1、靶点靶点结合结合 药物药物生理、生化、结构生理、生化、结构形态、功能的变化形态、功能的变化效应效应药理作用药理作用(action)作用机制作用机制(mechanism)兴奋兴奋exicitation抑制抑制inhibition第三章第三章 药物效应动力学药物效应动力学 药代动力学药代动力学l药物的基本作用药物的基本作用l药物剂量与效应关系药物剂量与效应关系l药物与受体药物与受体药效学：研究药物对机体作用的性质、作药效学：研究药物对机体作用的性质、作用机制以及药物作用用机制以及药物作用“量量”的规律的科学的规律的科学药物效应动力学药物效应动力学第一节第一节 药物的基本作用药物的基本作用l药物作用
2、（药物作用（actionaction）u药物对机体产生的初始作用药物对机体产生的初始作用u是是过程过程，是，是动因动因l药药理理效应（效应（effecteffect）u初始作用引起的机体功能初始作用引起的机体功能、形态形态等等改变改变u是继发的是继发的，是结果，是结果u提高是兴奋，降低是抑制提高是兴奋，降低是抑制一、药物作用一、药物作用与药理效应与药理效应血管收缩心率加快血压升高NE-R药物作用药物作用药药理理效应效应 药物作用药物作用与药理效应与药理效应l两个概念习惯上不做严格区分两个概念习惯上不做严格区分l同时存在则有逻辑先后同时存在则有逻辑先后先先后后 因因果果 l非特异性作用非特异性作
3、用:少数药物，通过改变少数药物，通过改变体表或体内细胞内外环境的理化性质而体表或体内细胞内外环境的理化性质而发挥作用，如抗酸、脱水等发挥作用，如抗酸、脱水等l特异性作用特异性作用:大多数药物，通过不同大多数药物，通过不同机制参与或干扰靶器官机制参与或干扰靶器官(细胞细胞)的特定生的特定生物化学过程而发挥作用物化学过程而发挥作用药物作用的特异性分类药物作用的特异性分类药理效应的选择性药理效应的选择性l概念：同一剂量药物对概念：同一剂量药物对机体一种或多种机体一种或多种功能的影响功能的影响u药物分布不均药物分布不均u药物与组织亲和力不同药物与组织亲和力不同u组织结构不同组织结构不同u生化过程有差异
4、生化过程有差异l特异性强、特异性强、选择性高选择性高副作用少副作用少l特异性弱、特异性弱、选择性低选择性低副作用多副作用多阿托品特异性作用于阿托品特异性作用于M M受体，但对受体，但对多个组织器官有影响，选择性低多个组织器官有影响，选择性低局部作用局部作用和全身作用和全身作用l局部作用：药物（被局部作用：药物（被吸收进入血液之前）吸收进入血液之前）对对其所接触组织的直接作用其所接触组织的直接作用l全身作用：药物进入血液循环后，分布全身作用：药物进入血液循环后，分布到全身各部位引起的作用；到全身各部位引起的作用；也也称吸收作称吸收作用或系统作用用或系统作用l是否是否“预期预期”：治疗作用和不良反
5、应：治疗作用和不良反应二二、治疗效果与治疗作用治疗效果与治疗作用治疗效果：药物作用的结果有利于改变治疗效果：药物作用的结果有利于改变病人的生理生化功能或病理过程，使患病人的生理生化功能或病理过程，使患者机体恢复正常者机体恢复正常l对因治疗对因治疗l对症治疗对症治疗u病因未明，无法根治病因未明，无法根治u危重急症病人危重急症病人急则治其标，缓则治其本，标本兼治急则治其标，缓则治其本，标本兼治用药过程产生的与用药目的无关，并为病用药过程产生的与用药目的无关，并为病人带来不适或痛苦的反应人带来不适或痛苦的反应l副反应副反应(Side reaction)(Side reaction)治疗剂量时出现的与
6、治疗目的无关的作用治疗剂量时出现的与治疗目的无关的作用u特点：与治疗作用同在，常用剂量发生特点：与治疗作用同在，常用剂量发生u是药物本身固有，多数可以自行恢复是药物本身固有，多数可以自行恢复u无法避免，可以预知和设法纠正无法避免，可以预知和设法纠正u发生原因：药物选择性低，作用广泛发生原因：药物选择性低，作用广泛u随用药目的的改变而改变随用药目的的改变而改变三三、不良反应不良反应口干口干唾液分泌唾液分泌 扩瞳扩瞳抑制瞳孔括约肌抑制瞳孔括约肌心率心率解除迷走神经对心解除迷走神经对心脏的抑制脏的抑制 解痉解痉内脏平滑肌松弛内脏平滑肌松弛阿托品阿托品l后果一般比较严重后果一般比较严重l急性毒性：呼吸
7、、循环、神经急性毒性：呼吸、循环、神经l慢性毒性：肝、肾、骨髓、内分泌等慢性毒性：肝、肾、骨髓、内分泌等l三致（三致（致癌、致畸、致突变，特殊毒性致癌、致畸、致突变，特殊毒性）l可以预知，可以避免可以预知，可以避免l急性毒性研究：大剂量单次给药急性毒性研究：大剂量单次给药l慢性毒性研究：常规剂量，长时间使用慢性毒性研究：常规剂量，长时间使用l毒性反应毒性反应(Toxic reaction)剂量过大、蓄积和长期用药时发生的危害剂量过大、蓄积和长期用药时发生的危害反应反应u后遗效应：后遗效应：停药后血药浓度降至有效浓停药后血药浓度降至有效浓度一下残存的药理效应度一下残存的药理效应u停药反应：停药反
8、应：突然停药原疾病复发或加剧，突然停药原疾病复发或加剧，又称回跃反应又称回跃反应u变态反应：变态反应：免疫反应的一种，又称过敏免疫反应的一种，又称过敏反应；反应；与药物效应和剂量无关，难预知与药物效应和剂量无关，难预知u特异质反应：特异质反应：个体对个体对药物反应超常敏感，药物反应超常敏感，与原有的药理作用一致，严重程度与剂量与原有的药理作用一致，严重程度与剂量相关，不可预测相关，不可预测u继发反应：继发反应：又称治疗矛盾，是指继发于又称治疗矛盾，是指继发于药物治疗作用之后的一种不良反应，药物治疗作用之后的一种不良反应，是治是治疗剂量下治疗作用本身带来的后果疗剂量下治疗作用本身带来的后果 第二
9、节第二节 药物剂量与效应的关系药物剂量与效应的关系l药物的构效关系药物的构效关系l药物的时效关系药物的时效关系l药物的量效关系药物的量效关系l药理效应与剂量在一定范围内成比例，药理效应与剂量在一定范围内成比例，称量效关系称量效关系l药物剂量、药物浓度为横坐标，以药药物剂量、药物浓度为横坐标，以药物效应物效应(实际数值或百分率实际数值或百分率)为纵坐标为纵坐标作图可得量效曲线作图可得量效曲线一、量效关系和量效曲线一、量效关系和量效曲线量反应与及其量效曲线量反应与及其量效曲线l量反应：量反应：随药物剂量或浓度增加，效应强随药物剂量或浓度增加，效应强弱连续增减，可用具体数量或最大反应的百弱连续增减，
10、可用具体数量或最大反应的百分率表示，称量反应分率表示，称量反应u血压、血糖等变化血压、血糖等变化l最小有效量：最小有效量：能够引起效应的最低浓度能够引起效应的最低浓度l最大效应：不随剂量继续增强的效应，也最大效应：不随剂量继续增强的效应，也称效能称效能l半最大有效浓度：半最大有效浓度：引起引起50%50%的最大效应时的的最大效应时的浓度浓度log药物浓度药物浓度效效应应强强度度100%最大效应最大效应：增加剂量不增加剂量不再增强效应再增强效应，又称效能，又称效能50%最小有效量：最小有效量：能够引起效应能够引起效应的最低浓度的最低浓度半数有效浓度：半数有效浓度：引起引起50%50%最大效最大效
11、应的浓度应的浓度量效曲线的表现形式量效曲线的表现形式效价强度：效价强度：能够引起等效反应（能够引起等效反应（50%50%）的）的相对浓度相对浓度药理效应随剂量或浓度的变化不呈连续量药理效应随剂量或浓度的变化不呈连续量的变化，表现为反应性质的变化的变化，表现为反应性质的变化u阳性阳性/阴性阴性,死亡死亡/生存等生存等u研究对象为群体，纵坐标为阳性反应百研究对象为群体，纵坐标为阳性反应百分率分率质反应及其量效曲线质反应及其量效曲线l100名受名受试者产生同试者产生同一效应一效应 所所需药物浓度需药物浓度频数图频数图l100名受名受试者同时给试者同时给予某一剂量予某一剂量是该效应的是该效应的发生率发
12、生率敏感敏感不敏感不敏感正常正常质反应及其量效曲线质反应及其量效曲线治疗作用和毒性作用的质反应量效曲线治疗作用和毒性作用的质反应量效曲线lED50ED50：50%50%实验动物出现阳性反应的剂量实验动物出现阳性反应的剂量lLD50LD50：50%50%实验动物死亡的剂量实验动物死亡的剂量l药物药物LD50LD50ED50ED50之比值叫作该药的之比值叫作该药的治疗指治疗指数数(therapeutic index,TI(therapeutic index,TI)l通常以通常以TITI的大小来衡量药物的安全性的大小来衡量药物的安全性l安全范围：安全范围：LDlLDl(或或LD5)LD5)和和ED9
13、9(ED99(或或ED95)ED95)之间的距离之间的距离治疗指数与安全范围治疗指数与安全范围100500ED50LD50效应曲线效应曲线毒性曲线毒性曲线100500ED50LD50A药药B药药ED95LD5ED95LD5安全范围安全范围安全范围安全范围治疗指数？治疗指数？or安全范围？安全范围？治疗窗治疗窗(Therapeutic Window)l产生治疗效应的药物浓度范围产生治疗效应的药物浓度范围l适应多数人，少数可有毒性或无效适应多数人，少数可有毒性或无效极量：一定时间内，病人服药或注极量：一定时间内，病人服药或注射药水最大限度的剂量射药水最大限度的剂量 l剧毒药物常有极量剧毒药物常有极
14、量 (maximal dose)限制限制l一次量、一日量、疗程总量一次量、一日量、疗程总量l单位时间内用药量单位时间内用药量(一般指静脉滴注速一般指静脉滴注速度度)第三节第三节 药物与受体药物与受体l早在早在18781878年年LangleyLangley即即提出有关受体的假说提出有关受体的假说l受体的存在已证实，并受体的存在已证实，并深入了解其功能深入了解其功能l受体学说是阐明生命现受体学说是阐明生命现象和药物作用机制的基本象和药物作用机制的基本理论理论内源性配体信息放大系统生理、药理学反应Receptor 药物一一 受体与配体受体与配体l介导细胞信号转导的功能蛋白质，识别、介导细胞信号转导
15、的功能蛋白质，识别、结合、放大、触发结合、放大、触发l是糖蛋白或脂蛋白构成的实体，细胞膜、是糖蛋白或脂蛋白构成的实体，细胞膜、胞浆或胞核胞浆或胞核l结合位点或受点结合位点或受点:由一个或数个亚单位组由一个或数个亚单位组成，形成分子上的特殊立体构型成，形成分子上的特殊立体构型受体受体(receptor)配体配体(1igand)：与受体结构互补与受体结构互补,并能与之并能与之结合的物质称为该受体的配体结合的物质称为该受体的配体(离子、化合离子、化合物、多肽等物、多肽等)l结合部位：受点结合部位：受点l催化部位催化部位(catalytic domain)(catalytic domain)：具有催：
16、具有催化功能，有的受体本身不包含催化部位，化功能，有的受体本身不包含催化部位，偶联具有催化功能的酶偶联具有催化功能的酶l抗原部位：体内生成的相应抗体可与此抗原部位：体内生成的相应抗体可与此部位结合，从而影响受体功能部位结合，从而影响受体功能l非特异结合部位：能与并非其配体的物非特异结合部位：能与并非其配体的物质结合质结合受体的部位受体的部位受体各有特异的结构和构型受体各有特异的结构和构型受体上有多种功能部位受体上有多种功能部位受体的特性受体的特性l灵敏性：与低浓度配体结合即产生显著的效应灵敏性：与低浓度配体结合即产生显著的效应l特异性：对配体的识别具有结构要求特异性：对配体的识别具有结构要求l
17、饱和性：受体数目一定饱和性：受体数目一定l竞争性：同一受体的同类配体有竞争性竞争性：同一受体的同类配体有竞争性l可逆性：通常是可逆的（不可逆可能产生毒性）可逆性：通常是可逆的（不可逆可能产生毒性）l多样性：存在多种亚型，分布于不同的组织多样性：存在多种亚型，分布于不同的组织l可调节性：向上调节，向下调节可调节性：向上调节，向下调节l药物就是一种配体，只能和相应的受体药物就是一种配体，只能和相应的受体相结合，这是药物作用特异性的根本原因相结合，这是药物作用特异性的根本原因l受体与配体之间多以氢键、离子键、范受体与配体之间多以氢键、离子键、范德华引力等相互作用，其结合是可逆的德华引力等相互作用，其
18、结合是可逆的l多数药物与配体结合是可逆的；少数共多数药物与配体结合是可逆的；少数共价结合不可逆价结合不可逆配体配体l1930s,1930s,占领学说：结合产生效应，效应与结合数占领学说：结合产生效应，效应与结合数量呈正比量呈正比l1950s-60s1950s-60su修正占领学说：产生效应需要亲和力，也需要内修正占领学说：产生效应需要亲和力，也需要内在活性在活性u备用受体学说：不可逆结合或丧失部分受体不立备用受体学说：不可逆结合或丧失部分受体不立即影响最大效应即影响最大效应u速率学说：药物效应与其结合受体的速率呈正比速率学说：药物效应与其结合受体的速率呈正比l1970s1970s，变构学说（二
19、态学说）：受体在活性与非，变构学说（二态学说）：受体在活性与非活性态间动态平衡，相互转化活性态间动态平衡，相互转化 l19771977，能动受体学说，受体微观变化与药理反应，能动受体学说，受体微观变化与药理反应关联关联二、受体学说的发展二、受体学说的发展 D+R DR EKD=DRDREEmax=RTDKD+DDR=药物受体结合：药物受体结合：根据占领学说：根据占领学说：当当 D=0D=0时，时，E=0E=0当当 DKDKD D时，时，1R/DR1R/DR，E=EE=Emaxmax当当 D=KDD=KD时时,DR=1/2RT,E=50%Emax,DR=1/2RT,E=50%EmaxK KD D
20、是？是？lK KD D是引起最大效应是引起最大效应50%(50%50%(50%受体被占领受体被占领)时时的药物浓度的药物浓度lK KD D与药物受体亲和力成反比与药物受体亲和力成反比lpDpD2 2=-lgK=-lgKD D，亲和力指数，与亲和力呈正比，亲和力指数，与亲和力呈正比u产生药物效应要有亲和力，还要有内在活产生药物效应要有亲和力，还要有内在活性性(0(0 1)1)u亲和力与内在活性共同决定药理效应亲和力与内在活性共同决定药理效应EEmaxRTDR=*l内在活性不同内在活性不同l亲和力相同亲和力相同l内在活性相同内在活性相同l亲和力不同亲和力不同四、作用于受体的药物分类四、作用于受体的
21、药物分类激动药与拮抗药激动药与拮抗药药物类型药物类型 亲和力亲和力 内在活性内在活性激动药激动药 +=1(部分激动药部分激动药)+01拮抗药拮抗药 +=0Agonist aloneAgonist+antagonistIncreased agonist+antagonist类型类型 受体受体 可逆性可逆性 对激动剂的影响对激动剂的影响竞争性竞争性 相同相同 可逆可逆 平行右移平行右移(亲和力亲和力)非竞争性非竞争性 不同不同 不可逆不可逆 右下移右下移(亲和力与活性亲和力与活性)拮抗剂：竞争性与非竞争性拮抗剂：竞争性与非竞争性AA+BA+B+BAA+BA+B+B激动药与部分激动剂激动药与部分激动
22、剂五、受体类型五、受体类型lG-G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体l门控离子通道型受体门控离子通道型受体l酪氨酸蛋白激酶受体酪氨酸蛋白激酶受体l细胞内受体细胞内受体l其它酶类受体其它酶类受体蛋白结构、信号过程、效应性质、受体分布等蛋白结构、信号过程、效应性质、受体分布等G-G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体l与与GTPGTP结合调节蛋白偶联结合调节蛋白偶联l基本分为兴奋型和抑制型基本分为兴奋型和抑制型l7 7个跨膜螺旋；三个亚基，与个跨膜螺旋；三个亚基，与GDPGDP结合结合l受体受体-G-G蛋白蛋白-信号级联放大信号级联放大GTPGTP GDP GDP受体受体G蛋白蛋白配体门控通道受体配体门控通道受体l
23、配体门控与电压门控配体门控与电压门控l结合部位与离子通道结合部位与离子通道l4 4次次/亚单位，亚单位，4-54-5个个亚单位亚单位l每个亚单位每个亚单位4 4次跨膜次跨膜酪氨酸蛋白激酶受体酪氨酸蛋白激酶受体l胞外结合，胞内效应胞外结合，胞内效应l自身磷酸化活化自身磷酸化活化l自身酪氨酸残基磷酸化自身酪氨酸残基磷酸化l底物酪氨酸残基磷酸化底物酪氨酸残基磷酸化l甾体激素、甲状腺素、甾体激素、甲状腺素、VitDVitD、VitAVitA等等l胞浆受体胞浆受体:二聚体化，进入胞浆二聚体化，进入胞浆l胞核受体（转录因子）：激素是调节物胞核受体（转录因子）：激素是调节物细胞内受体细胞内受体Effect六
24、、细胞内信号转导六、细胞内信号转导l第一信使第一信使u激素、递质、细胞因子等胞外信使激素、递质、细胞因子等胞外信使物质物质u大多不进入胞内大多不进入胞内l第二信使第二信使u第一信使作用后产生的信息分子第一信使作用后产生的信息分子u放大、分化、整合、传递等放大、分化、整合、传递等l第三信使第三信使u细胞核内外信息传递的物质细胞核内外信息传递的物质u生长因子、转化因子等生长因子、转化因子等常见的第二信使常见的第二信使l环磷腺苷环磷腺苷(cAMP(cAMP)l环磷鸟苷环磷鸟苷(cGMP(cGMP)l肌醇磷脂肌醇磷脂(Phosphatidylinositol(Phosphatidylinositol)l钙离子钙离子(Calcium)(Calcium)七、受体的调节七、受体的调节l脱敏：长期用药后，组织和细胞对激动药脱敏：长期用药后，组织和细胞对激动药的敏感性和反应性下降的敏感性和反应性下降u特异性脱敏与非特异性脱敏特异性脱敏与非特异性脱敏u向下调节向下调节(Down regulation)(Down regulation)l增敏：激动药下降或长期使用拮抗剂后敏增敏：激动药下降或长期使用拮抗剂后敏感性和反应性增强感性和反应性增强u向上调节向上调节(Up regulation)(Up regulation)向上调节向下调节只涉及受体密度变化向上调节向下调节只涉及受体密度变化
