1、肿瘤遗传学优选肿瘤遗传学类型类型来源来源比例比例癌癌上皮细胞上皮细胞 85%85%肉瘤肉瘤结缔组织、骨或肌肉组织的细胞结缔组织、骨或肌肉组织的细胞 2%2%淋巴瘤淋巴瘤免疫系统特别是脾及淋巴结的白细免疫系统特别是脾及淋巴结的白细胞胞 5%5%白血病白血病 骨髓造血细胞骨髓造血细胞 3%3%第一节第一节 染色体异常与肿瘤染色体异常与肿瘤 一、一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异单克隆起源单克隆起源与与异质性异质性（heterogeneity）干系干系（stem line）与与旁系旁系（side line）干系干系（stem line）与与众数众数（modal numb
2、er）第一节第一节 染色体异常与肿瘤染色体异常与肿瘤 一、一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异第一节第一节 染色体异常与肿瘤染色体异常与肿瘤 一、一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异 标记染色体标记染色体（marker chromosome）在肿瘤的发生发展过程中，由于肿瘤在肿瘤的发生发展过程中，由于肿瘤细胞的增殖失控等原因，导致细胞有丝分细胞的增殖失控等原因，导致细胞有丝分裂异常并产生部分染色体断裂与重排，形裂异常并产生部分染色体断裂与重排，形成了一些结构特殊的染色体成了一些结构特殊的染色体。Ph Ph染色体染色体19601960，No
3、well&Hunggerford Nowell&Hunggerford CML CML 19731973，RowleyRowley t(9;22 t(9;22）二、二、PhPh染色体的发现及其意义染色体的发现及其意义首次证明了一种染色体畸变与一种特异性首次证明了一种染色体畸变与一种特异性肿瘤之间的恒定关系，被认为是肿瘤细胞遗传肿瘤之间的恒定关系，被认为是肿瘤细胞遗传学研究的里程碑。学研究的里程碑。PhPh染色体染色体 二、二、PhPh染色体的发现及其意义染色体的发现及其意义der(22)t(9;22)(q34;q11.2)der(22)t(9;22)(q34;q11.2)三、肿瘤中其他特异性标
4、记染色体改变三、肿瘤中其他特异性标记染色体改变三、肿瘤中其他特异性标记染色体改变三、肿瘤中其他特异性标记染色体改变二、部分重要的肿瘤抑制基因1983,Cavenee,LOH of 13q14第四节 肿瘤发生的遗传学理论der(22)t(9;22)(q34;q11.P16蛋白由148个氨基酸组成，分子量为16 kDa。人类肿瘤的发生发展与体细胞中累积的各种遗传学改变相关。NM23蛋白具有核苷二磷酸激酶的活性，还有嘌呤结合功能，是一种肿瘤转移抑制基因。癌基因(oncogene)：RB是一种起源于胚胎视网膜细胞的眼内恶性肿瘤，遗传方式为常染色体显性遗传，儿童早期即发病，发生率约1/210001/10
5、000，多在4岁以前发病。二、Ph染色体的发现及其意义APC蛋白由2844个氨基酸组成，分子量为300kDa，功能涉及调节细胞粘附、细胞迁移乃至细胞凋亡。一、常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征der(22)t(9;22)(q34;q11.(2)MDM2癌基因的负调节标记染色体（marker chromosome）基因扩增(gene amplification)1910,Rous,Rous sarcoma virus(RSV)1969,Huebner&Hodaro,oncogene hypothesis1970,Temin,provirus hypothesis1970,Martin,v-src(v
6、iral oncogene,v-onc)1971,Duesberg,v-src in RSV1976,Bishop,C-SRC(cellular oncogene,C-ONC)第二节第二节 癌基因癌基因LTR GAGPOLENVv-srcLTR第二节第二节 癌基因癌基因 癌基因癌基因(oncogene)：原癌基因原癌基因(proto oncogene,POG)原癌基因多编码调控细胞生长的蛋白质，原癌基因多编码调控细胞生长的蛋白质，其功能或表达的改变可以自激活转变为癌基其功能或表达的改变可以自激活转变为癌基因，并诱导易感细胞出现肿瘤表型。因，并诱导易感细胞出现肿瘤表型。v生长因子生长因子v生长因
7、子受体生长因子受体v信号转导因子信号转导因子v转录因子转录因子v程序性细胞死亡调节因子程序性细胞死亡调节因子 癌基因的分类癌基因的分类 1.突变突变 碱基替换碱基替换 缺失缺失 插入插入 2.基因扩增基因扩增(gene amplification)均质染色区均质染色区(HSR)双微体双微体(DMs)3.染色体重排染色体重排 基因激活基因激活 基因融合基因融合 2.2.基因扩增基因扩增(gene amplification)(gene amplification)v均质染色区均质染色区(HSR)(HSR)标记染色体（marker chromosome）二、部分重要的肿瘤抑制基因一、肿瘤发生的单克
8、隆起源假说1987,李文华,rb二、癌基因、原癌基因及其功能75:t(8;14)(q24;q32)14q32:IGH是指能引起宿主细胞恶性转化的基因。P16蛋白由148个氨基酸组成，分子量为16 kDa。1969,Huebner&Hodaro,oncogene hypothesisNM23蛋白具有核苷二磷酸激酶的活性，还有嘌呤结合功能，是一种肿瘤转移抑制基因。基因扩增(gene amplification)一、癌基因的发现及识别猫眼，前额突出、鼻根低且宽、鼻短呈球状、嘴大、上唇薄及耳垂突出。15个外显子，mRNA全长8.一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异三、肿瘤中其他特异性标记染色体改变der
9、(22)t(9;22)(q34;q11.第四节 肿瘤发生的遗传学理论一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异 2.2.基因扩增基因扩增(gene amplification)(gene amplification)v双微体双微体(DMs)(DMs)3.3.染色体重排染色体重排 基因激活基因激活BurkittBurkitt淋巴瘤淋巴瘤(BL)(BL)7575:t(8;14)(q24;q32)14q32:IGH:t(8;14)(q24;q32)14q32:IGH1616:t(8;22)(q24;q11)22q11:IGL:t(8;22)(q24;q11)22q11:IGL9 9:t(2;8)(p12;q
10、24)2q12:t(2;8)(p12;q24)2q12:IGKIGK8q24.1:8q24.1:c-mycc-myc 3.3.染色体重排染色体重排v基因融合基因融合 慢性髓细胞白血病慢性髓细胞白血病(Ph(Ph 染色体染色体)第三节第三节 肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因v1969,Ephrussi&Harris,1969,Ephrussi&Harris,小鼠体细胞小鼠体细胞杂交实验杂交实验v1971,Knudson,two-hit theory1971,Knudson,two-hit theoryv1976,Francke,del(13q14)1976,Francke,del(13q14)v1983
11、,Cavenee,LOH of 13q141983,Cavenee,LOH of 13q14v1987,1987,李文华李文华,rbrb 1.1.rbrb基因基因 2.2.p p5353基因基因 2.2.p53基因基因p p5353基因功能失活机制基因功能失活机制 (1)p53基因自身突变，导致基因自身突变，导致P53P53蛋白丧失与蛋白丧失与DNADNA结合的能力结合的能力(2)(2)MDMMDM2 2癌基因的负调节癌基因的负调节 (3)P53(3)P53蛋白与癌蛋白之间的相互作用蛋白与癌蛋白之间的相互作用 cDNA全长594bp。第一节 染色体异常与肿瘤第四节 肿瘤发生的遗传学理论五、肿瘤
12、发生的多步骤遗传损伤学说WT1基因(MIM 607102)：11p13der(22)t(9;22)(q34;q11.MIM 180200二、部分重要的肿瘤抑制基因BCR-ABL:8.1910,Rous,Rous sarcoma virus(RSV)一、癌基因的发现及识别一、肿瘤发生的单克隆起源假说(3)P53蛋白与癌蛋白之间的相互作用MTS2基因（P15基因）一、常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征是指能引起宿主细胞恶性转化的基因。慢性髓细胞白血病(Ph 染色体)(1)p53基因自身突变，导致P53蛋白丧失与DNA结合的能力原癌基因是正常细胞中的一些基因，是细胞生长发育所必需的。P15蛋白由137个
13、氨基酸组成，分子量为15kDa。第五节 遗传性恶性肿瘤 3.3.WTWT1 1基因基因 4.4.MTSMTS1 1基因（基因（p p1616基因）基因）5.5.MTSMTS2 2基因（基因（P P1515基因）基因）6.6.NFNF1 1基因基因 7.7.NFNF2 2基因基因 8.8.p p2121基因基因 9.9.p p2727基因基因 10.10.BRCABRCA1 1基因基因 11.11.BRCABRCA2 2基因基因 12.12.DCCDCC基因基因 13.13.APCAPC基因基因 14.14.p p7373基因基因 15.15.NMNM2323基因基因NMNM23-H-H1&1&
14、NMNM23-H-H2第四节第四节 肿瘤发生的遗传学理论肿瘤发生的遗传学理论 二、肿瘤发生的染色体理论二、肿瘤发生的染色体理论第四节第四节 肿瘤发生的遗传学理论肿瘤发生的遗传学理论 三、肿瘤发生的癌基因理论三、肿瘤发生的癌基因理论第四节第四节 肿瘤发生的遗传学理论肿瘤发生的遗传学理论 三、肿瘤发生的癌基因理论三、肿瘤发生的癌基因理论第四节第四节 肿瘤发生的遗传学理论肿瘤发生的遗传学理论四、肿瘤发生的二次突变假说四、肿瘤发生的二次突变假说第四节第四节 肿瘤发生的遗传学理论肿瘤发生的遗传学理论第四节第四节 肿瘤发生的遗传学理论肿瘤发生的遗传学理论细胞增殖异常细胞增殖异常干细胞化干细胞化 正常细胞正
15、常细胞 细胞克隆性扩增细胞克隆性扩增良性肿瘤形成良性肿瘤形成 恶性肿瘤侵袭恶性肿瘤侵袭与转移与转移 恶性肿瘤形成恶性肿瘤形成 常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征第五节第五节 遗传性恶性肿瘤遗传性恶性肿瘤C-ABL：6 kb mRNA,145 kDa pr.MTS2基因（P15基因）猫眼，前额突出、鼻根低且宽、鼻短呈球状、嘴大、上唇薄及耳垂突出。MIM 180200WT1基因表达具有组织局限性。APC蛋白由2844个氨基酸组成，分子量为300kDa，功能涉及调节细胞粘附、细胞迁移乃至细胞凋亡。WT5基因(MIM 601583)：7p14-p13WT1基因表达具有组织局限
16、性。五、肿瘤发生的多步骤遗传损伤学说75:t(8;14)(q24;q32)14q32:IGHmRNA全长4.WT3基因(MIM 194090)：16q一、肿瘤发生的单克隆起源假说一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异二、部分重要的肿瘤抑制基因五、肿瘤发生的多步骤遗传损伤学说Wilms瘤是由于由于保留有胚胎分化潜能的肾干细胞功能异常所致，发病率约为1/10000，占婴儿肿瘤的8%，3/4的肿瘤发生在4岁前，90%在20岁内发生。2.二、部分重要的肿瘤抑制基因DCC蛋白是一种免疫球蛋白家族的跨膜蛋白。常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征第五节第五节 遗传性恶性肿瘤遗传性恶性肿瘤
17、常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征第五节第五节 遗传性恶性肿瘤遗传性恶性肿瘤常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征第五节第五节 遗传性恶性肿瘤遗传性恶性肿瘤常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征第五节第五节 遗传性恶性肿瘤遗传性恶性肿瘤二、部分重要的肿瘤抑制基因(2)MDM2癌基因的负调节二、部分重要的肿瘤抑制基因一、肿瘤发生的单克隆起源假说三、癌基因的激活机制均质染色区(HSR)双微体(DMs)P15蛋白由137个氨基酸组成，分子量为15kDa。猫眼，前额突出、鼻根低且宽、鼻短呈球状、嘴大、上唇薄及耳垂突出。一、常染色体显
18、性遗传恶性肿瘤综合征der(22)t(9;22)(q34;q11.人类肿瘤的发生发展与体细胞中累积的各种遗传学改变相关。程序性细胞死亡调节因子二、部分重要的肿瘤抑制基因标记染色体（marker chromosome）P16蛋白由148个氨基酸组成，分子量为16 kDa。这些遗传变异涉及染色体重排和癌基因的激活。三、肿瘤发生的癌基因理论第五节 遗传性恶性肿瘤是指能引起宿主细胞恶性转化的基因。猫眼，前额突出、鼻根低且宽、鼻短呈球状、嘴大、上唇薄及耳垂突出。第三节 肿瘤抑制基因一、癌基因的发现及识别p53基因功能失活机制低磷酸化 抑制细胞增殖NM23蛋白具有核苷二磷酸激酶的活性，还有嘌呤结合功能，是
19、一种肿瘤转移抑制基因。二、部分重要的肿瘤抑制基因三、癌基因的激活机制15个外显子，mRNA全长8.二、部分重要的肿瘤抑制基因der(22)t(9;22)(q34;q11.APC蛋白由2844个氨基酸组成，分子量为300kDa，功能涉及调节细胞粘附、细胞迁移乃至细胞凋亡。16:t(8;22)(q24;q11)22q11:IGL定位于13q14.一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异BRCA2蛋白由3418个氨基酸组成。一、常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征P15蛋白由137个氨基酸组成，分子量为15kDa。NF1蛋白由2485个氨基酸组成。是指能引起宿主细胞恶性转化的基因。mRNA全长4.常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征 3.3.家族性腺瘤性息肉综合征家族性腺瘤性息肉综合征(F(FAPAP)家族性腺瘤性息肉是常染色体显性遗传病，家族性腺瘤性息肉是常染色体显性遗传病，以大肠和直肠多发息肉为特征，带有这类家族以大肠和直肠多发息肉为特征，带有这类家族性腺瘤性息肉病的个体在他们十几岁时便开始性腺瘤性息肉病的个体在他们十几岁时便开始向多发性息肉发展，直至产生癌变向多发性息肉发展，直至产生癌变。第五节第五节 遗传性恶性肿瘤遗传性恶性肿瘤
