1、Infection and immune response病毒的感染与免疫VirushosthostinfectionresponseVirusVirusAntagonize hostresponse hostVirushostinfection 病毒性疾病(viral disease)：病毒感染宿主细胞后引起的疾病。病毒感染(viral infection)：病毒侵入体内并在靶器官细胞中增殖，与机体发生相互作用的过程。病毒的致病作用 水平传播：水平传播：在人群不同个体间的传播，是大多数病毒在人群不同个体间的传播，是大多数病毒的传播方式。的传播方式。垂直传播：垂直传播：由宿主的亲代传给子代的传
2、播方式。主要由宿主的亲代传给子代的传播方式。主要通过胎盘或产道，如风疹病毒、巨细胞病毒、人类免通过胎盘或产道，如风疹病毒、巨细胞病毒、人类免疫缺陷病毒（疫缺陷病毒（HIVHIV）及乙型肝炎病毒等。）及乙型肝炎病毒等。Transmission of PathogensDirect contactIndirect contactsAirObjectsVectorsRoutes of transmissionDirectv Skin-skinv Herpes type 1v Mucous-mucousv STIv Across placentav toxoplasmosisv Through bre
3、ast milkv HIVv Sneeze-coughv InfluenzaIndirectv Food-bornev Salmonellav Water-bornev Hepatitis Av Air-bornev ChickenpoxVectorv A carrier of an infectious agentvEx.Malaria Parasite carried by Mosquito 皮肤粘膜母乳胎盘（母婴）飞沫食物水空气载体 人类病毒的感染途径主要感染途径传播方式及途径病毒种类呼吸道空气、飞沫或皮屑流感病毒、鼻病毒等消化道污染水或食品脊髓灰质炎病毒、其他肠道病毒等输血、注射或器官
4、移植污染血或血制品污染注射器HIV、乙型肝炎病毒等眼或泌尿生殖道接触、游泳池、性交HIV、疱疹病毒1、2型等经胎盘、围产期宫内、分娩产道、哺乳等乙肝病毒、HIV等破损皮肤昆虫叮咬、狂犬、鼠类脑炎病毒、出血热病毒等 产前产前 胎盘胎盘 风疹、巨细胞病毒风疹、巨细胞病毒、梅梅 毒螺旋体、弓形体、淋毒螺旋体、弓形体、淋 病奈病奈瑟瑟菌菌 围产期围产期 已感染的产道已感染的产道 衣原体衣原体 产后产后 哺乳哺乳 直接接触巨细胞病毒、乙直接接触巨细胞病毒、乙 型肝炎病毒型肝炎病毒 生殖细胞生殖细胞 人基因组含病毒人基因组含病毒DNA 多种反转录病毒多种反转录病毒垂直传播方式及常见微生物性疾病垂直传播方式
5、及常见微生物性疾病类型类型 途径途径 微生物性疾病微生物性疾病AgentHostEnvironment Age Sex Genetics Behaviour Nutritional status Health status Infectivity Pathogenicity Virulence Antigenic stability Survival Weather Housing Geography Occupational setting Air quality FoodFactors Influencing Disease Transmission 影响因素传染性致病毒力抗原稳定性生存天
6、气住房地理职业空气质量食物年龄性别遗传学行为营养状况健康状况二、病毒感染的致病机制（一）对宿主细胞的致病（一）对宿主细胞的致病作用作用（二）病毒感染的免疫病理作用二）病毒感染的免疫病理作用Robin Cochran-Dirksen(adapted from BioEdOnline Baylor Christine Herrmann PhD)How Infectious Agents Cause DiseasenProduction of poisons,such as toxins and enzymes,that destroy cells and tissues.nDirect invas
7、ion and destruction of host cells.nTriggering responses from the hosts immune system leading to disease signs and symptoms.Courtesy of CDCHuman Immunodeficiency Virus.HIV-1 virions can be seen on surface of lymphocytes.产生毒素直接破坏细胞诱发免疫杀伤（一）对宿主细胞的致病作用（一）对宿主细胞的致病作用 杀细胞效应杀细胞效应 稳定状态感染稳定状态感染 包涵体形成包涵体形成 细胞凋
8、亡细胞凋亡 基因整合与细胞转化基因整合与细胞转化 细胞病变作用（细胞病变作用（cytopathiccytopathic effect,effect,CPECPE）：病毒大量复制过程中可损伤细胞核、细病毒大量复制过程中可损伤细胞核、细胞膜、内质网、线粒体，导致细胞裂解死胞膜、内质网、线粒体，导致细胞裂解死亡。在体外实验中，通过细胞培养和接种亡。在体外实验中，通过细胞培养和接种杀细胞性病毒后，可用显微镜观察到细胞杀细胞性病毒后，可用显微镜观察到细胞变圆、坏死，从瓶壁脱落等现象。变圆、坏死，从瓶壁脱落等现象。包涵体 某些受病毒感染的细胞内，用普通光镜可某些受病毒感染的细胞内，用普通光镜可看到与正常细
9、胞结构和着色不同的圆形或看到与正常细胞结构和着色不同的圆形或椭圆形斑块，称为椭圆形斑块，称为包涵体包涵体(inclusion(inclusion body)body)。有的位于胞质内。有的位于胞质内(痘病毒痘病毒)，有的，有的位于胞核中位于胞核中(疱疹病毒疱疹病毒)；或两者都有；或两者都有(麻疹麻疹病毒病毒)；有嗜酸性的或嗜碱性的，因病毒种；有嗜酸性的或嗜碱性的，因病毒种类而异。类而异。基因整合与细胞转化 某些某些DNADNA病毒和逆转录病毒在感染中可病毒和逆转录病毒在感染中可将基因整合于宿主细胞基因组中，导致细将基因整合于宿主细胞基因组中，导致细胞转化，增殖变快，失去细胞间接触抑制，胞转化，
10、增殖变快，失去细胞间接触抑制，细胞转化也可由病毒蛋白诱导发生。细胞转化也可由病毒蛋白诱导发生。基因整合或其他机制引起的细胞转化基因整合或其他机制引起的细胞转化与肿瘤形成密切相关。与肿瘤形成密切相关。012345678910111213WeekResponseClinical illnessALTIgMIgGHAV in stoolInfectionViremiaEVENTS IN HEPATITIS A VIRUS INFECTION免疫清除过程与疾病发生免疫清除过程与疾病发生（二）病毒感染的免疫病理作用（二）病毒感染的免疫病理作用 抗体介导的免疫病理作用抗体介导的免疫病理作用 细胞介导的免疫
11、病理作用细胞介导的免疫病理作用 致炎性细胞因子的病理作用致炎性细胞因子的病理作用 免疫抑制作用免疫抑制作用 三、病毒感染的类型n 根据有无临床症状：根据有无临床症状：隐性感染和显性感染隐性感染和显性感染n 根据病毒在体内感染的过程、滞留的时间根据病毒在体内感染的过程、滞留的时间：急性病毒感染急性病毒感染 和持续性病毒感染和持续性病毒感染 n 急性病毒感染（病原消灭型感染）急性病毒感染（病原消灭型感染）n 持续性病毒感染持续性病毒感染 潜伏感染潜伏感染 慢性感染慢性感染 慢发病毒感染慢发病毒感染 急性病毒感染的迟发并发症急性病毒感染的迟发并发症 Outcomes of virus infecti
12、onRobin Cochran-Dirksen(adapted from BioEdOnline Baylor Christine Herrmann PhD)Phases of Infectious DiseasenIncubation period time between infection and the appearance of signs and symptoms.nProdromal phase mild,nonspecific symptoms that signal onset of some diseases.nClinical phase a person experie
13、nces typical signs and symptoms of disease.nDecline phase -subsidence of symptoms.nRecovery phase symptoms have disappeared,tissues heal,and the body regains strength.孵育期初期临床表现期衰退期恢复期Nature Immunology,2005(5)modifiedNature Immunology,2005(5)modified四、病毒与肿瘤 大量研究资料显示许多病毒与人类肿大量研究资料显示许多病毒与人类肿瘤密切相关。瘤密切相关
14、。病毒与肿瘤的关系可分为两种：一种病毒与肿瘤的关系可分为两种：一种是肯定的，即肿瘤由病毒感染所致，如人是肯定的，即肿瘤由病毒感染所致，如人乳头瘤病毒引起的人疣，为良性肿瘤，及乳头瘤病毒引起的人疣，为良性肿瘤，及人类嗜人类嗜T T细胞病毒所致的人细胞病毒所致的人T T细胞白血病，细胞白血病，为恶性肿瘤；另一种是密切相关，但尚未为恶性肿瘤；另一种是密切相关，但尚未获肯定；如乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒获肯定；如乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒与原发性肝癌，与原发性肝癌，EBEB病毒与鼻咽癌和淋巴瘤，病毒与鼻咽癌和淋巴瘤，人乳头瘤病毒、单纯疱疹病毒人乳头瘤病毒、单纯疱疹病毒-2-2型与宫颈型与宫颈癌，以及人
15、疱疹病毒癌，以及人疱疹病毒-8-8与卡波洛肉瘤等。与卡波洛肉瘤等。已知与人类恶性肿瘤密切相关的病毒：人乳头瘤病毒与宫颈癌人乳头瘤病毒与宫颈癌 乙乙/丙型丙型肝炎病毒与肝细胞癌肝炎病毒与肝细胞癌 EBEB病毒与鼻咽癌、恶性淋巴瘤病毒与鼻咽癌、恶性淋巴瘤 人类嗜人类嗜T T细胞病毒与成人细胞病毒与成人T T淋巴细胞白血病淋巴细胞白血病 虽然细胞转化是肿瘤形成的第一步，但虽然细胞转化是肿瘤形成的第一步，但不是形成肿瘤的必经步骤。相反，长时间不是形成肿瘤的必经步骤。相反，长时间无限增殖的细胞比正常细胞更易于突变或无限增殖的细胞比正常细胞更易于突变或基因重排基因重排。Virushosthostinfec
16、tioninfectionresponse第二节 抗病毒免疫Immune System u第一道防线第一道防线：物理屏障物理屏障粘膜粘膜(400 m2)、皮肤、皮肤(2 m2)u第二道第二道防线防线：先天免疫系统先天免疫系统(Innate immunity)u第三道第三道防线防线：获得性免疫系获得性免疫系统统(Adaptive immunity)机体防御病原体的三道防线机体防御病原体的三道防线 扁桃体扁桃体淋巴结淋巴结淋巴管淋巴管胸腺胸腺脾脏脾脏派尔结派尔结骨髓骨髓阑尾阑尾Innate and adaptive immunity u先天免疫：先天免疫：非抗原依赖、无时间延迟、没有抗原特异性非抗
17、原依赖、无时间延迟、没有抗原特异性、一般没有、一般没有免疫记忆免疫记忆u 获得性免疫获得性免疫：抗原：抗原依赖、需要反应时间、抗原特异性、免疫记忆依赖、需要反应时间、抗原特异性、免疫记忆Innate and adaptive immunity u司职先天免疫的细胞：司职先天免疫的细胞：巨噬细胞巨噬细胞(Macrophage)、自然杀伤细胞、自然杀伤细胞(NK cell)、树突状细胞树突状细胞(DC cell)、补体系统、肥大细胞、补体系统、肥大细胞(Mast cell)等等等等u司司职获得性免疫的细胞职获得性免疫的细胞：T细胞、细胞、B细胞细胞等等Innate and adaptive imm
18、unity 淋巴系干细胞淋巴系干细胞髓系干细胞髓系干细胞粒细胞粒细胞(白细胞白细胞)淋巴淋巴细胞细胞前前B细胞细胞前前T细胞细胞前前NK细胞细胞中性粒中性粒细胞细胞嗜酸性嗜酸性粒细胞粒细胞嗜碱性嗜碱性粒细胞粒细胞肥大细胞肥大细胞单核细胞单核细胞DC细胞细胞巨噬细胞巨噬细胞浆细胞浆细胞记忆记忆B细胞细胞辅助性辅助性T细胞细胞杀伤性杀伤性T细胞细胞多能干细胞多能干细胞(骨髓骨髓)u 先天免疫先天免疫系统如何系统如何识别入侵病原？识别入侵病原？u 执行先天免疫应答的细胞及其功能。执行先天免疫应答的细胞及其功能。巨噬细胞巨噬细胞中性粒细胞中性粒细胞自然杀伤细胞自然杀伤细胞补体系统补体系统Innate
19、Immune System Pathogen-Associated Molecular Patterns(PAMPs)u病原相关分子模式（病原相关分子模式（PAMP）是模式识别受体（）是模式识别受体（PRR）识别结合的）识别结合的配体，配体，主要主要是指病原微生物表面某些共有的高度保守的分是指病原微生物表面某些共有的高度保守的分子结构子结构，通常为病原微生物所特通常为病原微生物所特有，而宿主细胞不产生；为微生物的生存或致病性所必需有，而宿主细胞不产生；为微生物的生存或致病性所必需；是是宿主宿主先天先天免疫细免疫细胞泛特异性识别的分子胞泛特异性识别的分子基础基础。PAMP数量有限，但在病原微生物
20、中分布广泛数量有限，但在病原微生物中分布广泛。G-菌菌的的脂多糖脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)G-菌菌的肽的肽聚聚糖糖(Peptidoglycan,PGN)细菌表面的磷壁酸细菌表面的磷壁酸(Techoic acid)真菌的酵母多糖真菌的酵母多糖(b-Glucan)宿主宿主凋亡细胞表面某些共有的分子结构，如磷酯酰凋亡细胞表面某些共有的分子结构，如磷酯酰丝氨酸丝氨酸(PS)病毒感染产生的特殊结病毒感染产生的特殊结构构的核酸的核酸(如如dsRNA)u模式识别受体模式识别受体(pattern-recognition receptors，PRR)是一类主要表达是一类主要表达于于先
21、先天天免疫细胞免疫细胞表面非克隆性分布、可识别一种或多种表面非克隆性分布、可识别一种或多种PAMP的识别分子。的识别分子。Pattern-recognition receptors(PRRs)Change in gene expression in response to invasive microbesToll-样受体样受体C型凝集素受体型凝集素受体RIG-I样受体样受体NOD样样受体受体Pattern-recognition receptors(PRRs)u Toll-like receptor是是型跨膜蛋白型跨膜蛋白u 在脊椎动物、无脊椎动物、细菌在脊椎动物、无脊椎动物、细菌和和植物等
22、各种生物界中均发现植物等各种生物界中均发现有有Toll样受体样受体。Toll样受体是最古老最样受体是最古老最保保守的先天免疫识别受体。守的先天免疫识别受体。Toll-like receptorsToll-like Receptor 4:The first human TLR discovered LPS-nonresponsive mouse strains shown to harbor defective TLR4 gene.TLR4:The long-sought signal transducer of LPS,cell wall component of Gram-negative
23、bacteriaCell membraneLBPLPSCD14TLR4MD2IRAKTRAF6TAK1IKKComplexIkBp65p50MyD88NF-kBFinal product of cascade is the transcription factor NF-B which leads to production of cytokines.Bruce Buetler我在休息我被打扰了我生气了LPSIFNrLPS+IFNrTNF,IL1,IL12.巨噬细胞(Macrophage)反应性氧分子(H2O2)溶酶体数量吞噬作用(Phagocytosis)趋化作用导致病原与被M捕获(黏附)M
24、通过胞吞将病原摄入形成吞噬小体吞噬小体与溶酶体融合形成吞噬溶酶体摄入的病原被酶降解不能被酶解的物质形成溶酶体残余小体溶酶体残余小体释放废物至胞外中性粒细胞(Neutrophli)u尽管在功能多样性方面巨噬细胞是无可比拟的，但最重要的专职尽管在功能多样性方面巨噬细胞是无可比拟的，但最重要的专职吞噬细胞是吞噬细胞是中性粒细胞中性粒细胞(Neutrophli)。u中性粒细胞约占血液循环中白细胞的中性粒细胞约占血液循环中白细胞的70，在我们的骨髓中每天约产生，在我们的骨髓中每天约产生1000亿个这种细胞，显然它们非常重要，否则我们就无需产生如此多的中性粒细亿个这种细胞，显然它们非常重要，否则我们就无需
25、产生如此多的中性粒细胞胞了。了。Neutrophil中性粒细胞(Neutrophli)1.中性粒细胞主要贮存于血液中，在血管内部，中性粒细胞以非活性的状态存在，它们在血液中以很高的速度游走，大约每秒1000微米。2.病原(如细菌)入侵某处组织时，细菌首先激活了担任警卫的巨噬细胞，被激活的巨噬细胞释放“警报”细胞因子IL-1和TNF，从而发出了这里有入侵的警报信号3.当邻近的血管内皮细胞收到这些警报信号后，它们开始在表面表达一种称为选择素(Selection)的新蛋白质4.选择素是选择素配体的黏附伴侣，因此当选择素在血管内皮细胞表面表达时，它可捕获从旁边急驰而过的中性粒细胞5.选择素和配体之间的
26、相互作用只有足够的强度才让中性粒细胞慢下来，并沿着血管内表面滚动漂流。中性粒细胞(Neutrophli)6.在中性粒细胞漂流时，它能缓慢地嗅察组织中有无“战斗”（炎症反应）进行的信号(如补体片段C5a和细菌细胞壁成分LPS)。7.一旦在漂流的中性粒细胞收到这种信号，中性粒细胞就可以快速发送一种新蛋白整合素(Integrin)至其细胞表面。8.当整合素出现在中性粒细胞表面时，就与表达在内皮细胞表面的ICAM发生相互作用，这种相互作用非常强烈，它可以使中性粒细胞停止漂流。9.一旦中性粒细胞停下来，它就受到一些化学趋化因子(甲酰甲硫氨基酸f-met、补体系统的C5a等)的影响，避开血管内皮细胞的监视
27、，进入组织并迁移到炎症的位置发挥作用。自然杀伤细胞(Natural killer cell)u 自然杀伤细胞（自然杀伤细胞（NK）最初被称为大颗粒淋巴细胞，）最初被称为大颗粒淋巴细胞，因为类似于专职吞噬细胞，它们的胞内充满了包含因为类似于专职吞噬细胞，它们的胞内充满了包含化学物质和酶的颗粒化学物质和酶的颗粒u 和其他血细胞一样，和其他血细胞一样，NK细胞也是从干细胞分化而来细胞也是从干细胞分化而来.u NK细胞约占外周血淋巴细胞的细胞约占外周血淋巴细胞的5-15%u 和中性粒细胞相同，和中性粒细胞相同，NK细胞也运用细胞也运用“漂移、停止、漂移、停止、离开离开”这一策略来离开血液并进入感染部位
28、的组织。这一策略来离开血液并进入感染部位的组织。u NK细胞能杀伤肿瘤细胞、病毒感染细胞、细菌、寄细胞能杀伤肿瘤细胞、病毒感染细胞、细菌、寄生虫和真菌生虫和真菌。u NK细胞主要通过细胞主要通过促使被感染细胞自杀来行使其杀伤促使被感染细胞自杀来行使其杀伤功能功能。u NK细胞通过两种信号识别靶细胞：细胞通过两种信号识别靶细胞：“杀伤杀伤”信号和信号和“不杀伤不杀伤”信号信号。NK细胞如何识别靶细胞“杀伤杀伤”信号通常被认为是由信号通常被认为是由NK细胞的表面蛋白和靶细胞表面的特异性细胞的表面蛋白和靶细胞表面的特异性糖类分子或蛋白分子之间的相互作用来传递的。这些不平常的表面分子可能糖类分子或蛋白
29、分子之间的相互作用来传递的。这些不平常的表面分子可能类似于一面旗子，表明细胞受到病毒感染或已成为肿瘤类似于一面旗子，表明细胞受到病毒感染或已成为肿瘤细胞。细胞。？干扰素（Interferon,IFN）干扰素是由病毒或其他干扰素是由病毒或其他干扰素干扰素诱生剂诱诱生剂诱使人或动物细胞产生的一类糖蛋白使人或动物细胞产生的一类糖蛋白，作用作用于机体细胞于机体细胞，可，可表现出抗病毒、抗肿瘤及表现出抗病毒、抗肿瘤及免疫调节等多方面的生物活性。免疫调节等多方面的生物活性。天然干扰素、三型的特性比较型别诱生剂产生细胞编码的基因位于pH 2.0 56种特异性IFN-病毒主要为白细胞在诱生剂刺激下产生第9号染
30、色体稳定低IFN-有机聚合物主要为成纤维细胞在诱生剂刺激下产生第9号染色体稳定强IFN-T细胞促分裂剂，抗原主要为致敏淋巴细胞在诱生剂刺激下产生第12号染色体不稳定强补体系统(Complement)补体系统：血浆中引起免疫性细胞溶解的不耐热因子的总和；是至少由30种截然不同的血清蛋白组成的完整功能相关系统。补体系统主要的功能：是通过在病原体表面的作用，破坏其细胞膜或者“调理”病原体表面，此外还能引起发炎反应。补体是非常古老的免疫系统，即便是进化了7亿年的海胆也有这一系统。促炎症作用破坏靶细胞膜免疫调理作用膜攻击复合物C3a、C5a等作为趋化因子招募炎性细胞调理抗原,引导免疫清除补体激活的三条途
31、径p 1、经典途径（classical pathway）p 2、甘露糖结合凝集素途径（mannose-binding lectin pathway）p 3、旁路途径（alternative pathway）正常宿主细胞表面为何不受补体攻击补体补体系统的系统的2个重要个重要特征：特征：第一第一，补体系统的作用非常快。补体蛋白以高浓度存在于血液和组织中，它们时刻装备，补体系统的作用非常快。补体蛋白以高浓度存在于血液和组织中，它们时刻装备抗御表面带有多余羟基或氨基的入侵者。第二，如果细胞表面没有受到保护，它将受到抗御表面带有多余羟基或氨基的入侵者。第二，如果细胞表面没有受到保护，它将受到补体的攻击。
32、补体的攻击。1.衰变加速因子(DAF/CD55):可与血液中其他蛋白质一起作用，加快转化酶C3Bb的失活.2.CD59:(也称保护素,protectin)在MAC钻孔之前就能把几乎形成的MAC全部“踢开”.u 脊椎动物为什么需要获得性免疫？脊椎动物为什么需要获得性免疫？u 执行获得性免疫应答的细胞及其功能。执行获得性免疫应答的细胞及其功能。B细胞与抗体细胞与抗体抗原递呈抗原递呈T细胞细胞Adaptive Immune System 脊椎动物为什么需要获得性免疫u先天先天系统能用来抵抗胞外病毒的一些武器。例如，补体蛋白能调理病毒，有利于巨系统能用来抵抗胞外病毒的一些武器。例如，补体蛋白能调理病毒
33、，有利于巨噬细胞和中性粒细胞的吞噬作用；通过在病毒表面构建膜攻击复合物，补体蛋白能噬细胞和中性粒细胞的吞噬作用；通过在病毒表面构建膜攻击复合物，补体蛋白能在包膜病毒（如在包膜病毒（如HIV-1）上打孔。）上打孔。u但是但是，一旦病毒进入细胞，先天免疫，一旦病毒进入细胞，先天免疫系统的防御作用相当系统的防御作用相当有限了。有限了。NK细胞和激活的细胞和激活的巨噬细胞巨噬细胞分泌分泌IFN-,IFN-和和TNF等细胞因子等细胞因子，在某些情况下，这些细胞因子能减，在某些情况下，这些细胞因子能减少感染细胞产生的病毒少感染细胞产生的病毒量，特定量，特定病毒感染细胞也能直接被病毒感染细胞也能直接被NK细
34、胞或激活的巨噬细胞细胞或激活的巨噬细胞杀死杀死。但是病毒。但是病毒一旦进入细胞，它们就能很好地保护一旦进入细胞，它们就能很好地保护自己，自己，这是一个重要的问题，这是一个重要的问题，因为，每个病毒感染的细胞都能产生上千个新病毒因为，每个病毒感染的细胞都能产生上千个新病毒。u几乎几乎99的动物都只需要自然屏障和先天免疫系统就足以保其安全，但对于脊椎的动物都只需要自然屏障和先天免疫系统就足以保其安全，但对于脊椎动物（例如人类），还将有第三道防卫体系动物（例如人类），还将有第三道防卫体系获得性免疫系统。这个实际上能够获得性免疫系统。这个实际上能够使我们获得保护的防卫系统几乎能抵御所有的入侵使我们获得
35、保护的防卫系统几乎能抵御所有的入侵病原体病原体尤其是先天免疫系尤其是先天免疫系统无法有效防御的病毒感染。统无法有效防御的病毒感染。分泌抗体激活巨噬细胞炎症反应激活B细胞杀伤感染细胞T细胞和B细胞的功能抗原递呈：MHC-类分子和分子u 所有细胞表面均表达MHC类分子，所有细胞内源产生蛋白样本均由可MHC类分子所展示。因此MHC类分子像公告牌一样公示了细胞内正在合成的所有蛋白质的“抽样结果”。u MHC类分子只表达在免疫细胞上(主要是APC)，它只识别并展示来源于细胞外部蛋白的肽段，而不会与细胞内源性蛋白肽段相结合。MHC类分子同样也可以作为“公告牌”，其公示的是细胞外正在发生的事件，他们的作用是
36、对辅助T细胞发出警报抗原递呈细胞(APC)u抗原提呈细胞的工作职责就是激活特异性的CTL和Th细胞。u三类抗原提呈细胞已被确定：激活的树突状细胞(DC)、激活的巨噬细胞和激活的B细胞。u树突状细胞是组织中哨兵细胞，如果有入侵，DC将被激活，并游走至最近的淋巴结。此处，它们通过将从战区收集到的抗原提呈给原初T细胞，激发获得性免疫应答。激活的DC寿命很短，DC快速更新确保其携带至淋巴结的“信息”是最新的。T细胞的活化：TCRu T细胞受体有两种和。每一个受体由两种蛋白组成，即和或和，就像B细胞受体的重链和轻链一样、和的基因都是由混合配对的基因片段组合起来的。实际上，无论是T细胞还是B细胞中，均由同
37、样的蛋白（RAG1和RAG2）通过在染色体DNA上形成双链缺口而起始基因片段的剪接。u 大约有超过95循环中的T细胞具有型T细胞受体，此外，还表达一个CD4或CD8共刺激分子。绝大多数型T细胞不表达CD4或CD8，含受体的T细胞在与外界接触的区域如肠道、子宫、舌部富集。u 型TCR受体由 和CD3蛋白复合物组成，后者又由4个不同蛋白质组成,和T细胞的活化uCD4+Th细胞的活化信号：1、TCR识别APC上呈递的同源抗原 2、Th细胞表面上调CD40L,并与APC上CD40相互作用，形成共刺激信号uCD8+CTL细胞的活化信号：1、TCR识别APC上呈递的同源抗原 2、CTL细胞上的CD28与A
38、PC上的B7(CD80/CD86)相互作用，形成共刺激信号 3、Th细胞的辅助B细胞如何被激活？-BCRIgIgBCRproton channel HVCN1u B细胞受体的功能犹如细胞的眼睛，实际上由两部分组成：识别部分（由重链和轻链蛋白构成）和信号部分（由Ig和Ig构成）。u 就这些受体而言，将其所看到的信息转换成信号需要大量BCR簇集。通过交联方式将与重链相关联的Ig和Ig信号分子拉近。据此，当有足够量的Ig和Ig信号分子相互交联并达到酶促活性阈值时，“受体介导”的信号就可被转运至B细胞核内。B细胞如何被激活？-BCRB细胞如何被激活？-共刺激信号u 原初型B细胞的激活需要两个要素，其一
39、是B细胞受体的交联；其二是共刺激信号，后者通常由Th提供，且发生细胞细胞间的接触，在该过程中，位于Th表面的CD40L分子与B细胞表面的CD40蛋白相结合Copyright 2005 Pearson Education,Inc.publishing as Benjamin CummingsDNA ofundifferentiatedB cellDNA of differentiatedB cellpre-mRNAmRNA CapB cellB cell receptorLight-chain polypeptideIntronIntronIntronVariableregionConstant
40、regionV1V2V3V4V39V40J1J2J3J4J5V1V2V3J5V3J5V3J5VCCCCCPoly(A)Deletion of DNA between a V segmentand J segment and joining of the segments1 Immunoglobulin gene rearrangement Transcription of resulting permanently rearranged,functional gene2 RNA processing(removal of intron;addition of capand poly(A)tai
41、l)34 TranslationCopyright 2005 Pearson Education,Inc.publishing as Benjamin Cummings Clonal selection of B cellsGenerates a clone of short-lived activated effector cells and a clone of long-lived memory cellsAntigen moleculesAntigenreceptorB cells thatdiffer inantigenspecificity AntibodymoleculesClo
42、ne of memory cellsClone of plasma cellsAntigen moleculesbind to the antigenreceptors of only oneof the three B cellsshown.The selected B cellproliferates,forminga clone of identicalcells bearingreceptors for theselecting antigen.Some proliferatingcells develop intoshort-lived plasmacells that secret
43、eantibodies specificfor the antigen.Some proliferating cellsdevelop into long-livedmemory cells that canrespond rapidly uponsubsequent exposureto the same antigen.Copyright 2005 Pearson Education,Inc.publishing as Benjamin Cummings In the secondary immune response Memory cells facilitate a faster,mo
44、re efficient responseAntibody concentration(arbitrary units)1041031021011000714212835424956Time(days)Antibodiesto AAntibodiesto BPrimaryresponse toantigen Aproduces anti-bodies to A2Day 1:First exposure toantigen A1Day 28:Second exposureto antigen A;firstexposure to antigen B3Secondary response to a
45、nti-gen A produces antibodiesto A;primary response to anti-gen B produces antibodies to B4Copyright 2005 Pearson Education,Inc.publishing as Benjamin Cummings The five classes of immunoglobulinsFirst Ig class produced after initial exposure to antigen;then its concentration in the blood declinesMost
46、 abundant Ig class in blood;also present in tissue fluidsOnly Ig class that crosses placenta,thus conferring passive immunity on fetusPromotes opsonization,neutralization,and agglutination of antigens;less effective in complement activation than IgM Present in secretions such as tears,saliva,mucus,a
47、nd breast milkTriggers release from mast cells and basophils of histamine and other chemicals that cause allergic reactionsPresent primarily on surface of naive B cells that havenot been exposed to antigensIgM(pentamer)IgG(monomer)IgA(dimer)IgE(monomer)J chainSecretorycomponentJ chainTransmembranere
48、gionIgD(monomer)Promotes neutralization and agglutination of antigens;very effective in complement activation Provides localized defense of mucous membranes byagglutination and neutralization of antigensPresence in breast milk confers passive immunity onnursing infantActs as antigen receptor in anti
49、gen-stimulated proliferation and differentiation of B cells(clonal selection)Copyright 2005 Pearson Education,Inc.publishing as Benjamin Cummings The roles of the major participants in the acquired immune responseHumoral immune responseCell-mediated immune responseFirst exposure to antigenIntact ant
50、igensAntigens engulfed and displayed by dendritic cellsAntigens displayedby infected cellsActivateActivateActivateGives rise toGives rise toGives rise toB cellHelperT cellCytotoxicT cellPlasmacellsMemoryB cellsActive and memory helperT cellsMemory cytotoxicT cellsActive cytotoxicT cellsSecrete antib
