1、2023-1-111抗糖尿病药物基础与临床抗糖尿病药物基础与临床2023-1-112糖尿病药物治疗的核心内容是什么？糖尿病的综合治疗措施有哪些？2023-1-113 糖尿病概论 发病率，分型，病因，并发症 糖尿病治疗 目标，内容，药物2023-1-114糖尿病 一种由遗传基因决定的全身慢性内分泌代谢性疾病，由于体内胰岛素的相对或绝对不足而引起糖、脂肪和蛋白质代谢的紊乱。Diabetes Mellitus(DM)Diabetes Insipidus （尿崩症）尿多甜典型症状典型症状：三多一少？2023-1-115诊断标准 空腹血糖 126 mg/dl(7.0 mmol/L)随机血糖 200 mg
2、/dl(11.1 mmol/L)OGTT 2hpG 200 mg/dl(11.1 mmol/L)2023-1-116参考值参考值 空腹血糖（空腹血糖（FBG）110 mg/dl 6.167.0 mmol/L)IFG 126 mg/dl(7.0 mmol/L)DM OGTT (2hpG)140 mg/dl(7.8 mmol/L)正常 140 mg/dl 200 mg/dl(7.8 11.1 mmol/L)IGT200 mg/dl(11.1 mmol/L)DM2023-1-117糖尿病发病率T1DM 80/147(54%)Rapid onset2型糖尿病（胰岛素抵抗为主伴相对胰岛素不足或胰岛素明显
3、缺乏伴胰岛素抵抗）使餐后血糖升高的幅度降低，血糖曲线下面积减少；肝脏损害，消化道不适减少餐后胰岛素的分泌，改善高胰岛素血症，逐步改善胰岛素敏感性；非磺酰脲类促胰岛素分泌剂 促胰岛素分泌脂肪 增加胰岛素促进的葡萄糖摄取随着人们生活方式的改变，进食高卡路里食物、办公久坐，患肥胖的概率增加。苯丙胺衍生物-那格列奈血胰岛素药物相互作用减少餐后胰岛素的分泌，改善高胰岛素血症，逐步改善胰岛素敏感性；8 mmol/L)正常磺酰脲类 促胰岛素分泌BMI(Body Mass Index)=体重(kg)/身高(m2)Glitazones药理作用T1DM 80/147(54%)目标，内容，药物随着人们生活方式的改变
4、，进食高卡路里食物、办公久坐，患肥胖的概率增加。2023-1-118Diabetologia 2003(9);2000-2001年，范围35-74 岁（15 540人），糖尿病发病率：北方7.4 南方 5.4；城市7.8 乡村5.1 诊断1.3，未诊断 4.2，空腹血糖异常7.32023-1-1190.561.363.027.0411.3402468101220+30+40+50+60+年龄年龄发病率发病率（）（）2023-1-1110BMI(Body Mass Index)=体重体重(kg)/身高身高(m2)体重指数与体重指数与2型糖尿病发病率的关系型糖尿病发病率的关系体重指数体重指数发病率
5、（）发病率（）18.5BMI252.47 255.83 278.482023-1-1111每10名糖尿病人 约9人超重 皓石(2011-05-08)联合早报随着人们生活方式的改变，进食高卡路里食物、办公久坐，随着人们生活方式的改变，进食高卡路里食物、办公久坐，患肥胖的概率增加。（档案照）患肥胖的概率增加。（档案照）2023-1-1112糖尿病分型 1型糖尿病（细胞破坏，导致胰岛素绝对缺乏细胞破坏，导致胰岛素绝对缺乏）A.免疫介导性的（急进型和缓发型）B.特发性的 2型糖尿病（胰岛素抵抗为主伴相对胰岛素不足或胰岛素明显缺乏伴胰胰岛素抵抗为主伴相对胰岛素不足或胰岛素明显缺乏伴胰岛素抵抗岛素抵抗）特
6、殊型糖尿病 妊娠糖尿病 2023-1-1113糖尿病病因 单基因隐性遗传学说 显性遗传学说 多基因多因素学说 异质性 环境因素2023-1-11141 1型糖尿病型糖尿病（510）2 2型糖尿病型糖尿病（9095）遗传易感性遗传易感性环境因素环境因素病毒感染病毒感染肥胖肥胖 、营养、营养、老、老化化双胞胎糖尿病一致性双胞胎糖尿病一致性 200例 T1DM 80/147(54%)T2DM 48/53 (91%)2023-1-1115糖尿病并发症糖尿病并发症是糖尿病患者致残致死的主要威胁是糖尿病患者致残致死的主要威胁急性并发症急性并发症 感染、酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸中毒慢性并发症慢性并发症
7、微血管：肾病变、视网膜病变等 大血管：冠心病、高血压、脑血栓、脑卒中、下肢坏疽等 神经：2023-1-1116胰岛素抵抗胰岛素抵抗高胰岛素血症高胰岛素血症高血压高血压肥胖肥胖血脂异常血脂异常糖耐量异常糖耐量异常胰岛素抵抗综合症胰岛素抵抗综合症机体对胰岛素机体对胰岛素产生低于正常生物效应的一种状态产生低于正常生物效应的一种状态2023-1-11172型糖尿病男性因心脏病而死亡的危险增加了型糖尿病男性因心脏病而死亡的危险增加了2-3倍倍0.00.51.01.52.02.53.03.54.0冠心病死亡的相对风险非糖尿病糖尿病赫尔辛基研究Whitehall研究巴黎研究2023-1-1118细胞补偿，糖
8、耐量正常，但应治疗血脂异常胰岛素分泌不足，糖耐量降低，应控制饮食、增加运动，辅以治疗减少餐后胰岛素的分泌，改善高胰岛素血症，逐步改善胰岛素敏感性；磺酰脲类 促胰岛素分泌OGTT (2hpG)人胰岛素（切割置换 基因重组）一、二代磺酰脲类的主要不良反应大血管：冠心病、高血压、脑血栓、四、葡萄糖苷酶抑制剂体重指数与2型糖尿病发病率的关系Hypoglycemic effect of Jinqi in spontaneous diabetic mice（C57 BL/KsJ db/+）减少餐后胰岛素的分泌，改善高胰岛素血症，逐步改善胰岛素敏感性；血胰岛素神经系统binding A -SO2NHPlas
9、ma glucose levels returned to baseline within 90 min.每10名糖尿病人 约9人超重PPAR regulates genes involved in fatty acid metabolism,inflammation,and macrophage lipid homeostasisPlasma insulin levels normalized in 60 minGlitazones药理作用PPAR/dual agonists2.感染、酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸中毒2023-1-1119糖尿病的治疗2023-1-1120治疗目标 缓解症状
10、防治急慢性并发症 维持良好健康状况、提高生活质量治疗策略 全方位，综合性；个体化2023-1-1121治疗内容 饮食治疗 运动治疗 糖尿病教育 自我检测v药物治疗2023-1-1122抗糖尿病药物胰岛素 补充胰岛素磺酰脲类 促胰岛素分泌非磺酰脲类促胰岛素分泌剂 促胰岛素分泌双胍类 促进糖利用，增敏葡萄糖苷酶抑制剂 减少糖吸收 噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂 胰岛素增敏其它2023-1-1123一、胰岛素（insulin）化学结构最早得到阐明（1955）的蛋白质 放免测定始于胰岛素测定（Berson、Yalow）基因工程领域重大突破 胰岛 细胞内质网核蛋白体合成，由51个氨基酸组成，分A、B两条肽链，
11、两条肽链借两个二硫键(7、20）连接在一起。分子量58002023-1-1124胰岛素的改进 结晶胰岛素（猪、牛胰腺）单组分胰岛素（层析技术）人胰岛素（切割置换 基因重组）单体胰岛素（蛋白质工程技术）胰岛素类似物.LisproAspart(Asp(B28)-human insulin)Pro(B28)Lispro(Lys(B28)pro(29)-Human insulin)2023-1-1125 Regular insulin B28 Asp-insulin提高浓度，增强作用提高浓度，增强作用2023-1-1126胰岛素制剂改进 鼻腔给药 眼粘膜给药 口服 Insulin 泵 直肠给药 透皮吸
12、收 肺吸入2023-1-1127二、促胰岛素分泌的药物磺酰脲类非磺酰脲类2023-1-1128磺酰脲类两个两个N间距离间距离“d”与与活性增加有关活性增加有关 细胞上有两个结合点细胞上有两个结合点 binding A -SO2NH binding B -CONH 110 mg/dl 6.126 mg/dl(7.Nateglinide:StarlixPPAR regulates genes involved in fatty acid uptake and oxidation,inflammation,and vascular function糖尿病并发症是糖尿病患者致残致死的主要威胁肝糖生成
13、抑制每10名糖尿病人 约9人超重胰岛素分泌 不刺激1970年美国大学糖尿病协作计划组报告口服降血糖药促使糖尿病人并发冠心病而死亡率明显提高，迫使美国FDA下令禁用双胍类。2型糖尿病（胰岛素抵抗为主伴相对胰岛素不足或胰岛素明显缺乏伴胰岛素抵抗）致动脉粥样硬化作用弱于其它磺酰脲类血液系统肠道对葡萄糖的吸收 延缓肠道对葡萄糖的吸收 延缓两个N间距离“d”与活性增加有关Maximum glucose lowering in 30 min1型糖尿病（细胞破坏，导致胰岛素绝对缺乏）3，未诊断 4.Ragaglitazar,MK-0767 一种由遗传基因决定的全身慢性内分泌代谢性疾病，由于体内胰岛素的相对或
14、绝对不足而引起糖、脂肪和蛋白质代谢的紊乱。2023-1-1129第一代 D860 R1 第二代 格列苯脲(优降糖)R1&R2第三代 格列美脲 R1&R2 SU具有共同的降血糖作用，但其代谢过程、具有共同的降血糖作用，但其代谢过程、吸收分布排泄等均不同。吸收分布排泄等均不同。2023-1-1130主要效应胰胰 1.增加胰岛素增加胰岛素B细胞对葡萄糖的敏感性细胞对葡萄糖的敏感性 2.血浆血浆胰岛素升高胰岛素升高胰外胰外 肝肝 1.减少减少肝糖输出肝糖输出 2.减少肝对胰岛素的摄取减少肝对胰岛素的摄取 肌肉肌肉 脂肪脂肪 增加胰岛素促进的增加胰岛素促进的葡萄糖摄取葡萄糖摄取2023-1-1131一、
15、二代磺酰脲类的主要不良反应低血糖反应低血糖反应 难以满意控制血糖水平难以满意控制血糖水平其它其它 肝脏损害，消化道不适肝脏损害，消化道不适 神经系统神经系统 血液系统血液系统 药物相互作用药物相互作用2023-1-1132格列美脲(Glimepiride)2023-1-1133Advantages of glimepiride起效更快，维持时间更长起效更快，维持时间更长致动脉粥样硬化作用弱于其它磺酰脲类致动脉粥样硬化作用弱于其它磺酰脲类增加肌肉和脂肪细胞的增加肌肉和脂肪细胞的GLUT 4 表达表达增加肌肉和脂肪细胞的胰岛素敏感性增加肌肉和脂肪细胞的胰岛素敏感性无心脏副作用无心脏副作用2023-
16、1-1134NCHNHCOCH2CH2CH(CH3)2COOHOC2H5Repaglinide第一个2型糖尿病餐时血糖调节剂瑞格列奈非磺酰脲类非磺酰脲类2023-1-1135空腹空腹餐后餐后2023-1-1136HbA1c2023-1-1137COHNCH2COOH(CH3)2CH2Nateglinide苯丙胺衍生物-那格列奈2023-1-1138Rapid onset Peak plasma insulin levels in 4 min post dosing Maximum glucose lowering in 30 minShort acting Plasma insulin lev
17、els normalized in 60 min Plasma glucose levels returned to baseline within 90 min.Tim e post dose(m in)-150153045607590105 120Plasma Glucose(mmol/l)2.03.04.05.06.07.0Plasma Insulin(pmol/l)0.00.10.20.30.40.50.60.7SalineGlipizideStarlixGlipizide:格列吡嗪Nateglinide:Starlix2023-1-1139作用特点 起效快 作用时间短（半衰期短）不易
18、引起继发性失效 对KATP通道具有更强的选择性2023-1-1140三、双胍类（二甲双胍）1970年美国大学糖尿病协作计划组报告口服降血糖药促使糖尿病人并发冠心病而死亡率明显提高，迫使美国FDA下令禁用双胍类。经过十几年的基础研究，否定了上述观点，从80年代末起，人们对二甲双胍重新认识，临床上得到广泛应用（美国1995年）。2023-1-1141二甲双胍二甲双胍(Metformin)药理作用药理作用 胰岛素分泌 不刺激不刺激 肝糖生成 抑制抑制 组织对糖的利用 促进肌肉、脂肪等促进肌肉、脂肪等 肠道对葡萄糖的吸收 延缓延缓 胰岛素敏感性 提高提高 用于肥胖2 2型糖尿病 不引起低血糖 可能会使
19、肝肾功能受损者出现乳酸性酸中毒2023-1-1142UKPDS:二甲双胍治疗超重病人研究二 甲 双 胍 强 化 治 疗 磺 脲 类/胰 岛 素 强 化 治 疗 危 险 改 变*P 值 危 险 改 变*P 值 任 何 糖 尿 病相 关 终 点 32%0.0023 7%NS 糖 尿 病 相 关死 亡 42%0.017 20%NS 全 因 死 亡 36%0.011 8%NS 心 梗 39%0.01 21%NS 微 血 管 病 变 29%NS 16%NS *与 常 规 治 疗 相 比 2023-1-1143四、葡萄糖苷酶抑制剂 OOOHCH2OHHOOHOHOCH2OHOHHNCH3HOOHOOHOC
20、H2OHOHOHAcarbose(拜唐苹)VogliboseH OC H2O HH OH OO HN HC HC H2O HC H2O H(倍欣)NH OC H2O HH OO HC H2C H2O HMiglitol(米格列醇)大血管：冠心病、高血压、脑血栓、T1DM 80/147(54%)PPAR regulates genes involved in fatty acid uptake and oxidation,inflammation,and vascular function噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂 胰岛素增敏免疫介导性的（急进型和缓发型）B.1970年美国大学糖尿病协作计划组报告
21、口服降血糖药促使糖尿病人并发冠心病而死亡率明显提高，迫使美国FDA下令禁用双胍类。PPAR(NR1C3)对KATP通道具有更强的选择性2型糖尿病男性因心脏病而死亡的危险增加了2-3倍Glitazones药理作用体重指数与2型糖尿病发病率的关系肠道对葡萄糖的吸收 延缓胰岛素敏感性 提高胰岛素分泌 不刺激BMI(Body Mass Index)=体重(kg)/身高(m2)Aspart(Asp(B28)-human insulin)结晶胰岛素（猪、牛胰腺）调节脂肪细胞的信号传导UKPDS:二甲双胍治疗超重病人研究binding A -SO2NH苯丙胺衍生物-那格列奈致动脉粥样硬化作用弱于其它磺酰脲类
22、2023-1-1144 药理作用 1.使餐后血糖升高的幅度降低，血糖曲线下面积减少；2.减少餐后胰岛素的分泌，改善高胰岛素血症，逐步改善胰岛素敏感性；3.改善血脂水平（TG）副作用 胃肠胀气2023-1-1145五、胰岛素增敏剂主要作用靶点：PPAR peroxisome proliferator-activated receptors are members of the nuclear receptor superfamily2023-1-1146NC2H5OSNHOOPioglitazone(吡格列酮)OSNHOONCH3NRosiglitazone(罗格列酮)OCH3OSNHOOCH3
23、HOCH3CH3Troglitazone(曲格列酮)（艾可拓（艾可拓/艾汀艾汀 /安可妥安可妥/绛爽绛爽 /凯凯宝维元宝维元/可成可成/列洛列洛 /瑞彤瑞彤/卡司平卡司平 )文迪雅文迪雅 2023-1-1147Glitazones药理作用药理作用 增加胰岛素敏感性增加胰岛素敏感性,改善糖耐量，降低血糖、改善糖耐量，降低血糖、血胰岛素血胰岛素 减少肝糖生成及转化，抑制糖异生减少肝糖生成及转化，抑制糖异生 降低血甘油三酯及游离脂肪酸降低血甘油三酯及游离脂肪酸促进脂肪细胞分化调节脂肪细胞的信号传导诱导棕色脂肪组织分化2023-1-1148副作用l肝功受损肝功受损l体重中度增加体重中度增加l浮肿浮肿l
24、中度贫血中度贫血新的PPAR 受体激动剂：PPAR,双激动剂2023-1-1149PPARs and Its Subtypes1.PPARs Peroxisome proliferator activated receptors2.Isoforms of PPARsPPAR(NR1C1)PPAR(PPAR,NR1C2)PPAR(NR1C3)2023-1-1150Biological Implications of PPARs PPAR regulates genes involved in fatty acid uptake and oxidation,inflammation,and vas
25、cular function PPAR regulates genes involved in fatty acid uptake and storage,inflammation,and glucose homeostasis.PPAR regulates genes involved in fatty acid metabolism,inflammation,and macrophage lipid homeostasis2023-1-1151Dual agonistsPossibilities:complementary effects and structural homology i
26、n energy homeostasisCurrent developmentRagaglitazar,MK-0767 Necessity:side effects of each class of agonistsPPAR/dual agonistsTesaglitazar,muraglitazar 2023-1-1152六、中药 金芪降糖片 桑枝颗粒剂2023-1-1153金芪主要药理作用金芪主要药理作用1.1.改善糖代谢，降血糖改善糖代谢，降血糖2.2.改善脂质代谢，降血脂改善脂质代谢，降血脂(甘油三酯甘油三酯)3.3.改善胰岛素抵抗，增强机体对胰岛素的敏感性改善胰岛素抵抗，增强机体对胰
27、岛素的敏感性4.4.增强免疫功能增强免疫功能2023-1-1154Hypoglycemic effects of Jinqi in animal modelsModelsHypoglycemic effectsNormol mice+Alloxan diabetic mice+Alloxan diabetic rats+Spontaneous db/db mice+Vs control,+P0.01四氧嘧啶四氧嘧啶2023-1-1155G ro u p sL iv e r g ly c o g e n(m g/g)C h a n g e s(%)C o n tro l1 6.55.01 0 0
28、.0J in q i2 7.96.4*1 6 9.1Effect of Jinqi on liver glycogen in normal mice2023-1-1156Hypoglycemic effect of Jinqi in spontaneous diabetic mice（C57 BL/KsJ db/+）01002003003.0g/kg1.5g/kgBlood glucose(mg/dl)BeforeAfter*2023-1-1157*KK+JQNormal0204060801001200306090120Time(min)Changes of blood glucose(%)K
29、KEffects of Jinqi on insulin tolerance in diabetic KK mice2023-1-11580510152025nor.KKKK+JinqiInsulin(u/ml)Sensitive indices(x104)Effects of Jinqi on serum insulin and sensitive indices to insulin in diabetic KK mice 2023-1-1159ThanksThanks2023-1-1160BMI(Body Mass Index)=体重体重(kg)/身高身高(m2)体重指数与体重指数与2型
30、糖尿病发病率的关系型糖尿病发病率的关系体重指数体重指数发病率（）发病率（）18.5BMI252.47 255.83 278.482023-1-1161糖尿病分型 1型糖尿病（细胞破坏，导致胰岛素绝对缺乏细胞破坏，导致胰岛素绝对缺乏）A.免疫介导性的（急进型和缓发型）B.特发性的 2型糖尿病（胰岛素抵抗为主伴相对胰岛素不足或胰岛素明显缺乏伴胰胰岛素抵抗为主伴相对胰岛素不足或胰岛素明显缺乏伴胰岛素抵抗岛素抵抗）特殊型糖尿病 妊娠糖尿病 2023-1-1162糖尿病的治疗2023-1-1163磺酰脲类两个两个N间距离间距离“d”与与活性增加有关活性增加有关 细胞上有两个结合点细胞上有两个结合点 bi
31、nding A -SO2NH binding B -CONH2023-1-1164NCHNHCOCH2CH2CH(CH3)2COOHOC2H5Repaglinide第一个2型糖尿病餐时血糖调节剂瑞格列奈非磺酰脲类非磺酰脲类2023-1-1165 药理作用 1.使餐后血糖升高的幅度降低，血糖曲线下面积减少；2.减少餐后胰岛素的分泌，改善高胰岛素血症，逐步改善胰岛素敏感性；3.改善血脂水平（TG）副作用 胃肠胀气药物相互作用胰岛素分泌 不刺激经过十几年的基础研究，否定了上述观点，从80年代末起，人们对二甲双胍重新认识，临床上得到广泛应用（美国1995年）。抗糖尿病药物基础与临床T2DM 48/53
32、 (91%)T1DM 80/147(54%)肝糖生成 抑制Insulin(u/ml)140 mg/dl 200 mg/dl(7.感染、酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸中毒PPAR/dual agonists3，未诊断 4.增加胰岛素B细胞对葡萄糖的敏感性 140 mg/dl(7.两个N间距离“d”与活性增加有关免疫介导性的（急进型和缓发型）B.0 mmol/L)DMDual agonistssensitive indices to insulin in diabetic KK mice作用时间短（半衰期短）神经系统2023-1-1166Glitazones药理作用药理作用 增加胰岛素敏感性增加胰岛素敏感性,改善糖耐量，降低血糖、改善糖耐量，降低血糖、血胰岛素血胰岛素 减少肝糖生成及转化，抑制糖异生减少肝糖生成及转化，抑制糖异生 降低血甘油三酯及游离脂肪酸降低血甘油三酯及游离脂肪酸促进脂肪细胞分化调节脂肪细胞的信号传导诱导棕色脂肪组织分化2023-1-1167ThanksThanks
