1、制药工艺学第一章绪论第一章 绪 论制药工艺学交叉学科：奠定在化学、药学（中药学）、生物技术、工程学以及药事管理学基础上的一门专业课程研究内容：主要研究、设计和选择安全、经济、先进的药物工业化生产途径和方法。解决药物在生产和工业化过程中的工程技术问题和实施药品生产质量管理规范根据原料药物的理化性质、产品的质量要求和设备的特点，确定高产、节能的工艺路线和工业化的生产过程最终目的：实现制药生产过程的最优化。研究内容：制药工艺学的主要内容化学制药工艺中药制药工艺生物技术制药 研究对象：化学类药物 研究内容：1）化学药物的合成原理。2）工艺路线的设计、选择、评价与中试放大。3）化学制药工业化生产过程中的
2、技术和管理问题。4）实现生产过程最优化的一般途径和方法。5）“三废”的防治。研究程序：实验工艺研究和中试放大两个阶段。研究对象：中药及天然药物。研究内容：前处理提取分离纯化成品浓缩干燥 研究对象：利用自然界的生物机体、组织、细胞，生产具有预防、治疗和诊断功能的药品。（疫苗、胰岛素、干扰素等）研究内容：生物技术制药是以生物体和生物反应过程为基础，依赖于生物机体或细胞的生长繁殖及其代谢过程，利用工程学的原理和方法对实验室所取得的研究成果进行中试放大，在反应器内进行生物反应合成过程。（一）高度的科学性、技术性（二）分工细致明确、质量标准规范（三）生产过程复杂、品种繁多（四）生产过程的连续性（五）高投
3、入、高产出 制药生产早期采用的是手工作坊生产。随着科学技术的不断发展，制药生产中现代化的仪器、仪表、电子技术和自控设备得到广泛的应用，无论是产品设计、工艺流程的确定，还是操作方法的选择，都有严格的技术要求，都必须用专业技术指标来控制，否则就难以生产，甚至造成废品，出现事故。现代化的制药企业里，要根据机器设备的要求，合理地进行分工和组织协作，使企业生产的整个过程、各个工艺阶段、各个加工过程、各道工序以及每个人的生产活动，都能同机器运转协调一致，只有这样，企业的生产才能顺利进行。由于劳动分工细致，对产品的质量自然要严格要求，如果一个生产环节出了问题，质量不合格，就会影响整个产品的质量。药品生产企业
4、必须严格按照药品生产质量管理规范(GMP)(GMP)的要求进行生产；厂房、设施和卫生环境必须符合现代化的生产要求；必须为药品的质量创造良好的生产条件；生产药品所需的原料、辅料以及直接接触药品的容器和包装材料必须符合药用要求；研制新药，必须按照药品非临床研究质量管理规范(GLP)(GLP)和药品临床试验管理规范(GCP)(GCP)进行；所用的原料、辅料和产品种类繁多 。由回流、蒸发、结晶、干燥、蒸馏和分离等几个单元操作串联组合 。有机化合物合成均包含有较多的化学单元反应，其中往往又伴随着许多副反应 。医药品种不仅繁多：西药23216种、中成药6560种 制药工业是一个以新药研究与开发为基础的工业
5、，而新药的开发需要投入大量的资金。一些发达国家在此领域中的资金投入仅次于国防科研，居其他各种民用行业之首。高投人带来了高产出、高效益，某些发达国家制药工业的总产值已跃居各行业的第五至第六位，仅次于军火、石油、汽车、化工等。世界制药工业的现状与特点一 世界制药行业的特征2009年3月9日，默沙东公司宣布以411亿美元收购同为世界500强的跨国制药巨头先灵葆雅公司，组建新的默沙东公司，新公司成为世界第二大制药企业。默沙东公司是世界著名的跨国制药企业，总部设于美国新泽西州（在美国名为默克公司）。默沙东以科研为本，致力于医学研究、开发和销售人用及兽用医药产品，其行销网络遍及美国、欧洲、中南美洲以及亚太
6、共70个国家和地区，设有31家工厂及17个物流发货中心，目前在全球生产及销售的默沙东产品已有150多种。辉瑞于20092009年1010月1616日以680680亿美元的价格收购竞争对手惠氏公司，以促进其业务的多元化。惠氏全球500500强企业之一，也是全球最大的以研发为基础的制药和保健品公司之一辉瑞公司收购惠氏19981998年，辉瑞公司研发的西地那非（万艾可）上市，并且获得空前成功，据统计在全世界，每秒钟就有四粒“万艾可”被患者服用，辉瑞公司也因为万艾可在商业上的巨大成功先后吞并了华纳兰伯特公司和法玛西亚公司，成为美国最大的药品生产企业。世界制药行业的特征1 1辉瑞 美国 2 2诺华 瑞士
7、 3 3赛诺菲-安万特 法国 4 4默沙东 美国5 5罗氏 瑞士 6 6葛兰素史克 英国 7 7阿斯利康 英国 8 8强生 美国9 9礼来美国1010雅培 美国世界制药行业的特征二 药物的研究与开发二 药物的研究与开发CoS认证：即Certificate of Suitability（欧洲药典适用性认证）。这是中国的原料药合法地被欧盟的最终用户使用的另一种注册方式。这种注册途径的优点是不依赖于最终用户，可以由原料药生产厂商独立地提出申请。中国的原料药生产厂商可以向欧盟药品质量指导委员会（EDQM）提交产品的CoS认证文件（CoS Dossier），申请CoS证书，同时生产厂商必须要承诺产品生产
8、的质量管理严格遵循GMP标准，在文件审查和可能的现场考察通过之后，EDQM会向原料药品的生产厂商颁发CoS证书。如果作为最终用户的欧盟成员国制剂生产企业准备采用中国生产的原料时，只要在注册文件或变更文件中附上该产品的CoS证书复印件即可非常容易地获得批准。美国的联邦管理法规定，药品进入美国须向美国FDA申请注册并递交有关文件，化学原料药按要求提交一份药物管理档案(DMF)。DMF是一份文件，是由生产商提供的某药品生产全过程的详细资料，便于FDA对该厂产品有个全面了解，内容包括：生产、加工、包装和贮存某一药物时所用的具体厂房设施和监控的资料，以确定药品的生产是通过GMP得到保证的。DMF文件共有
9、五种类型：I型，生产地点和厂房设施、人员；II型，中间体、原料药和药品；III型，包装物料；IV型，辅料、着色剂、香料、香精及其它添加剂；V型，非临床数据资料和临床数据资料。国内原料药生产企业向FDA申报的DMF文件属于II型，申请文件的主要内容有：递交申请书、相关行政管理信息、企业的承诺声明、申请产品的物理和化学性质描述、产品生产方法详述、产品质量控制与生产过程控制、产品稳定性实验、包装和标签、标准操作规程、原材料及成品的贮存与管理、文件管理、验证、批号管理制度、退货及处理。专利药厂商（Innovators）：从事高投入、高风险和高回报的新药研发，通过专利保护下的垄断生产和在全球范围内的市场
10、营销获取回报。其核心竞争力是强大的研发实力（包括科研实力和资金实力）和遍布全球的营销网络，一类创新厂商专注于某些专科用药企业，诺和诺德在抗糖尿病药独树一帜 非专利药厂商（Generics，又称通用名药厂商）：专利药在失去专利保护后，市场进入壁垒下降到简单的药品生产，产品价格迅速下降，需求在低价刺激下出现放大；原来的垄断性市场转化为多个企业基于成本竞争的非专利药市场。但是近年来，除了成本竞争之外，在专利药刚刚过期即抢先推出非专利药产品（或者说产品上市的时效性）已成为该类企业竞争的焦点；欧美市场的药品管理法还给予第一家获得产品注册的企业在专利药过期后180 天的单独销售权（180-day excl
11、usivity），这使产品抢注对非专利药企业来说更为关键。一般在专利过期前2-3 年，企业就要进行产品开发和注册申报。区域性的仿制药厂商（Reginals）：这类企业只能生存于专利保护不健全的区域性非规范市场。目前非规范市场对专利保护上的松动主要表现在两个方面：不保护专利药的产品专利，而只保护其生产上的工艺专利；即使是对工艺专利进行保护，其保护期也较短。因此，仿制药企业是通过反工艺技术避开原有的工艺路线，生产专利尚未到期的专利药，并通过低价优势抢夺专利药的市场份额。原料药厂商：原料药厂商是上述3 种制剂药厂商的上游供应商。但是，为了防止泄密，专利药厂商一般自行生产原料药；而世界非专利药厂商正在逐步把原料药生产外包给具有明显成本优势的发展中国家的制药企业。其中，那些能够为非专利药企业及时提供专利刚刚过期产品原料药的企业，我们称之为特色原料药企业。
