1、肿瘤分子靶向肿瘤分子靶向药物药物临临床应用进展床应用进展内容内容靶向治疗概述靶向治疗概述分子靶向药物分类及代表药物分子靶向药物分类及代表药物抗肿瘤靶向药物存在的问题抗肿瘤靶向药物存在的问题近代肿瘤内科治疗的重要里程碑近代肿瘤内科治疗的重要里程碑1940s盐酸氮芥治疗淋巴瘤1950s发现环磷酰胺、氟尿嘧啶1990s发现紫杉类、拓扑异构酶抑制剂2000s靶向治疗、诊疗个体化1970s发现顺铂、阿霉素不同抗肿瘤药物作用机制不同抗肿瘤药物作用机制分子靶向药物与传统化疗药物对比分子靶向药物与传统化疗药物对比理想的靶向抗肿瘤药物理想的靶向抗肿瘤药物 v与靶分子高特异性结合与靶分子高特异性结合v与靶分子结合
2、时呈高亲合力与靶分子结合时呈高亲合力v分子量小的靶向分子更容易在瘤组织内通透分子量小的靶向分子更容易在瘤组织内通透v稳定的分子化学结构，有利用于延长药物在体内稳定的分子化学结构，有利用于延长药物在体内的半衰期的半衰期v与治疗对象有生物同源性，最大限度地避免宿主与治疗对象有生物同源性，最大限度地避免宿主的异种蛋白反应的异种蛋白反应 FDAFDA批准上市的靶向药物批准上市的靶向药物目前美国后期开发中的抗肿瘤靶向药物目前美国后期开发中的抗肿瘤靶向药物分分子靶向治疗药物分类子靶向治疗药物分类v目前尚无统一分类标准目前尚无统一分类标准v按照按照分子量大小分子量大小分类分类 1)1)小分子化合物：如厄洛替
3、尼、吉非替尼等小分子化合物：如厄洛替尼、吉非替尼等 2)2)大分子药物：如利妥昔单抗、曲妥珠单抗等大分子药物：如利妥昔单抗、曲妥珠单抗等v根根据据作用机制作用机制分类：分类：1)1)单克隆抗体：如利妥昔单克隆抗体：如利妥昔单抗、曲妥珠单抗单抗、曲妥珠单抗 2)2)酪氨酸激抑制剂酪氨酸激抑制剂：如厄洛替尼、吉非替尼：如厄洛替尼、吉非替尼 3)3)血管生成抑制剂：如贝伐单抗、恩度血管生成抑制剂：如贝伐单抗、恩度 4)4)其他：其他：硼替佐米硼替佐米单克隆抗体抗肿瘤机制分子靶向治疗药物分子靶向治疗药物单克隆抗体单克隆抗体酪氨酸激酶抑制剂作用机制酪氨酸激酶抑制剂作用机制1Dnlker BJ，Guilh
4、ot F,Brien SG,et al.FiVe-year follow up of patients rcceiving imatinib for chronic myeloid leukemiaJN Engl J Med,2006,355(23):2408-24171DNAMembraneExtracellularIntracellularRKRKEGFR-TKIEGFR-TKISignallingProliferationCell survival(anti-apoptosis)Growth factorsChemotherapy/radiotherapy sensitivityAngi
5、ogenesisMetastasisR,epidermal growth factor receptorEGF/TGFAntibodyEGFR 抑制剂作用机制抑制剂作用机制吉非替尼（吉非替尼（Gefitinib,Iressa,ZD1839）易瑞沙）易瑞沙2 贾守薇,刘韬,黄红兵.分子靶向抗肿瘤药物的不良反应及其处理对策J.肿瘤药学,2014,4(1):4-82基本原理：可抑制人表皮生长因子受体（基本原理：可抑制人表皮生长因子受体（EGFR）的信号）的信号传导途径传导途径,通过抑制酪氨酸激酶的活性抑制肿瘤生长。通过抑制酪氨酸激酶的活性抑制肿瘤生长。厄洛替尼厄洛替尼,特罗凯，特罗凯，Erlotin
6、ib Hydrochloride 作用靶点作用靶点：EGFR适应症与用法：适应症与用法：NSCLC三线治疗，三线治疗，150mg QD，PO效果与不良反应：效果与不良反应：治疗晚期非小细胞的有效率为治疗晚期非小细胞的有效率为2535，1年生存率在年生存率在3040，年生存率为，年生存率为1015。皮疹。皮疹3，腹泻，间质性肺炎。腹泻，间质性肺炎。企业与上市时间：瑞士罗氏制药厂开发，企业与上市时间：瑞士罗氏制药厂开发，2004,113 Long TF,He L,Li YX,et al.The side response of EGFRI in skin and therapy(Review)J.
7、J Dermatol Venereol,2012,34(5):271-273分子靶向治疗药物分子靶向治疗药物血管生成抑制剂血管生成抑制剂 血管生成是肿瘤发生发展的重要因素，血管生成是肿瘤发生发展的重要因素，新生血管不仅为病理组织提供新生血管不仅为病理组织提供养分，保证其生长增殖，同时使得肿瘤细胞与个体的血液循环系统直接相养分，保证其生长增殖，同时使得肿瘤细胞与个体的血液循环系统直接相通，是恶性肿瘤发生远处转移播散的必要条件通，是恶性肿瘤发生远处转移播散的必要条件4。血管生成抑制剂血管生成抑制剂4郭晓川,张婷婷,苏 丹等.抗肿瘤血管生成药物及血管生成相关因子的研究进展J.肿瘤防治研究,2013,
8、40(10):1001-1005血管生成的血管生成的“开关开关”正常血管系统的动态平衡是靠血管调节因子共同作用而维持，调节血管生成正常血管系统的动态平衡是靠血管调节因子共同作用而维持，调节血管生成的因子有两类，即血管生成激活因子和抑制因子。当二者之间的平衡被打破时，的因子有两类，即血管生成激活因子和抑制因子。当二者之间的平衡被打破时，就会启动血管生成或血管退化。就会启动血管生成或血管退化。在疾病情况下（肿瘤），血管生成促进因子作用更强，就表现为新生血管生成。在疾病情况下（肿瘤），血管生成促进因子作用更强，就表现为新生血管生成。抗肿瘤靶向药物存在的问题抗肿瘤靶向药物存在的问题 用用于于CML，有
9、效期较长，但停药复发，有效期较长，但停药复发 伊伊马马替尼替尼5 用用于胃肠间质瘤，一般于胃肠间质瘤，一般10-14个月失效个月失效v 厄厄洛替尼片中位有效时间洛替尼片中位有效时间8个月。个月。v 所有靶向药物，缓解时间有所有靶向药物，缓解时间有限。限。1 1.需需持续用药，易复发进展持续用药，易复发进展5周春颜.伊马替尼的作用机制及临床应用J.药物与临床,2011,28(2):121-123v 每月花费在每月花费在2-10万之间。万之间。v 研发代价高：根据美国几大制药公司不完全统计，以高通研发代价高：根据美国几大制药公司不完全统计，以高通量筛选为例，筛选发现有效新药的机率是百万分之三量筛选
10、为例，筛选发现有效新药的机率是百万分之三百百万分之零点零三。万分之零点零三。v 销售价格高：销售价格高：吉非替尼吉非替尼 0.25mg*10片片/盒盒 5260元元/盒盒 重组人血管内皮抑制素重组人血管内皮抑制素 15mg/支支 1066元元/支支 厄罗替尼厄罗替尼 150mg*30粒粒/瓶瓶 19800元元/瓶瓶 贝伐单抗贝伐单抗 400mg:16ml/盒盒 30000元元2 2、价格昂贵、价格昂贵v 靶向药物不可能完全选择性作用于肿瘤细胞。靶向药物不可能完全选择性作用于肿瘤细胞。v 靶靶向抗肿瘤药物虽然没有细胞毒作用，但由于制作工艺向抗肿瘤药物虽然没有细胞毒作用，但由于制作工艺(如如人鼠嵌
11、合型抗体人鼠嵌合型抗体)和靶点非特异性分布，仍然存在过敏、和靶点非特异性分布，仍然存在过敏、心脏毒性和皮疹等不良反应。心脏毒性和皮疹等不良反应。v 此此外，靶向抗肿瘤药物长期应用对机体的影响也不容忽视。外，靶向抗肿瘤药物长期应用对机体的影响也不容忽视。已有报道，吉非替尼长期应用可致伤口愈合困难；埃罗替已有报道，吉非替尼长期应用可致伤口愈合困难；埃罗替尼则可发生迁延不愈的皮疹；利妥昔单抗可导致尼则可发生迁延不愈的皮疹；利妥昔单抗可导致B淋巴细淋巴细胞功能低下，甚至影响体液免疫胞功能低下，甚至影响体液免疫功能。功能。3、毒性、毒性v分子靶标策略过分强调某一生物分子在病理过程中分子靶标策略过分强调某
12、一生物分子在病理过程中的作用，而忽视了整个机体对疾病和药物的作用。的作用，而忽视了整个机体对疾病和药物的作用。v针针对某一分子为靶标而研制的药物或活性不够理想，对某一分子为靶标而研制的药物或活性不够理想，或是易产生耐药。或是易产生耐药。v分分子靶标策略忽略了药物靶标除了在病理过程中的子靶标策略忽略了药物靶标除了在病理过程中的作用之外还有其自身的生理功能。作用之外还有其自身的生理功能。4、分子靶标策略、分子靶标策略参考文献参考文献1Dnlker BJ,Guilhot F,Brien SG,et al.FiVe-year follow up of patients rcceiving imatin
13、ib for chronic myeloid leukemiaJ.N Engl J Med,2006,355(23):2408-24172 贾守薇,刘韬,黄红兵.分子靶向抗肿瘤药物的不良反应及其处理对策J.肿瘤药学,2014,4(1):4-83 Long TF,He L,Li YX,et al.The side response of EGFRI in skin and therapy(Review)J.J Dermatol Venereol,2012,34(5):271-2734郭晓川,张婷婷,苏 丹等.抗肿瘤血管生成药物及血管生成相关因子的研究进展J.肿瘤防治研究,2013,40(10):1001-10055周春颜.伊马替尼的作用机制及临床应用J.药物与临床,2011,28(2):121-123
