机溶剂)，并将药，并将药物分散于该介质中。然后向介质中逐步加物分散于该介质中。然后向介质中逐步加入聚
46、合物的非溶剂，使聚合物从介质中凝入聚合物的非溶剂，使聚合物从介质中凝聚出来，沉积在药物颗粒表面而形成微胶聚出来，沉积在药物颗粒表面而形成微胶囊。囊。-溶液中干燥法溶液中干燥法 原理：将药物水溶液与聚合物溶液形成乳原理：将药物水溶液与聚合物溶液形成乳液液w/ow/o），再将这种乳液分散于水中，形成），再将这种乳液分散于水中，形成复合乳液复合乳液(w/o/w)(w/o/w)，然后经过加热、减压、，然后经过加热、减压、萃取、冷冻等方法除去溶解聚合物的溶剂，萃取、冷冻等方法除去溶解聚合物的溶剂，则聚合物沉积于药物表面，形成微胶囊。则聚合物沉积于药物表面，形成微胶囊。根据介质的不同，此法又可分为水中干燥
47、根据介质的不同，此法又可分为水中干燥法和油中干燥法两种方法，其中，水中干法和油中干燥法两种方法，其中，水中干燥法是制备水溶性药物的最常用方法，燥法是制备水溶性药物的最常用方法，-溶液中干燥法溶液中干燥法 步骤：先将含有被包覆药物的水溶液分散步骤：先将含有被包覆药物的水溶液分散于含有聚合物和表面活性剂于含有聚合物和表面活性剂(如司盘型乳化如司盘型乳化剂剂)的有机溶液中，形成油包水的有机溶液中，形成油包水(w(wo)o)型乳型乳液，再将这种乳液分散到含有稳定剂液，再将这种乳液分散到含有稳定剂(如明如明胶、聚乙烯醇、吐温型乳化剂等胶、聚乙烯醇、吐温型乳化剂等)的水的水中形成复合乳液中形成复合乳液(w
48、(wo)o)ww。然后通过。然后通过加热、减压或萃取等方法除去溶解聚合物加热、减压或萃取等方法除去溶解聚合物的有机溶剂，于是在药物颗粒表面形成一的有机溶剂，于是在药物颗粒表面形成一层很薄的聚合物膜。层很薄的聚合物膜。-溶液中干燥法溶液中干燥法 它比界面聚合法优越之处在于它避免了单它比界面聚合法优越之处在于它避免了单体与药物的直接接触不会由于单体残留体与药物的直接接触不会由于单体残留而引起毒性，也不必担心单体与药物发生而引起毒性，也不必担心单体与药物发生反应而使药物变性或失去药理作用，因此，反应而使药物变性或失去药理作用，因此，对那些容易失去活性或变性的药物对那些容易失去活性或变性的药物(如酶制
49、如酶制剂、血红蛋白等剂、血红蛋白等)尤为合适。尤为合适。-纳 米 药 物 材 料-纳米材料纳米材料v 纳米材料通常是指具有纳米材料通常是指具有100100纳米以下结构尺寸的纳米以下结构尺寸的材料。材料。v基于高分子纳米技术发展起来的纳米药物，是以基于高分子纳米技术发展起来的纳米药物，是以高分子材料为辅料，通过高分子形成纳米粒子高分子材料为辅料，通过高分子形成纳米粒子(球或囊球或囊)的工艺技术把药物和生物活性物质通过的工艺技术把药物和生物活性物质通过溶解、包裹溶解、包裹作用载于纳米粒子的内部，或者通过作用载于纳米粒子的内部，或者通过吸附、附着吸附、附着作用位于纳米粒表面。作用位于纳米粒表面。-与
50、微粒相比，与微粒相比，NPsNPs的优越性在于：的优越性在于：能够直接通过毛细血管壁，可作为口服制剂、注射能够直接通过毛细血管壁，可作为口服制剂、注射制剂和透皮吸收制剂，尤其作为静脉注射制剂，可制剂和透皮吸收制剂，尤其作为静脉注射制剂，可加快药物在体内的扩散，提高疗效；加快药物在体内的扩散，提高疗效；较小的尺寸使其在体内具有靶向分布的特点，表面较小的尺寸使其在体内具有靶向分布的特点，表面性质的不同使其在体内的分布有差异。如果通过一性质的不同使其在体内的分布有差异。如果通过一定的化学或生物方法在纳粒表面修饰上靶向基团，定的化学或生物方法在纳粒表面修饰上靶向基团，则可以把药物运送到特定的组织细胞内
