1、 药源性皮肤病又称药疹，是指药物通药源性皮肤病又称药疹，是指药物通过各种途径（口服、肌注、静注、静过各种途径（口服、肌注、静注、静滴、灌肠等）进入人体后所引起的皮滴、灌肠等）进入人体后所引起的皮肤、粘膜为主的变态反应性炎症。严肤、粘膜为主的变态反应性炎症。严重者出现全身性综合症的并发症，常重者出现全身性综合症的并发症，常伴有肝、肾、血液、胃肠功能异常或伴有肝、肾、血液、胃肠功能异常或损害，甚至死亡；也可出现单纯皮肤损害，甚至死亡；也可出现单纯皮肤的局部反应。的局部反应。几乎所有药均可引起各种不同的药疹。几乎所有药均可引起各种不同的药疹。如：如：头孢菌素类与青霉素类均可引起斑疹头孢菌素类与青霉素
2、类均可引起斑疹或斑丘类皮疹。或斑丘类皮疹。细胞毒药物引起脱发、荨麻疹、毒性细胞毒药物引起脱发、荨麻疹、毒性青皮坏死、光敏性皮炎及口腔炎等。青皮坏死、光敏性皮炎及口腔炎等。抗风湿药种类多均引起光敏性皮炎、抗风湿药种类多均引起光敏性皮炎、荨麻疹、紫癜、斑丘疹及口腔炎。荨麻疹、紫癜、斑丘疹及口腔炎。利福平、硫甲丙脯酸可引起斑丘疹、利福平、硫甲丙脯酸可引起斑丘疹、荨麻疹及红斑性天疱疮。荨麻疹及红斑性天疱疮。-阻滞剂普萘洛尔等长期用出现银屑阻滞剂普萘洛尔等长期用出现银屑病样皮疹，部分伴掌跖角化过度，还病样皮疹，部分伴掌跖角化过度，还可引起湿疹、苔藓样疹等。可引起湿疹、苔藓样疹等。皮肤药物反应病因皮肤药物
3、反应病因 引起药疹的药主要有引起药疹的药主要有4类：磺胺药（占类：磺胺药（占21.6%）、解热镇痛药）、解热镇痛药(占占14.3%)、抗、抗生素生素(占占12.3%)及镇静安眠药（占及镇静安眠药（占11%），总计占致病药物的近），总计占致病药物的近60%。近年发生率有变化，如磺胺药药疹明近年发生率有变化，如磺胺药药疹明显减少，仅复方显减少，仅复方SMZ一种；抗痛风药一种；抗痛风药别嘌呤醇跃居首位；抗生素中以头孢别嘌呤醇跃居首位；抗生素中以头孢菌素类为主。菌素类为主。皮肤药物反应病因皮肤药物反应病因 近年，报导较多有噻嗪类药物、非类近年，报导较多有噻嗪类药物、非类固醇抗炎剂、氯丙嗪、卡马西平、免
4、固醇抗炎剂、氯丙嗪、卡马西平、免疫抑制剂、抗癌药物、生物制品以及疫抑制剂、抗癌药物、生物制品以及中草药特别是一些中成药。中草药特别是一些中成药。影响因素影响因素 除直接致病因素的药物本身及其可能除直接致病因素的药物本身及其可能的致病机制外，以下几方面的因素在的致病机制外，以下几方面的因素在药物反应的发生、发展中也往往直到药物反应的发生、发展中也往往直到一定作用。一定作用。1用药情况用药情况 滥用：多数是由于医师用药原则掌滥用：多数是由于医师用药原则掌握不严，随意投药。还有一部分是由握不严，随意投药。还有一部分是由于患者一知半解地应用自备药物或自于患者一知半解地应用自备药物或自购药物服用而引起药
5、物反应。购药物服用而引起药物反应。错用：医生开错处方，或药房发错错用：医生开错处方，或药房发错药，或患者错服药物，属偶然事件。药，或患者错服药物，属偶然事件。服药自杀：这是极少见现象。服药自杀：这是极少见现象。用药剂量：用药剂量过大，可引起用药剂量：用药剂量过大，可引起严重甚至死亡。但有时正常剂量也可严重甚至死亡。但有时正常剂量也可出现药物反应，这与不同个体对药物出现药物反应，这与不同个体对药物的吸收、代谢和排泄速度不同有关，的吸收、代谢和排泄速度不同有关，特别是老年患者更应密切注意。特别是老年患者更应密切注意。这类非多肽类分子主要包括脂质体、粘多糖、金属、药物等。对无法进食者可用鼻饲。在药物
6、变态反应过程中，细胞因子是原动力之一，可引起辅助性T细胞亚型TH1/TH2平衡改变，而TH亚群之间的比例将决定处于变态反应发展过程中的患者的临床表现。通过增加谷胱甘肽等抗氧化物质可保护HIV感染患者的淋巴细胞免受药物代谢产物的毒性作用、药物氧化作用增强或抗氧化能力降低时可增加HIV患者药物反应发生率。重用致敏药物：如患者对某一种药物已发生过敏而以后再重复应用可发生更为严重的反应。同时MHC-类分子表达上调，药物被提呈，这表明药物特异性CD4+T细胞可能通过杀死角质细胞诱导药疹发生。口腔及唇部粘膜损害常妨碍进食，可用复方硼砂液含漱，日数次，外搽粘膜溃疡膏或珠黄散、锡类散等。有一定价值，但对预防药
7、疹的发生意义不大。医生的疏忽，未了解患者过去的药物反应史；需根据病情轻重采取不同措施。荨 麻 疹 型 药 疹1多见中、老年男性。某一特定因素如接触药物或感染病毒，可能对疾病的发生是必须的，但仍需要蓄积达到一定阈值以及其他一些致病因素存在。紫 癜 型 药 疹初次用药420日，平均89日；60年代初期发现肼屈嗪引起红斑狼疮样反应后，迄今有50多种药可引起。尼达尔加心律平致皮肤反应尼达尔加心律平致皮肤反应6自限性病程，一般不超过4周。用药疗程；急性病症，用药时间一用药疗程；急性病症，用药时间一般不长，即使所用药物毒性较强，其般不长，即使所用药物毒性较强，其危害性也可能较少。但慢性病症，特危害性也可能
8、较少。但慢性病症，特别象癌肿患者，所用抗癌药物疗程较别象癌肿患者，所用抗癌药物疗程较长，往往发生药物的积蓄作用，产生长，往往发生药物的积蓄作用，产生毒性产生。当然，也有些药物如安眠毒性产生。当然，也有些药物如安眠药、镇静剂等，在长期重复应用可引药、镇静剂等，在长期重复应用可引起药瘾作用。起药瘾作用。用药种类过多：对于有过敏体质，用药种类过多：对于有过敏体质，一般用药种类越多，发生反应的机会一般用药种类越多，发生反应的机会亦越多。这可能是由于药物之间的交亦越多。这可能是由于药物之间的交叉反应，或协同作用所致。叉反应，或协同作用所致。用药途径：一般认为药物通过注射用药途径：一般认为药物通过注射比口
9、服较易引起反应。外用抗原性强比口服较易引起反应。外用抗原性强的药膏，如磺胺、四环素软膏等吸收的药膏，如磺胺、四环素软膏等吸收后药物反应率亦远高于口服者。外用后药物反应率亦远高于口服者。外用硼酸溶液湿敷因药物吸收过量引起婴硼酸溶液湿敷因药物吸收过量引起婴儿死亡的事例早有报告。孕妇或哺乳儿死亡的事例早有报告。孕妇或哺乳期妇女服用的药物，可进入胎儿或婴期妇女服用的药物，可进入胎儿或婴儿体内引起反应。儿体内引起反应。交叉过敏：很多在结构上有共同之交叉过敏：很多在结构上有共同之处的药物，例如含有共同苯胺核心的处的药物，例如含有共同苯胺核心的磺胺药、普鲁卡因、对氨水杨酸等均磺胺药、普鲁卡因、对氨水杨酸等均
10、可引起相同的反应，称之为交叉过敏。可引起相同的反应，称之为交叉过敏。这种反应在第一次用药这种反应在第一次用药10小时左右即小时左右即可发生，而不需要经过可发生，而不需要经过45日以上的日以上的潜伏期。潜伏期。注射器不洁：不洁的注射器、针头、注射器不洁：不洁的注射器、针头、针筒、药瓶、皮管等均可能由于将某针筒、药瓶、皮管等均可能由于将某些致热原带入体内引起不良反应。些致热原带入体内引起不良反应。待体温恢复正常皮疹大部分消退及血象正常时，逐渐递减激素用量直至改用强的松或地塞米松口服。3以后皮疹增多扩大，相互融合，可累及整个皮肤，酷似猩红热。特异性IgE抗体介导（型）或免疫复合物引起（型）；早期急性
11、阶段，皮损可用大量扑粉或炉甘石洗剂，以保护皮肤和消炎、消肿。对过敏体质，特别是曾发生过某种药物过敏者，在选择治疗药物时，更要谨慎从事。麻疹样/猩红热样疹环丙沙星和诺氟沙星致过敏性紫癜但对患者随机使用沙利度胺(TNF抑制剂)后患者死亡率增加，这可能是由于TNF的作用存在双重性，一方面诱导损伤，另一方面启动修复机制并促进增生。除直接致病因素的药物本身及其可能的致病机制外，以下几方面的因素在药物反应的发生、发展中也往往直到一定作用。细胞因子在药疹中的作用细胞因子包括多种白细胞介素(IL)因子肿瘤坏死因子(TNF)以及IFN等医生的疏忽，未了解患者过去的药物反应史；由药物反应发病率高，严重者可致死亡，
12、故重视预防有重要的意义，如医生和病人不滥用药，可显著减少。4 划痕试验对变应性患者有诊断价值。6自限性病程，一般不超过4周。中枢神经系统：易激动、头晕头痛、失眠等；服药自杀：这是极少见现象。固定性红斑（固定疹）临床特点近来的研究发现HIV感染与非感染者，其细胞对药物氧化代谢产物的毒性有较高的易感性；这可能是由于药物之间的交叉反应，或协同作用所致。这可能是由于药物之间的交叉反应，或协同作用所致。皮质类固醇型反应临床特点（二）支持疗法 给患者以有利的条件，避免不利因素，以期顺利地渡过其自限性的病程，如卧床休息、饮食富于营养，保持适宜冷暖环境，预防继发感染等。重用致敏药物：如患者对某一种药重用致敏药
13、物：如患者对某一种药物已发生过敏而以后再重复应用可发物已发生过敏而以后再重复应用可发生更为严重的反应。致敏药物的重用生更为严重的反应。致敏药物的重用通常是由于：通常是由于：医生的疏忽，未了解患者过去的药医生的疏忽，未了解患者过去的药物反应史；物反应史；患者未主动告诉医生药物过敏史；患者未主动告诉医生药物过敏史；用了可发生交叉过敏的药物；用了可发生交叉过敏的药物；个别处于高敏状态的药疹患者，容个别处于高敏状态的药疹患者，容易对本来不敏感的药发生过敏反应。易对本来不敏感的药发生过敏反应。2机体情况机体情况 性别：药物反应男女均可发生，但性别：药物反应男女均可发生，但男略多于女（男略多于女（3 2）
14、。由于性别上的）。由于性别上的差异，雌性激素、灰黄霉素可引起男差异，雌性激素、灰黄霉素可引起男性乳房发育，而雄性激素会引起女性性乳房发育，而雄性激素会引起女性患者的男性化。患者的男性化。年龄：儿童除对麻醉剂较成人敏感年龄：儿童除对麻醉剂较成人敏感外，对一般药物有较大的耐受性。儿外，对一般药物有较大的耐受性。儿童对药物的过敏反应亦较少见。童对药物的过敏反应亦较少见。特异质反应：即不是通过免疫机理特异质反应：即不是通过免疫机理发生的一种对药物的异常反应。发生发生的一种对药物的异常反应。发生原因不明。原因不明。遗传因素：如具有遗传过敏体质的遗传因素：如具有遗传过敏体质的患者，对青霉素类药物有发生严重
15、反患者，对青霉素类药物有发生严重反应的潜在危险性。应的潜在危险性。过敏或变应性体质：大多数药物反过敏或变应性体质：大多数药物反应是发生在具有一定的过敏性体质的应是发生在具有一定的过敏性体质的患者。患者。药疹发病机制概述药疹发病机制概述1 药疹的影响因素药疹的影响因素药疹是皮肤科常见急症，多数起病较药疹是皮肤科常见急症，多数起病较急，症状较重，伴有发热、心、肺、急，症状较重，伴有发热、心、肺、肝、肾等内脏的损害，甚至导致死亡；肝、肾等内脏的损害，甚至导致死亡；因此，了解药疹的发病机制对于保护因此，了解药疹的发病机制对于保护患者和促进对这些有潜在生命危险的患者和促进对这些有潜在生命危险的药物反应的
16、控制是至关重要的。药物反应的控制是至关重要的。影响药疹发病机制的因素决定了药疹的影响药疹发病机制的因素决定了药疹的发生，临床表现和转归。影响药物过敏发生，临床表现和转归。影响药物过敏反应的因素主要是药物的化学性质，机反应的因素主要是药物的化学性质，机体自身的过敏体质或变应性体质，原有体自身的过敏体质或变应性体质，原有疾病作用，药理遗传学因素等。疾病作用，药理遗传学因素等。上述诸多因素中没有一个因素对每上述诸多因素中没有一个因素对每个个体均发生作用，仅一小部分接个个体均发生作用，仅一小部分接触致敏药物的患者会产生特异性反触致敏药物的患者会产生特异性反应。应。某一特定因素如接触药物或感染病毒，可能
17、某一特定因素如接触药物或感染病毒，可能对疾病的发生是必须的，但仍需要蓄积达到对疾病的发生是必须的，但仍需要蓄积达到一定阈值以及其他一些致病因素存在。因而，一定阈值以及其他一些致病因素存在。因而，病因学的研究主要在于前因和后果之间关联病因学的研究主要在于前因和后果之间关联的概率问题。如在大多数人种中，的概率问题。如在大多数人种中，50%个体个体为慢性乙酰化型，应用与超敏综合征相关的为慢性乙酰化型，应用与超敏综合征相关的药物如抗惊厥药、磺胺类药后，由于这些个药物如抗惊厥药、磺胺类药后，由于这些个体缺乏其他影响因子或有保护因子的存在，体缺乏其他影响因子或有保护因子的存在，故该类疾病的发生较少。故该类
18、疾病的发生较少。影响因素的相互作用决定个体对药物的耐受影响因素的相互作用决定个体对药物的耐受力和变态反应的发生。一些药物能降低患者力和变态反应的发生。一些药物能降低患者对药物代谢产物的解毒功能，或增强患者对对药物代谢产物的解毒功能，或增强患者对药物代谢产物的易感性；营养缺乏或其他原药物代谢产物的易感性；营养缺乏或其他原因引起的抗氧化物质丧失，可导致机体对药因引起的抗氧化物质丧失，可导致机体对药物氧化代谢后产物的防御能力下降；药理遗物氧化代谢后产物的防御能力下降；药理遗传学改变引起一些酶缺乏，使机体对药物代传学改变引起一些酶缺乏，使机体对药物代谢产物的解毒力下降；病毒感染以及其他一谢产物的解毒力
19、下降；病毒感染以及其他一些疾病可改变机体的免疫调节功能，提高免些疾病可改变机体的免疫调节功能，提高免疫系统的敏感性。疫系统的敏感性。值得注意的是类固醇激素作为免疫抑值得注意的是类固醇激素作为免疫抑制剂也能引起药疹，其发生率低，且制剂也能引起药疹，其发生率低，且临床表现与激素治疗的原发病表现相临床表现与激素治疗的原发病表现相似，其机制为类固醇作为半抗原与其似，其机制为类固醇作为半抗原与其它大分子物质结合成免疫复合体导致它大分子物质结合成免疫复合体导致免疫应答，有人认为其大剂量快速注免疫应答，有人认为其大剂量快速注入，可直接作用心脏，导致心血管反入，可直接作用心脏，导致心血管反应。应。2病毒对药疹
20、的影响病毒对药疹的影响病毒感染与药物的相互作用是一些医源性病毒感染与药物的相互作用是一些医源性疾病的主要发病机制之一。病毒感染可增疾病的主要发病机制之一。病毒感染可增加药物变态反应的发生率，感染性单核细加药物变态反应的发生率，感染性单核细胞增多症患者使用阿莫西林常导致药疹发胞增多症患者使用阿莫西林常导致药疹发作，获得性免疫缺陷综合征作，获得性免疫缺陷综合征(AIDS)患者使患者使用磺胺类药可引起皮肤过敏性疾病，而在用磺胺类药可引起皮肤过敏性疾病，而在非洲淋巴细胞瘤病毒感染缓解后或人类免非洲淋巴细胞瘤病毒感染缓解后或人类免疫缺陷病毒疫缺陷病毒(HIV)患者免疫状态改善后，使患者免疫状态改善后，使
21、用相同的药物不会导致药物变态反应的发用相同的药物不会导致药物变态反应的发生。生。其原因可能为病毒感染患者其免疫系统受其原因可能为病毒感染患者其免疫系统受到大量刺激而兴奋性增高或到大量刺激而兴奋性增高或r-干扰素干扰素(r-IFN)高水平表达使免疫调节失控，导致在专职高水平表达使免疫调节失控，导致在专职的或非专职的抗原提呈细胞的或非专职的抗原提呈细胞(如角质细胞如角质细胞)中中的主要组织相容性复合体的主要组织相容性复合体(MHC)类分子表类分子表达上调，促进药物半抗原的递呈，从而引达上调，促进药物半抗原的递呈，从而引起药物变态反应增加。此外病毒感染患者起药物变态反应增加。此外病毒感染患者药物代谢
22、发生改变，氧化作用加强也是导药物代谢发生改变，氧化作用加强也是导致药疹增多的重要因素。致药疹增多的重要因素。在药物变态反应过程中，细胞因子是原动力之一，可引起辅助性T细胞亚型TH1/TH2平衡改变，而TH亚群之间的比例将决定处于变态反应发展过程中的患者的临床表现。局部外搽含有樟脑或薄荷的炉甘石洗剂或扑粉，一日多次，以止痒、散热、消炎，一般一周左右可痊愈。改变前列腺素代谢，促进肥大细胞脱颗粒。过敏或变应性体质：大多数药物反应是发生在具有一定的过敏性体质的患者。对无法进食者可用鼻饲。2与红斑狼疮不同之处在于发热、管型尿、血尿引起，在症状消失后，实验室阳性可持续存在数月以至数年。3皮疹重：剥脱性皮炎
23、、大疱性表皮坏死松解、重症多形红斑(77%)。有渗液，可用生理盐水或3%硼酸溶液湿敷，每日更换46次，待干燥后改用0.病毒感染可增加药物变态反应的发生率，感染性单核细胞增多症患者使用阿莫西林常导致药疹发作，获得性免疫缺陷综合征(AIDS)患者使用磺胺类药可引起皮肤过敏性疾病，而在非洲淋巴细胞瘤病毒感染缓解后或人类免疫缺陷病毒(HIV)患者免疫状态改善后，使用相同的药物不会导致药物变态反应的发生。1分变应性及非变应性两类：药疹的临床表现多种多样部分CD4T细胞和CD8T细胞以分泌r-IFN为主，表明其在免疫调节中起重要作用。1多见中、老年男性。类型较多，兹择其要者分述如下：6自限性病程，一般不超
24、过4周。非变应性：阿斯匹林、显影剂等。严重者出现全身性综合症的并发症，常伴有肝、肾、血液、胃肠功能异常或损害，甚至死亡；因而，病因学的研究主要在于前因和后果之间关联的概率问题。4复发，通常仍在原处发作，与前一次留下的色素斑完全或部分重叠，且常较前一次扩大、增多。环丙沙星和诺氟沙星致过敏性紫癜由于性别上的差异，雌性激素、灰黄霉素可引起男性乳房发育，而雄性激素会引起女性患者的男性化。综上，药疹的形成是一个多因素。近来的研究发现近来的研究发现HIV感染与非感染者，感染与非感染者，其细胞对药物氧化代谢产物的毒性其细胞对药物氧化代谢产物的毒性有较高的易感性；通过增加谷胱甘有较高的易感性；通过增加谷胱甘肽
25、等抗氧化物质可保护肽等抗氧化物质可保护HIV感染患者感染患者的淋巴细胞免受药物代谢产物的毒的淋巴细胞免受药物代谢产物的毒性作用、药物氧化作用增强或抗氧性作用、药物氧化作用增强或抗氧化能力降低时可增加化能力降低时可增加HIV患者药物反患者药物反应发生率。应发生率。近来的研究发现人疱疹病毒近来的研究发现人疱疹病毒-6(HHV-6)时发现，感染时发现，感染HHV-6伴发药物超敏反应伴发药物超敏反应的患者，在皮疹发生过程中，外周血中的患者，在皮疹发生过程中，外周血中HHV-6病毒病毒IgG抗体效价升高，通过聚抗体效价升高，通过聚合酶链反应合酶链反应(PCR)和原位杂交技术检测和原位杂交技术检测可知患者
26、皮损组织中有可知患者皮损组织中有HHV-6病毒存在，病毒存在，提示提示HHV-6病毒感染可激活或促进药物病毒感染可激活或促进药物变态反应的发生；但其机制目前尚不清变态反应的发生；但其机制目前尚不清楚。楚。3 T淋巴细胞在药疹中的作用淋巴细胞在药疹中的作用特异性特异性T淋巴细胞在药物变态反应中的淋巴细胞在药物变态反应中的作用一直是个有争议的问题，一般认作用一直是个有争议的问题，一般认为参与药物变态反应的为参与药物变态反应的T淋巴细胞仅能淋巴细胞仅能识别蛋白多肽，而不识别药物或半抗识别蛋白多肽，而不识别药物或半抗原；此外，尽管充分的资料证明原；此外，尽管充分的资料证明T巴细巴细胞在各种变态反应的皮
27、肤病灶中有浸胞在各种变态反应的皮肤病灶中有浸润，但病灶中润，但病灶中T细胞的功能尚不明确。细胞的功能尚不明确。近来的研究发现自然产生或人工合成的近来的研究发现自然产生或人工合成的低分子量非多肽类物质也能被低分子量非多肽类物质也能被T细胞识细胞识别，别，AB+T细胞和细胞和CD+T细胞均参与对细胞均参与对非多肽类抗原的识别；这类非多肽类分非多肽类抗原的识别；这类非多肽类分子主要包括脂质体、粘多糖、金属、药子主要包括脂质体、粘多糖、金属、药物等。物等。近来的研究发现近来的研究发现T细胞能直接识别半抗细胞能直接识别半抗原，他们将三硝基酚原，他们将三硝基酚(TNP)偶合在免疫偶合在免疫抗原肽上，由抗原
28、肽上，由MHC或类分子提呈，或类分子提呈，TNP特异性特异性T细胞可识别这些被多肽修细胞可识别这些被多肽修饰的半抗原。一些化学活性药物如饰的半抗原。一些化学活性药物如B-内酰胺类抗生素能通过共价键直接修饰内酰胺类抗生素能通过共价键直接修饰蛋白质和多肽，形成新的抗原决定簇，蛋白质和多肽，形成新的抗原决定簇，产生自体多肽免疫抗原。产生自体多肽免疫抗原。多数药物有通过药代反应产生的代谢多数药物有通过药代反应产生的代谢中间产物能起半抗原作用，从而具有中间产物能起半抗原作用，从而具有免疫原性。还有部分药物如利多卡因、免疫原性。还有部分药物如利多卡因、磺胺能直接与磺胺能直接与MHC-多肽复合体和多肽复合体
29、和T细细胞抗原受体胞抗原受体TCR以非共价形式结合，以非共价形式结合，虽然这种结合很不稳定，但足以刺激虽然这种结合很不稳定，但足以刺激T细胞克隆形成。细胞克隆形成。近来的研究发现青霉素、头孢菌素等药物引起的近来的研究发现青霉素、头孢菌素等药物引起的药疹患者外周血淋巴细胞，用相应药物刺激淋巴药疹患者外周血淋巴细胞，用相应药物刺激淋巴细胞增殖，而后对其克隆化，发现这些细胞增殖，而后对其克隆化，发现这些T细胞克细胞克隆为隆为CD4+和和CD8+，还有少数为，还有少数为TCR，均表达，均表达HLA-DR抗原，并受抗原，并受MHC限制，其中大部分药物限制，其中大部分药物特异性克隆为特异性克隆为CD4+表
30、现型，可分泌大量的表现型，可分泌大量的IL-4、IL-5；部分；部分CD4T细胞和细胞和CD8T细胞以分泌细胞以分泌r-IFN为主，表明其在免疫调节中起重要作用。研究还为主，表明其在免疫调节中起重要作用。研究还发现，发现，CD4T细胞通过细胞通过INF作用使角质细胞处于预作用使角质细胞处于预激活状态，而后杀死自身角质细胞；同时激活状态，而后杀死自身角质细胞；同时MHC-类分子表达上调，药物被提呈，这表明药物特异类分子表达上调，药物被提呈，这表明药物特异性性CD4+T细胞可能通过杀死角质细胞诱导药疹发细胞可能通过杀死角质细胞诱导药疹发生。生。细胞因子在药疹中的作用细胞因子在药疹中的作用细胞因子包
31、括细胞因子包括多种白细胞介素多种白细胞介素(IL)因子因子肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子(TNF)以及以及IFN等等在药物变态反应过程中，细胞因子是在药物变态反应过程中，细胞因子是原动力之一，可引起辅助性原动力之一，可引起辅助性T细胞亚型细胞亚型TH1/TH2平衡改变，而平衡改变，而TH亚群之间的亚群之间的比例将决定处于变态反应发展过程中比例将决定处于变态反应发展过程中的患者的临床表现。反之，的患者的临床表现。反之，TH1/TH2也是通过分泌和调节细胞因子的表达也是通过分泌和调节细胞因子的表达来影响免疫应答过程，来影响免疫应答过程，TH1克隆可产克隆可产生生IL-2、r-IFN及及TNF-B，TH2
32、产生产生IL-4、IL-5、IL-6和和IL-13，两者还共同表达，两者还共同表达一些细胞因子如一些细胞因子如TNF-A。TNF对对T细胞、细胞、B细胞、单核巨噬细胞、中性粒细细胞、单核巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞有刺激作用，使其功能增强，胞、嗜酸性粒细胞有刺激作用，使其功能增强，并与多种细胞因子如并与多种细胞因子如IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、粒、粒细胞细胞-巨噬细胞集落刺激因子巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)等有协同等有协同作用。有人认为作用。有人认为TNF是细胞凋亡的主要中间介导是细胞凋亡的主要中间介导物质，可导致患者表皮坏死脱落。但对患者随机物质，可导致患者表皮坏死
33、脱落。但对患者随机使用沙利度胺使用沙利度胺(TNF抑制剂抑制剂)后患者死亡率增加，这后患者死亡率增加，这可能是由于可能是由于TNF的作用存在双重性，一方面诱导的作用存在双重性，一方面诱导损伤，另一方面启动修复机制并促进增生。损伤，另一方面启动修复机制并促进增生。TNF在炎症早期损伤组织，而在后期则起修复作用并在炎症早期损伤组织，而在后期则起修复作用并抑制组织继续坏死。抑制组织继续坏死。因此，因此，TNF抑制剂在疾病后期抑制了抑制剂在疾病后期抑制了TNF的有益作用，导致患者死亡率升的有益作用，导致患者死亡率升高。细胞因子在炎症过程中释放，有高。细胞因子在炎症过程中释放，有可能影响药物氧化代谢反应
34、，使有毒可能影响药物氧化代谢反应，使有毒性的代谢中间产物增多，诱发药物变性的代谢中间产物增多，诱发药物变态反应。态反应。r-IFN可诱导产生药物代谢酶可诱导产生药物代谢酶黄嘌呤醇，从而改变黄嘌呤醇，从而改变P450酶水平。酶水平。在发生药物变态反应患者的皮损组织中有大在发生药物变态反应患者的皮损组织中有大量嗜酸性粒细胞浸润，说明嗜酸性粒细胞在量嗜酸性粒细胞浸润，说明嗜酸性粒细胞在局部病灶具有直接毒性作用局部病灶具有直接毒性作用IL-5主要作用是主要作用是发展、分化、聚集和激活、保存嗜酸性粒细发展、分化、聚集和激活、保存嗜酸性粒细胞。在变态反应早期血清中胞。在变态反应早期血清中IL-5于嗜酸性粒
35、于嗜酸性粒细胞计数高峰之前一过性升高，表明细胞计数高峰之前一过性升高，表明IL-5并并非由嗜酸性粒细胞合成，其来自被激活的淋非由嗜酸性粒细胞合成，其来自被激活的淋巴细胞，并能激活嗜酸性粒细胞，在病灶中巴细胞，并能激活嗜酸性粒细胞，在病灶中则起趋化因子的作用。则起趋化因子的作用。严重者出现全身性综合症的并发症，常伴有肝、肾、血液、胃肠功能异常或损害，甚至死亡；8个别病例可伴发多形红斑样、荨麻疹样或麻疹样红斑。8病死率2540。前驱期，表现为短暂性皮疹，如局限于胸、腹或股部的对称性红斑，自觉瘙痒，或伴发热，此为警告症状，若此时即停药可能避免发病。7凡已发生过敏性药物反应者，都应发给药物禁忌卡，注明
36、致敏药物名称及反应类型，以供复诊时参考。对无法进食者可用鼻饲。有一定的潜伏期环丙沙星和诺氟沙星致过敏性紫癜近来的研究发现HIV感染与非感染者，其细胞对药物氧化代谢产物的毒性有较高的易感性；抗生素中以头孢菌素类为主。部分CD4T细胞和CD8T细胞以分泌r-IFN为主，表明其在免疫调节中起重要作用。6红斑消退后常留下紫褐色色素斑，多年不退尽，具有诊断价值。在处理重症药疹中存在的问题往往是出在激素的用量或用法不当方面，如开始剂量太小或以后减量太快。4皮疹呈泛发、对称分布(固定性红斑例外)，其数量及色泽鲜艳。当然，也有些药物如安眠药、镇静剂等，在长期重复应用可引起药瘾作用。也可出现单纯皮肤的局部反应。
37、尼达尔加心律平致皮肤反应由于大量抗生素、皮质类固醇和免疫抑制剂的应用，常引起体内环境平衡扰乱和菌群失调，出现真菌病例反应，表现为白念珠菌、麯菌或皮肤癣菌感染，前两者可有胃肠道、肺或其他内脏感染，可同时累及多个脏器。值得注意的是类固醇激素作为免疫抑制剂也能引起药疹，其发生率低，且临床表现与激素治疗的原发病表现相似，其机制为类固醇作为半抗原与其它大分子物质结合成免疫复合体导致免疫应答，有人认为其大剂量快速注入，可直接作用心脏，导致心血管反应。值得注意的是类固醇激素作为免疫抑制剂也能引起药疹，其发生率低，且临床表现与激素治疗的原发病表现相似，其机制为类固醇作为半抗原与其它大分子物质结合成免疫复合体导
38、致免疫应答，有人认为其大剂量快速注入，可直接作用心脏，导致心血管反应。（二）其他类型药疹及药物反应5不同程度的局部及全身症状。综上，药疹的形成是一个多因素。多综上，药疹的形成是一个多因素。多途径的复杂过程，通过对其发病机制途径的复杂过程，通过对其发病机制的逐步了解，可为药疹的临床诊断、的逐步了解，可为药疹的临床诊断、治疗以及预防提供思路。治疗以及预防提供思路。皮肤药物反应皮肤药物反应(CDR)的类型的类型类型类型多。几无特异性，同一种药物可多。几无特异性，同一种药物可致不同表现，同一型表现可因不同药致不同表现，同一型表现可因不同药物所致。物所致。CDR的类型众多，比较常见的类型众多，比较常见或
39、重要的如下：或重要的如下：CDR（1）固定性红斑固定性红斑麻疹样麻疹样/猩红热样疹猩红热样疹 荨麻疹荨麻疹/血管性水肿血管性水肿多形红斑多形红斑环形红斑环形红斑结节红斑结节红斑紫癜紫癜玫瑰糠疹样疹玫瑰糠疹样疹湿疹样疹湿疹样疹重症多形红斑重症多形红斑 大疱性表皮坏死松解大疱性表皮坏死松解剥脱性皮炎剥脱性皮炎/红皮病红皮病光敏性药疹光敏性药疹苔藓样疹苔藓样疹CDR（2）痤疮样疹痤疮样疹溴疹溴疹碘疹碘疹脓疱疹脓疱疹血管炎血管炎血清病型反应血清病型反应过敏综合征过敏综合征嗜酸粒细胞增高嗜酸粒细胞增高肌痛综合征肌痛综合征注射局部反应注射局部反应药物性色素异常药物性色素异常药物性毛发变化药物性毛发变化药物
40、性甲变化药物性甲变化皮质激素反应皮质激素反应细胞因子反应细胞因子反应治疗休克型反应治疗休克型反应治疗矛盾型反应治疗矛盾型反应药物诱发某些皮肤药物诱发某些皮肤病样反应（天疱病样反应（天疱疮及类天疱疮、疮及类天疱疮、假性淋巴瘤、假假性淋巴瘤、假性卟啉病）性卟啉病）口腔粘膜病变口腔粘膜病变皮肤药物反应诊断皮肤药物反应诊断 鉴于药物反应范围广泛，表现复杂，鉴于药物反应范围广泛，表现复杂，且多于特异性，要确定诊断有时比较且多于特异性，要确定诊断有时比较困难。对于药疹的诊断，目前仍以临困难。对于药疹的诊断，目前仍以临床病史为主要依据，再结合皮疹表现床病史为主要依据，再结合皮疹表现和实验室检查，并除外其他疾
41、病的可和实验室检查，并除外其他疾病的可能性，进行综合分析判断。能性，进行综合分析判断。皮肤药物反应诊断皮肤药物反应诊断 实验室检查方面，发皮肤划痕、皮内实验室检查方面，发皮肤划痕、皮内试验常以检测患者对青霉素或碘化物试验常以检测患者对青霉素或碘化物有无敏感性，对防止过敏性休克反应有无敏感性，对防止过敏性休克反应 有一定价值，但对预防药疹的发生意有一定价值，但对预防药疹的发生意义不大。体外试验以淋巴细胞转化试义不大。体外试验以淋巴细胞转化试验及放射变应原吸附试验等已用于致验及放射变应原吸附试验等已用于致敏原的检测，但仅对部分药物可靠，敏原的检测，但仅对部分药物可靠，在有条件情况下可采用，有一定参
42、考在有条件情况下可采用，有一定参考价值。价值。皮肤药物反应诊断皮肤药物反应诊断 诊断依据诊断依据 有明确的用药史有明确的用药史 有一定的潜伏期有一定的潜伏期 除固定型药疹外，皮疹多对称分除固定型药疹外，皮疹多对称分布，颜色鲜红布，颜色鲜红 瘙痒明显瘙痒明显 排除与皮疹相似的其他皮肤病及排除与皮疹相似的其他皮肤病及发疹性传染病发疹性传染病 研究还发现，CD4T细胞通过INF作用使角质细胞处于预激活状态，而后杀死自身角质细胞；表皮极细薄，稍擦即破，显示明显的棘层松解现象。影响药物过敏反应的因素主要是药物的化学性质，机体自身的过敏体质或变应性体质，原有疾病作用，药理遗传学因素等。环丙沙星和诺氟沙星致
43、过敏性紫癜维生素C 1g静注，日1次；综上，药疹的形成是一个多因素。8病死率2540。1分变应性及非变应性两类：有一定价值，但对预防药疹的发生意义不大。1分变应性及非变应性两类：6病理示真皮炎症显著，表皮坏死(+)。治疗妊娠反应导致海豹样畸胎1万多例，死亡5000多人。有一定的潜伏期除固定型药疹外，皮疹多对称分布，颜色鲜红一些药物能降低患者对药物代谢产物的解毒功能，或增强患者对药物代谢产物的易感性；如伴发心、肺、肝、肾及脑等脏器损害以及造血机能障碍等需及时作用应处理。4 划痕试验对变应性患者有诊断价值。2与红斑狼疮不同之处在于发热、管型尿、血尿引起，在症状消失后，实验室阳性可持续存在数月以至数
44、年。7除在疱性表皮坏死松解预后严重外，余均较好。药物诱发某些皮肤病样反应（天疱疮及类天疱疮、假性淋巴瘤、假性卟啉病）值得注意的是类固醇激素作为免疫抑制剂也能引起药疹，其发生率低，且临床表现与激素治疗的原发病表现相似，其机制为类固醇作为半抗原与其它大分子物质结合成免疫复合体导致免疫应答，有人认为其大剂量快速注入，可直接作用心脏，导致心血管反应。改变前列腺素代谢，促进肥大细胞脱颗粒。临床表现临床表现 由于药物反应可累及到各个系统和器由于药物反应可累及到各个系统和器官，范围广，有全身的亦有局部的。官，范围广，有全身的亦有局部的。典型的药疹和少数特殊类型的药物反典型的药疹和少数特殊类型的药物反应。应。
45、（一）变应性药疹（一）变应性药疹 这是药疹中种类最多且最常见的一种这是药疹中种类最多且最常见的一种类型。根据其潜伏期、发生发展情况、类型。根据其潜伏期、发生发展情况、皮疹表现及转归等，至少可分为皮疹表现及转归等，至少可分为10多多个亚型，如固定性红斑、猩红热样红个亚型，如固定性红斑、猩红热样红斑、麻疹样红斑、荨麻疹样、多形红斑、麻疹样红斑、荨麻疹样、多形红斑样、结节红斑要、玫瑰糠疹样、紫斑样、结节红斑要、玫瑰糠疹样、紫癜形及大疱性表皮坏死松解等。癜形及大疱性表皮坏死松解等。它们具有下列一些共同点：它们具有下列一些共同点：发疹型药疹临床特点发疹型药疹临床特点 1发疹前有近期用药史。发疹前有近期用
46、药史。2有一定规律性潜伏期：有一定规律性潜伏期：初次用药初次用药420日，平均日，平均89日；日；再次用药再次用药(已致敏已致敏)，女。女。3皮损具典型靶样皮疹或高起的非典皮损具典型靶样皮疹或高起的非典型靶样皮疹。型靶样皮疹。4肢端肢端躯干。躯干。重症多形红斑临床特点重症多形红斑临床特点5伴眼、口腔及伴眼、口腔及/或外生殖器粘膜损害，或外生殖器粘膜损害，有明显糜、渗出。常伴寒战、高热。有明显糜、渗出。常伴寒战、高热。亦可并发支气管炎、肺炎、胸腔积亦可并发支气管炎、肺炎、胸腔积液及肾脏损害。液及肾脏损害。6病理示真皮炎症显著，表皮坏死病理示真皮炎症显著，表皮坏死(+)。重症多形红斑重症多形红斑重
47、重症症多多形形红红斑斑重症多形红斑重症多形红斑一些化学活性药物如B-内酰胺类抗生素能通过共价键直接修饰蛋白质和多肽，形成新的抗原决定簇，产生自体多肽免疫抗原。影响药物过敏反应的因素主要是药物的化学性质，机体自身的过敏体质或变应性体质，原有疾病作用，药理遗传学因素等。部分CD4T细胞和CD8T细胞以分泌r-IFN为主，表明其在免疫调节中起重要作用。研究还发现，CD4T细胞通过INF作用使角质细胞处于预激活状态，而后杀死自身角质细胞；多 形 红 斑 型 药 疹孕妇或哺乳期妇女服用的药物，可进入胎儿或婴儿体内引起反应。6%）、解热镇痛药(占14.胃肠道：类固醇溃疡，甚至并发出血、穿孔；抗组胺药物12
48、种口服；除固定型药疹外，皮疹多对称分布，颜色鲜红多途径的复杂过程，通过对其发病机制的逐步了解，可为药疹的临床诊断、治疗以及预防提供思路。需根据病情轻重采取不同措施。用药剂量：用药剂量过大，可引起严重甚至死亡。口腔及唇部粘膜损害常妨碍进食，可用复方硼砂液含漱，日数次，外搽粘膜溃疡膏或珠黄散、锡类散等。1发疹前有近期用药史。滥用：多数是由于医师用药原则掌握不严，随意投药。环丙沙星和诺氟沙星致过敏性紫癜病毒感染以及其他一些疾病可改变机体的免疫调节功能，提高免疫系统的敏感性。同时MHC-类分子表达上调，药物被提呈，这表明药物特异性CD4+T细胞可能通过杀死角质细胞诱导药疹发生。局部治疗：在重症药疹患者
49、，对皮肤及粘膜损害的局部治疗和护理非常重要，往往成为治疗成败的关键。2病情稍重的病例 指皮疹比较广泛，且伴发热者。2对所用药物的成分、性能、适应证、禁忌证、副作用、配伍禁忌等应全面熟习掌握，做到不滥用、错用、多用药物。重重症症多多形形红红斑斑大疱性表皮坏死松解型药疹临床特点大疱性表皮坏死松解型药疹临床特点1药物因素占药物因素占90以上，少见，但严以上，少见，但严重。重。2中年以上患者占中年以上患者占75；女；女男。男。3皮损以弥漫性紫癜性斑片及松弛性皮损以弥漫性紫癜性斑片及松弛性大疱为主；伴灼痛及触痛。大疱为主；伴灼痛及触痛。4皮损分布泛发全身。表皮极细薄，皮损分布泛发全身。表皮极细薄，稍擦即
50、破，显示明显的棘层松解现稍擦即破，显示明显的棘层松解现象。象。5口腔粘膜受累占口腔粘膜受累占90。大疱性表皮坏死松解型药疹临床特点大疱性表皮坏死松解型药疹临床特点6常伴发热（常伴发热（100）及内脏（肾、肝、）及内脏（肾、肝、心）损害。心）损害。7病理示表皮下疱，表皮全层坏死病理示表皮下疱，表皮全层坏死(+)。8病死率病死率2540。大疱性表皮坏死松解大疱性表皮坏死松解大疱性表皮坏死松解大疱性表皮坏死松解大疱性表皮坏死松解大疱性表皮坏死松解大疱性表皮坏死松解大疱性表皮坏死松解别嘌呤醇药疹临床特点别嘌呤醇药疹临床特点1多见中、老年男性。多见中、老年男性。2潜伏期长：潜伏期长：1436日。病程长，
