1、Prion 病病(讲讲 座座)北京大学第一临床医学院北京大学第一临床医学院1感谢你的观看2019年9月131、kuru 病病2、Creutzfeldt-Jakob 病病(CJD)3、Gerstmann-Strassler-Scheinker(GSS)综合征综合征4、致死性家族性失眠症、致死性家族性失眠症(fatal familial insomnia,FFI)5、绵羊和山羊的、绵羊和山羊的scrapie 病病(羊瘙痒病羊瘙痒病)P r i o n 病 是 一 组 可 传 递 的 海 绵 状 脑 病病 是 一 组 可 传 递 的 海 绵 状 脑 病(transmissible spongifor
2、m encephalopathy,TSE)过去过去被称为被称为“慢病毒感染性疾病慢病毒感染性疾病”,包括：包括：2感谢你的观看2019年9月136、豹的脑病、豹的脑病7、黑尾鹿和麋鹿的慢性消耗性疾病、黑尾鹿和麋鹿的慢性消耗性疾病(chronic wasting disease)8、牛的海绵状脑病、牛的海绵状脑病(bovine spongiform encephalopathy,BSE)除除FFI 外，均能通过患者脑组织的接种而传递给外，均能通过患者脑组织的接种而传递给人类以外的灵长类和啮齿类等动物。人类以外的灵长类和啮齿类等动物。TSE3感谢你的观看2019年9月1317591759年德国年德
3、国 LeopoldtLeopoldt J G J G 首先报道此病首先报道此病18 18 世纪普遍流行世纪普遍流行 scrapiescrapie 病病 18981898年年 BesnoitBesnoit M M M M 和和 MorelchMorelch 首先描述脊髓前首先描述脊髓前角神经元空泡化角神经元空泡化19361936年年 CuilleCuille J J 和和 ChelleChelle P Z P Z 首先报道首先报道 scrapiescrapie 是可传递性疾病，将病羊的脊髓前是可传递性疾病，将病羊的脊髓前角接种于正常羊后，角接种于正常羊后，1414 4444个月后发病个月后发病1
4、9591959年年 HadlowHadlow WJ WJ 访问英国，专门研究访问英国，专门研究 scrapie scrapie 和和kurukuru 的关系，并提出发病机制的学说的关系，并提出发病机制的学说4感谢你的观看2019年9月13根据病理学证据表明根据病理学证据表明 prion 病的致病原理为中枢神病的致病原理为中枢神经组织经组织(脑和脊髓脑和脊髓)沉积了不正常的沉积了不正常的 prion 蛋白酶抵抗型蛋白酶抵抗型(protease resistent form,PrP res)又称为又称为 scrapie 相关的相关的 PrP(PrP sc),分子量为分子量为27-30KD 可用免疫
5、组化证实。可用免疫组化证实。TSE 的发病机制的发病机制5感谢你的观看2019年9月13PrP 在正常人脑组织中存在的类型为细胞型在正常人脑组织中存在的类型为细胞型(PrPc)，又称为蛋白酶，又称为蛋白酶敏感型敏感型(protease sensitive cellular form，PrPsen)，当接触，当接触 TSE 感染感染因子后因子后(如接种如接种 TSE 的脑组织后的脑组织后)负责编码负责编码 PrPc 的基因的基因(位于第位于第20对染色体的短臂上，称为对染色体的短臂上，称为 PRNP 基因基因)发生突变，发生突变，其蛋白产物由原其蛋白产物由原来正常的前体蛋白转变为较稳定的低能量状
6、态的多聚体来正常的前体蛋白转变为较稳定的低能量状态的多聚体 折叠构象折叠构象的淀粉样蛋白的淀粉样蛋白PrPc PrP sc 或或PrP res 而沉积于脑和脊髓中，后者具而沉积于脑和脊髓中，后者具有传递性。迄今为止，尚无证据表明单独有传递性。迄今为止，尚无证据表明单独 PRNP 突变可导致发病，突变可导致发病，是否存在其他因子尚待进一步研究。是否存在其他因子尚待进一步研究。Alzheimer 病脑内也是淀粉样蛋白沉积，但其前体蛋白为病脑内也是淀粉样蛋白沉积，但其前体蛋白为 A4 蛋蛋白，不具传递性。白，不具传递性。TSE 的发病机制的发病机制6感谢你的观看2019年9月13人类人类 TSE 一
7、、一、kuru 二、二、CJD发病率为百万分之一发病率为百万分之一散发约散发约 85%95%家族性约家族性约 5%15%医源性约医源性约 1%7感谢你的观看2019年9月13人类人类 TSE病理改变：神经毯呈空泡变性病理改变：神经毯呈空泡变性(海绵状海绵状)，胶质细，胶质细胞增生、肥胖变性，神经元脱失。胞增生、肥胖变性，神经元脱失。病程短者，以海绵状变性严重。病程长者以神经病程短者，以海绵状变性严重。病程长者以神经元脱失严重，无免疫应答表现。元脱失严重，无免疫应答表现。电镜下可见空泡位于神经细胞或胶质细胞的突起电镜下可见空泡位于神经细胞或胶质细胞的突起内，由单层膜包绕。内，由单层膜包绕。8感谢
8、你的观看2019年9月13CJD 的临床表现的临床表现发病年龄：发病年龄：1682岁，平均岁，平均 60岁，岁，家族性发病年龄较早家族性发病年龄较早前驱症状：注意力不集中，健忘，易疲乏前驱症状：注意力不集中，健忘，易疲乏早期症状：行为改变，情感反应异常，持物走路不早期症状：行为改变，情感反应异常，持物走路不稳，视觉障碍，幻觉、妄想稳，视觉障碍，幻觉、妄想继而智能减退、痴呆继而智能减退、痴呆9感谢你的观看2019年9月13CJD 的临床表现的临床表现体征：锥体束征，可轻偏瘫；体征：锥体束征，可轻偏瘫；锥体外系体征：手足徐动，指划动作；锥体外系体征：手足徐动，指划动作；小脑体征：共济失调，轮替运动
9、不能；小脑体征：共济失调，轮替运动不能；90%有肌阵挛。有肌阵挛。病程：多死于病程：多死于 1 年内。年内。家族性者病程较长。家族性者病程较长。10感谢你的观看2019年9月13CJD 的临床表现的临床表现实验室检查：实验室检查：-CSF：正常：正常-EEG：晚期呈典型周期发放的高波幅三相或：晚期呈典型周期发放的高波幅三相或双相尖波，间隔双相尖波，间隔0.52秒，背景为电静息。应进秒，背景为电静息。应进行动态观察。行动态观察。11感谢你的观看2019年9月13医源性医源性 CJD外科手术器械，深部电极外科手术器械，深部电极移植物传递：角膜移植，硬脑膜移植移植物传递：角膜移植，硬脑膜移植组织提取
10、物传递：生长激素，促性腺激素组织提取物传递：生长激素，促性腺激素12感谢你的观看2019年9月13诊断和鉴别诊断诊断和鉴别诊断Alzheimer 病病(也是淀粉样蛋白沉积也是淀粉样蛋白沉积(A4 蛋白蛋白)，但无传，但无传递性递性,临床表现不同，临床表现不同，EEG 不同不同)SSPE 属属“慢病毒感染慢病毒感染”，为麻疹病毒的潜伏感染，临，为麻疹病毒的潜伏感染，临床过程不同，也有肌阵挛。神经病理不同，有炎细胞浸床过程不同，也有肌阵挛。神经病理不同，有炎细胞浸润。润。EEG 不同，周期间隔为不同，周期间隔为4秒秒8秒。秒。13感谢你的观看2019年9月13治疗与预防治疗与预防本组疾病目前尚无特
11、效治疗。本组疾病目前尚无特效治疗。手术器械可在手术器械可在138 C 高压一小时，或高压一小时，或 1N NaOH 溶液溶液 浸泡一小时。或二者兼用。浸泡一小时。或二者兼用。尽量用基因重组的激素作替代疗法。尽量用基因重组的激素作替代疗法。14感谢你的观看2019年9月13GSS病(一)Gerstmann-Strussler-Scheinker(GSS)病病 Gerstmann-Strussler-Scheinker(GSS)病，或称病，或称 GSS病，病，GSS 综合征，是一组家族性可传递性海绵状脑病，十分罕见。综合征，是一组家族性可传递性海绵状脑病，十分罕见。其基因突变位点与家族性其基因突变
12、位点与家族性 CJD 不同。据目前所知，有以下几种突变位点不同。据目前所知，有以下几种突变位点：密码子密码子 102 的的 CCGGTG(脯氨酸转变为亮氨酸脯氨酸转变为亮氨酸)密码子密码子 117 的的GCAGTG(丙氨酸转变为缬氨酸丙氨酸转变为缬氨酸)。密码子密码子 198 的的 TTCTCC(苯丙氨酸转变为丝氨酸苯丙氨酸转变为丝氨酸)，密码子密码子 217 的的 CAGCGG(谷氨酸转变为精氨酸谷氨酸转变为精氨酸)。其他尚有插入突变等。其他尚有插入突变等。遗传方式均呈常染色体显性遗传。遗传方式均呈常染色体显性遗传。15感谢你的观看2019年9月13GSS病(二)神经病理：神经病理：脑标本肉
13、眼观察形态正常，或轻度萎缩。脑标本肉眼观察形态正常，或轻度萎缩。显微镜下的特征性所见为显微镜下的特征性所见为淀粉样斑块淀粉样斑块，广泛存在于中枢神经，广泛存在于中枢神经，包括脊髓，尤其在小脑最为明显。包括脊髓，尤其在小脑最为明显。斑块大小不一直径由斑块大小不一直径由1015m，可以是单中心或多中心形式，可以是单中心或多中心形式，PAS 呈红染，刚果红染色在偏光显微镜下呈双折射性质。呈红染，刚果红染色在偏光显微镜下呈双折射性质。单中心斑块和单中心斑块和 kuru 斑相似，中心部分呈均质性，周边为细丝斑相似，中心部分呈均质性，周边为细丝状结构。状结构。在密码子在密码子198和和217突变的家系中，
14、淀粉样斑块中尚呈现轴突型突变的家系中，淀粉样斑块中尚呈现轴突型老年斑伴有许多神经原纤维缠结，很难与阿尔茨海默病鉴别。老年斑伴有许多神经原纤维缠结，很难与阿尔茨海默病鉴别。16感谢你的观看2019年9月13GSS病(二)神经病理：神经病理：GSS 的海绵状改变较轻，有时还缺如，而且在同一家系中的海绵状改变较轻，有时还缺如，而且在同一家系中不同患者的海绵状改变的程度可以有很大差别。不同患者的海绵状改变的程度可以有很大差别。星形细胞增生和肥大远较海绵状改变显著。星形细胞增生和肥大远较海绵状改变显著。多数病例有脊髓小脑前、后束不同程度的退变，皮质脊髓多数病例有脊髓小脑前、后束不同程度的退变，皮质脊髓束
15、和后索退变较轻，前角细胞数目减少，代之以纤维胶质束和后索退变较轻，前角细胞数目减少，代之以纤维胶质增生。增生。17感谢你的观看2019年9月13GSS病(三)临床表现临床表现GSS 病的临床表现常以小脑性共济失调为首发症状，伴平衡失病的临床表现常以小脑性共济失调为首发症状，伴平衡失调，意向性震颤，以后出现智能减退，性格改变。但脑干受累调，意向性震颤，以后出现智能减退，性格改变。但脑干受累的症状可较突出，包括双眼上视不能的症状可较突出，包括双眼上视不能(Parinaud 综合征综合征)，内聚，内聚不能及假性球麻痹引起的吞咽困难、双侧锥体束征。最后进入不能及假性球麻痹引起的吞咽困难、双侧锥体束征。
16、最后进入痴呆。病程痴呆。病程 210年，平均年，平均45年。年。18感谢你的观看2019年9月13致死性家族性失眠症致死性家族性失眠症(fatal familial insomnia,FFI):另外一种人类可传递性海绵状脑病，呈常染色体显性遗传。另外一种人类可传递性海绵状脑病，呈常染色体显性遗传。本病十分罕见，至今为止仅发现了本病十分罕见，至今为止仅发现了2 个家系。个家系。其突变基因在密码子其突变基因在密码子178，由天冬氨酸转变成天冬酰胺，和家族，由天冬氨酸转变成天冬酰胺，和家族性性 CJD 中某些家系的突变位点相同，但等位基因突变的异质性中某些家系的突变位点相同，但等位基因突变的异质性可
17、导致不同的临床表型。可导致不同的临床表型。本病的病理改变以丘脑萎缩为主。本病的病理改变以丘脑萎缩为主。19感谢你的观看2019年9月13致死性家族性失眠症致死性家族性失眠症(fatal familial insomnia,FFI):发病年龄为发病年龄为1861岁，平均岁，平均49岁。岁。临床症状为进行性失眠和植物神经功能障碍。临床症状为进行性失眠和植物神经功能障碍。睡眠障碍的特征是慢波和快波睡眠相消失，伴有幻觉和记睡眠障碍的特征是慢波和快波睡眠相消失，伴有幻觉和记忆减退。忆减退。植物神经症状包括多汗、呼吸和心率增快和发热。植物神经症状包括多汗、呼吸和心率增快和发热。其他神经系统症状可有共济失调
18、、肌阵挛、锥体束征和痴呆。其他神经系统症状可有共济失调、肌阵挛、锥体束征和痴呆。脑电图为弥漫性慢波，仅脑电图为弥漫性慢波，仅1例出现周期性改变。例出现周期性改变。病程约病程约1年左右。年左右。无特效治疗。无特效治疗。20感谢你的观看2019年9月13新型变异型新型变异型 CJD(nvCJD(nv CJD)CJD)的的临床表现及病理特征临床表现及病理特征北京大学第一临床医学院北京大学第一临床医学院神经内科神经内科 21感谢你的观看2019年9月13可传递性海绵状脑病可传递性海绵状脑病 (transmissible(transmissible spongiform encephalopathy,T
19、SE)spongiform encephalopathy,TSE)包括人类的包括人类的 kurukuru 病，病，CJDCJD，GSS,FI,GSS,FI,牛的海绵状脑病牛的海绵状脑病 (bovine(bovine spongiform cncephalopathyspongiform cncephalopathy,BSE),BSE),俗称俗称“疯牛病疯牛病”和绵羊、山羊的和绵羊、山羊的 scrapiescrapie 病等等。目前本组疾病被命病等等。目前本组疾病被命名为名为 prionprion 病病 (朊蛋白病朊蛋白病)。22感谢你的观看2019年9月13nvnv CJD CJD 的出现的出
20、现19861986年英国暴发年英国暴发“疯牛病疯牛病”(BSE)(BSE)。19961996年英国发现年英国发现1010例年轻例年轻CJDCJD患者，具有独特的患者，具有独特的临床表现和病理特征，称为临床表现和病理特征，称为 nvCJDnvCJD。19991999年年1212月月3131日止，已报道日止，已报道5252例例nvCJDnvCJD(英国英国4949例，法国例，法国2 2例，爱尔兰共和国例，爱尔兰共和国1 1例例)。迄至迄至19981998年底已有年底已有3535例死亡病例，其中例死亡病例，其中3333例经病理证实。例经病理证实。至至20002000年底报道，已有年底报道，已有878
21、7例例 vCJDvCJD,其中法国其中法国3 3 例，爱尔例，爱尔兰共和国兰共和国1 1例，其余均为英国发生。从而引起人们的极大关注，例，其余均为英国发生。从而引起人们的极大关注，认为认为 nvnv CJD CJD 有可能感染了有可能感染了 BSE BSE 的致病因子而发病。的致病因子而发病。23感谢你的观看2019年9月13KuruKuru 病的潜伏期为病的潜伏期为 10 10 年年生长激素致病的潜伏期为生长激素致病的潜伏期为 12 12 年年BSE BSE 病原在人体的潜伏期有多长病原在人体的潜伏期有多长？19861986年接触年接触 BSEBSE19961996年年 nvnv CJD C
22、JD 发病发病估计估计 20052005年左右有可能出现年左右有可能出现 nvnv CJD CJD 高峰高峰24感谢你的观看2019年9月13 nv nv CJD CJD 的临床表现的临床表现 年龄年龄 死亡年龄平均死亡年龄平均 29 29 岁岁(18(18 5353岁岁)。散发。散发 CJD CJD 平均年龄为平均年龄为 6565岁，很少岁，很少 30 30岁，岁，UK UK 仅仅 1 1 例例 (1970(1970 1989)1989)，法国，法国 2 2 例，例，(1968(1968 1982)1982)，日本，日本 1 1例例 (1963(1963 1987)1987)。早期症状早期症
23、状 最常见的首发症状为：精神症状。绝大多数表现抑郁，焦虑，无欲，最常见的首发症状为：精神症状。绝大多数表现抑郁，焦虑，无欲，退缩，伴体重下降、失眠。退缩，伴体重下降、失眠。临床过程临床过程早期多无明显神经系统症状，仅少数早期出现健忘或步态不稳。早期多无明显神经系统症状，仅少数早期出现健忘或步态不稳。精神症状出现后大约经过精神症状出现后大约经过6 6 个月后，首发神经症状往往为感觉异常，尤其是肢体个月后，首发神经症状往往为感觉异常，尤其是肢体疼痛，共济失调和不自主运动，如肌阵挛，舞蹈样动作和肌紧张不全。疼痛，共济失调和不自主运动，如肌阵挛，舞蹈样动作和肌紧张不全。此后则病情迅速进展到认知障碍，尿
24、失禁，进行性生活不能自理直至痴呆，死前此后则病情迅速进展到认知障碍，尿失禁，进行性生活不能自理直至痴呆，死前常呈无动性缄默。常呈无动性缄默。25感谢你的观看2019年9月13 nv nv CJD CJD 的临床表现的临床表现 临床过程临床过程从步态不稳到卧床不起平均从步态不稳到卧床不起平均 6 6 个月个月 (2.5(2.5 12.512.5个月个月)从从卧床不起到死亡平均卧床不起到死亡平均 1.5 1.5 个月个月 (1 1 周周 6 6个月个月)，也有长达也有长达1818个月者。个月者。多数病人在病程中有波动多数病人在病程中有波动 (数小时至数日数小时至数日)，和更换药物或感染有，和更换药
25、物或感染有关。最后发生认知障碍和不自主运动则和散发性关。最后发生认知障碍和不自主运动则和散发性 CJD CJD 相似。相似。总的病程平均总的病程平均 14 14 个月个月 (8 8 3838个月个月)，散发散发 CJD CJD 平均为平均为 4.5 4.5 个月。个月。26感谢你的观看2019年9月13 nv nv CJD CJD 的神经系统体征的神经系统体征首发神经系统体征多为肢体或步态不稳，小脑性共济失调，多首发神经系统体征多为肢体或步态不稳，小脑性共济失调，多数合并不自主运动，锥体束征，原始反射，或感觉异常。数合并不自主运动，锥体束征，原始反射，或感觉异常。某些病例首发体征为锥体束征或不
26、自主运动，数周内可出现步某些病例首发体征为锥体束征或不自主运动，数周内可出现步态不稳。少数病例出现呐吃，味觉障碍，视力模糊和复视。态不稳。少数病例出现呐吃，味觉障碍，视力模糊和复视。某些某些病例很久才出现神经系统体征，经过较长的前驱期，如人病例很久才出现神经系统体征，经过较长的前驱期，如人格改变或健忘、随之感觉障碍。然后出现原始反射，小脑和锥体格改变或健忘、随之感觉障碍。然后出现原始反射，小脑和锥体束征，持续性不自主运动，开始为舞蹈样动作或肌阵挛，或二者束征，持续性不自主运动，开始为舞蹈样动作或肌阵挛，或二者同时出现，部分病例发生上视困难。同时出现，部分病例发生上视困难。(散发散发 CJD C
27、JD 中未见中未见)，且肌，且肌阵挛的发生率远远低于散发阵挛的发生率远远低于散发 CJDCJD27感谢你的观看2019年9月13实验室检查所见实验室检查所见 EEG:EEG:多数出现不正常多数出现不正常 EEG,EEG,为非特异性，以慢波为主，随病为非特异性，以慢波为主，随病情恶化而加重。多在精神症状出现情恶化而加重。多在精神症状出现 3 3 个月后出现不正常个月后出现不正常 EEG,EEG,和散发和散发 CJD CJD 的典型的典型 EEG EEG 不同，无一例出现周期性三相复合不同，无一例出现周期性三相复合波。少数病例波。少数病例 EEG EEG 始终正常。始终正常。EMG:EMG:多数正
28、常，个别有失神经支配。多数正常，个别有失神经支配。CSF:CSF:无无 wbcwbc 反应，蛋白正常或轻度升高，寡克隆区带常反应，蛋白正常或轻度升高，寡克隆区带常阴性。阴性。14-3-3 14-3-3 蛋白阳性占蛋白阳性占57%57%，常在疾病晚期出现。，常在疾病晚期出现。影像学：头颅影像学：头颅 MRI TMRI T2 2像及质子密度像多显示丘脑枕部有高像及质子密度像多显示丘脑枕部有高信号，呈对称性，占信号，呈对称性，占77%77%，有较大的诊断价值。，有较大的诊断价值。遗传学分析：未测出遗传学分析：未测出 PrPPrP 基因突变，在密码子基因突变，在密码子 129129上为蛋上为蛋氨酸氨酸
29、-蛋氨酸纯合子基因型。蛋氨酸纯合子基因型。28感谢你的观看2019年9月13nvnv CJD CJD 的神经病理特征的神经病理特征均可见海绵状改变，神经元脱失，胶质细胞增生。在基均可见海绵状改变，神经元脱失，胶质细胞增生。在基底神经节和丘脑最明显，小脑、大脑有局灶性改变。最突出的底神经节和丘脑最明显，小脑、大脑有局灶性改变。最突出的表现为表现为 PrPPrP 斑块，和斑块，和 KuruKuru 斑相似，中央为嗜伊红，浓染，斑相似，中央为嗜伊红，浓染，周边淡粉色，小脑大脑中较普遍存在。基底神经节、丘脑、下周边淡粉色，小脑大脑中较普遍存在。基底神经节、丘脑、下丘脑中少些。以上现象在散发丘脑中少些。
30、以上现象在散发 CJD CJD 中未曾发现，在中未曾发现，在 scrapiescrapie 中曾被发现有中曾被发现有 PrPPrP 斑块。用斑块。用 PrPPrP 免疫组化染色呈强阳性，淋免疫组化染色呈强阳性，淋巴组织中的阳性率更高。巴组织中的阳性率更高。PrPPrPscsc 沉积也见于细胞周围及小脑分沉积也见于细胞周围及小脑分子层，也可在空泡周围沉积。以上改变可遍及所有灰质。散发子层，也可在空泡周围沉积。以上改变可遍及所有灰质。散发 CJD,GSS CJD,GSS 中无一例有此变化。中无一例有此变化。散发散发 CJD CJD 患者患者 30 6 6个月个月C.常规检查可排除其他疾病常规检查可
31、排除其他疾病D.无潜在的医源性感染的接触史无潜在的医源性感染的接触史II.II.A.早期出现精神症状早期出现精神症状B.持续性肢体疼痛持续性肢体疼痛C.共济失调共济失调D.肌阵挛或午蹈症状或肌紧张不全肌阵挛或午蹈症状或肌紧张不全 (dystonia(dystonia)E.痴呆痴呆III.III.A.EEG EEG 无散发性无散发性 CJD CJD 的典型表现的典型表现B.MRI MRI 显示双侧对称性丘脑枕部高信号显示双侧对称性丘脑枕部高信号DefiniteDefinite：I A I A 和神经病理证实的和神经病理证实的 nvnv CJD CJDProbable:I Probable:I 和和 II II 中的中的 4/5 4/5 和和 III A III A 和和 III BIII BPossible:I Possible:I 和和 II II 中的中的 4/5 4/5 和和 III AIII A42感谢你的观看2019年9月13
