1、第四章 临床药效学1 1目 录第1节 药物对机体的作用 第2节 药物作用“量”的规律 第3节 药物特异性作用机制 第4节 生物标志物第5节 影响药物作用的因素第6节 合理用药的原则2 2兴奋（excitation）抑制（inhibition）衰竭（failure）选择性（selectivity）两重性（dualism）：治疗作用（therapeutic action）；不良反应（untoward reaction）第1节 药物对机体的作用 3 3量效关系（dose-effect relationship）量效曲线（dose-effect curve）量反应（graded response）质反
2、应（quantal response）第2节 药物作用“量”的规律 4 4最小有效量（minimal effective dose）：阈剂量（threshold dose）最大效应（maximal effect）效能（efficacy）效价强度（potency）（一）量反应的量效曲线5 51.半数有效量（median effective dose，ED50）半数中毒量（median toxic dose，TD50）半数致死量（median lethal dose，LD50）2.治疗指数（therapeutic index，TI）：LD50/ED50，TI越大，越安全（二）质反应的量效曲线6 6
3、时效曲线（time-effect curve）起效时间：潜伏期 最大效应时间疗效维持时间作用残留时间二、时效关系与时效曲线 7 7非特异性作用特异性作用一、受体的基本性质受体（receptor）配体（ligand）结合力第3节 药物特异性作用机制 8 8灵敏性（sensitivity）特异性（specificity）饱合性（saturability）可逆性（reversibility）多样性（multiple-variation）（一）受体特性 9 9离子通道受体G蛋白耦联受体 酶活性受体 核内受体（二）受体类型 1010亲和力（affinity）内在活性（intrinsic activity
4、）1受体激动药（agonist）2受体拮抗药（antagonist）（1）竞争性拮抗药（competitive antagonist）（2）非竞争性拮抗药（non-competitive antagonist）二、作用于受体的药物1111 3部分激动药（partial agonist）4反向激动药（reverse agonist）受体构型变化，引起与原来激动药相反的效应。1212二、作用于受体的药物储备受体与沉默受体 占领学说（occupation theory）储备受体（spare receptor）沉默受体（silent receptor）受体特异性的相对性 亚型受体，不同受体；治疗作用，
5、不良反应 三、受体学说研究进展 1313受体脱敏（desensitization）受体可逆性修饰或构象变化 膜上受体数目减少 受体数量下调 G蛋白减少 受体增敏（hypersensitization）四、受体反应性的变化 1414受体上调（up regulation）：阻断药受体下调（down regulation）：激动药同种调节（homospecific regulation）异种调节（heterospecific regulation）受体调节 1515受体调节对药效学的影响：耐受性（tolerance），反跳现象（rebound phenomenon）内源性配体对药效学的影响：受体拮抗
6、药对内源性配体浓度的影响。内源性配体浓度高时，加大拮抗药用量；内源性配体浓度减低时，拮抗药用量应及时调整。五、受体理论与临床用药1616协同和拮抗的新概念：协同作用（synergism）拮抗作用（antagonism）病人整体功能状态的重要性 1717生物标志物（biomarkers）生物学介质分类：接触（暴露）生物标志物（biomarker of exposure），效应生物标志物（biomarker of effect）和易感性生物标志物（biomarker of susceptibility）第4节 生物标志物 1818生物标志物的分类（一）选择生物标志物的原则（二）生物标志物的特性 敏
7、感性，反应的时间效应，效应因果关系，损害较小，特异性与预警性 一、生物标志物的选择和验证 1919 定量蛋白质组学（quantitative proteomics）（一）肿瘤化疗中的生物标志物 1已知的有效标志物对有效率的预测价值大；可优化那些接受酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗高危患者的选择。二、生物标志物在临床药物治疗中的作用20202可能有效的标志物 能预测临床反应或不良反应 的有效标志物 3探索性标志物 接受评估，待验证4其他一些标志物 尚未确定2121二、生物标志物在临床药物治疗中的作用（二）阿尔茨海默病中的生物标志物 A42为阿尔茨海默病的早发性生物标志物，脊髓液中视锥蛋白（visi
8、nin）样蛋白1（VILIP-1）可预测记忆力及心智下降的速度（三）心血管病、2型糖尿病生物标志物 影响血清胆固醇测定的2个新位点是心血管病风险标志物，影响氨基酸水平的5个新位点是II型糖病的生物标志物 2222一、药物方面的因素（一）给药方案 1药物剂量 剂量增加，作用增强2给药途径 3给药时间和间隔时间 蓄积中毒（cumulative intoxication）第5节 影响药物作用的因素2323糖衣片或胶囊，肠溶片或胶囊，贴膜剂，植入片缓释制剂（slow release formulation）控释制剂（controlled release formulation）靶向制剂（targeti
9、ng drug delivery system）（二）药物剂型 2424（三）制药工艺 杂质含量，纯度、崩解度等（四）药物相互作用（drug interaction）体内、体外（配伍禁忌）药动学，药效学中药与化学药物 2525（一）年龄1老年人 器官功能减退，耐受能力减小 2儿童 计算儿童用药方法（1）吸收（2）分布（3）消除 二、机体方面的因素 2626（二）性别 女性：体重、脂肪、月经、妊娠、分娩、哺乳，口服避孕药（三）营养状态 体重、脂肪、血浆蛋白、肝药酶，应激反应、免疫功能、代偿调节能力（四）精神因素 安慰剂（placebo）2727（五）疾病因素1疾病对药动学的影响（1）吸收（2）分
10、布（3）代谢（4）排泄 28282疾病对药效学的影响（1）受体的改变（2）调节功能的差异（3）药物不良反应增加（4）耐受性或耐药性：快速耐受性（acute tolerance/tachyphylaxis），精神依赖性（psychological dependence），生理依赖性（physiological dependence）耐药性（drug resistance）2929（六）遗传因素 个体差异（individual variation）种属差异（species variation）种族差异（racial/ethnic difference）（七）生物节律 时间生物学（chronobiology）昼夜节律（circadian rhythm）时间药理学（chronopharmacology）30301时间药动学（chronopharmacokinetics）2时间药效学（chronopharmacokinetics）糖皮质激素类药物与生理节律关系 隔日疗法 31311生活习惯 食物 吸烟 嗜酒 2环境污染 三、其他方面的因素 3232明确诊断，确定用药目的 制订详细的用药方案 及时完善用药方案 少而精和个体化 第6节 合理用药的原则 3333本章幻灯作者：张庆柱（山东大学）
