1、免疫应答的类型免疫应答的类型Type of immune responseType of immune response固有免疫应答固有免疫应答 innate(non-specific)immune innate(non-specific)immune responseresponse适应性免疫应答适应性免疫应答adaptive(specific)immune responseadaptive(specific)immune response(固有固有)Table 1Non-specific ImmunitySpecific ImmunityResponse is antigen-indepe
2、ndentResponse is antigen-dependentThere is immediate maximal responseThere is a lag time between exposure and maximal responseNot antigen-specificAntigen-specificExposure results in no immunologic memoryExposure results in immunologic memory单核单核-吞噬细胞吞噬细胞树突状细胞树突状细胞NKNK细胞细胞NKTNKT细胞细胞gdgdT T细胞细胞B1B1细胞细
3、胞中性粒细胞中性粒细胞嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞嗜碱性粒细胞嗜碱性粒细胞肥大细胞肥大细胞执行固有免疫作用的细胞执行固有免疫作用的细胞:吞噬细胞吞噬细胞phagocytesphagocytes-单核单核-巨噬细胞巨噬细胞 mononuclear phagocytesmononuclear phagocytes-中性粒细胞 neutrophils单单 核核 巨巨 噬噬 细细 胞胞单核细胞体积较大，蹄状核或肾形（左，普通光镜）。透射电镜显示其高尔基体发达、粒体丰富、胞浆颗粒明显（中）。扫描电镜显示腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（右）。Macrophage and E.coliMacrophage inge
4、sting yeast1 1 分布在全身组织细胞分布在全身组织细胞2 2 单核巨噬细胞表面分子单核巨噬细胞表面分子 表面抗原表面抗原 HLAHLA抗原：抗原：MHC IMHC I类和类和MHCMHC类抗原类抗原 表面受体表面受体（1 1）IgG FcIgG Fc受体受体：参与参与ADCCADCC和及调理吞噬，和及调理吞噬，有三种类型有三种类型 FcFcg gRIRI Fc Fcg gR R Fc Fcg gR R（2)CR1:C3b2)CR1:C3b受体，与吞噬及免疫粘附作用有关。受体，与吞噬及免疫粘附作用有关。（3 3）细胞因子受体）细胞因子受体CD16(FcgR III)CD11a/CD1
5、8(LFA)CD11c/CD18(CR4)CD32 (FcgR II)CD64(FcgR I)CD80/86CD11b/CD18(CR3)CD14TLR单核单核-巨噬细胞膜表面分子巨噬细胞膜表面分子FcFc受体受体识别识别受体受体黏附分子黏附分子共刺激分子共刺激分子MHC-II补体受体补体受体一、一、识别和清除抗原性异物识别和清除抗原性异物(一一)巨噬细胞对病原体等抗原性异物的识别巨噬细胞对病原体等抗原性异物的识别 Recognition of AntigenRecognition of Antigen 巨噬细胞表面的模式识别受体巨噬细胞表面的模式识别受体 巨噬细胞表面的调理性受体巨噬细胞表面
6、的调理性受体巨噬细胞的生物学功能巨噬细胞的生物学功能1 1 巨噬细胞表面的模式识别受体及其作用巨噬细胞表面的模式识别受体及其作用 识别结合某些病原体及其产物所共有的高度识别结合某些病原体及其产物所共有的高度保守的特定分子结构保守的特定分子结构-病原相关分子模式病原相关分子模式PAMP(pathogenPAMP(pathogen associated molecular associated molecular pattern)pattern)主要包括主要包括:脂多糖脂多糖,磷壁酸磷壁酸,肽聚糖肽聚糖,甘露甘露糖等糖等（1)甘露糖受体甘露糖受体(mannose receptor,MR)病原体细胞
7、壁糖蛋白病原体细胞壁糖蛋白 和甘露糖和岩藻糖和甘露糖和岩藻糖（2)清道夫受体清道夫受体(scavenger receptor,SR)乙酰化低密度脂蛋白乙酰化低密度脂蛋白 G-菌脂多糖菌脂多糖 G+菌磷壁酸菌磷壁酸 磷脂酰丝氨酸磷脂酰丝氨酸（3）Toll 样受体样受体(Toll like receptor,TLR)10个成员个成员,分布于不同的免疫细胞表面分布于不同的免疫细胞表面,TLR2和和TLR4 分布在分布在 单核单核-巨噬细胞表面（巨噬细胞表面（TLR110）TLR2 G+菌肽聚糖和磷壁酸菌肽聚糖和磷壁酸 脂蛋白脂蛋白 脂肽脂肽 酵母多糖酵母多糖 TLR4 G+菌磷壁酸菌磷壁酸 HSP6
8、0 2 2 巨噬细胞表面的调理性受体及其作用巨噬细胞表面的调理性受体及其作用（1 1）IgG FcIgG Fc受体：受体：IgGIgG为中间桥梁为中间桥梁,促进吞噬和激活效应，促进吞噬和激活效应，有三种类型有三种类型 FcFcg gRIRI,高亲和力；高亲和力；FcFcg gR R，中亲和力；，中亲和力；FcFcg gR R，低亲和力，低亲和力 （2)CR1(C3b/C4b)2)CR1(C3b/C4b)受体受体:补体激活后，其裂解产物补体激活后，其裂解产物C3b/C4b C3b/C4b 为中间桥梁为中间桥梁,促进吞噬作用促进吞噬作用 (二二)巨噬细胞对病原体等抗原性异物的巨噬细胞对病原体等抗原
9、性异物的 杀伤、消化和清除杀伤、消化和清除 1.1.氧依赖性杀菌系统及其应用氧依赖性杀菌系统及其应用 反应性氧中间产物(reactive oxygen intermediates,ROI)反应性氮中间产物(reactive nitrogen intermediates,RNI)吞噬细胞的氧依赖性杀菌系统吞噬细胞的氧依赖性杀菌系统 ROIs系统:吞噬作用激发下，通过呼吸爆发，激活细胞膜上的NADH氧化酶及NADPH氧化酶，使分子氧活化，生成超氧阴离子O2-、单态氧1O2、H2O2等，产生杀菌系统。RNIs系统：在巨噬细胞活化后，生成的诱导型一氧化氮合成酶催化产生胍氨酸和NO，产生杀菌系统。呼吸爆
10、发呼吸爆发 Respiratory Burst吞噬作用（水解激发）-呼吸爆发激活细胞膜上的还原型辅酶分子活化2O2-+H2O2.OH+OH-+1O2Glucose+NADP+G-6-P-dehydrogenasePentose-P+NADPHNADPH+O2Cytochrome b558NADP+O2-2O2-+2H+Superoxide dismutaseH2O2+1O2超氧阴离子单态氧游离羟基H2O2+1O22O2-+2H+Superoxide dismutaseH2 O2+Cl-myeloperoxidaseOCl-+H2O H2O+O22 H2 O2catalaseOCL-+H2O1O
11、2+Cl-+H2O呼吸爆发呼吸爆发Respiratory BurstRespiratory Burst活性氯化物氨基酸脱氨基,羟基毒性醛类物质强大杀菌Nitric Oxide Dependent KillingNitric Oxide Dependent KillingNADPH,etcNADPH,etciNOSiNOSNitric OxideNO-细菌,肿瘤细胞杀伤和细胞毒作用(Inducible nitric(Inducible nitric oxide synthaseoxide synthase)iNOSiNOS催化L-精氨酸和氧分子反应NONO和胍氨酸和胍氨酸Pathways of
12、Intracellular KillingPathways of Intracellular Killingmyloperoxidase-independentmyeloperoxidase-dependentoxygen-depenedentoxygen-independentIntracellular KillingNO dependent NO dependent killingkilling 2.2.氧非依赖性杀菌系统及其应用氧非依赖性杀菌系统及其应用Mediators of Oxygen Independent Killing in the Phago-lysosomeslysozy
13、medefensinlow PH吞噬溶酶体形成-糖酵解-乳酸溶菌酶破坏G+菌壁肽聚糖蛋白，多肽在菌细胞脂质双层离子通道二、二、参与和促进炎症反应参与和促进炎症反应分泌多种（上百种）生物活性介质1 1）分泌趋化性细胞因子）分泌趋化性细胞因子巨噬细胞炎症蛋白(MIP-1/)、单核-巨噬细胞趋化性蛋白-1(MCP-1)、IL-8等 2 2）分泌促炎性活化因子）分泌促炎性活化因子IL-1,IL-6,IL-12,TNFa,IFNa/b 白三烯B4(LTB4)、PAF 3 3）补体分子）补体分子：C3,B,D,P,H 4 4）凝血因子，血管生成因子，成纤维细胞刺激因子）凝血因子，血管生成因子，成纤维细胞刺
14、激因子5 5）分泌多种胞外酶类）分泌多种胞外酶类溶菌酶、胶原酶等巨巨 噬噬 细细 胞胞 分分 泌泌 产产 物物三、对肿瘤和病毒感染等靶细胞杀伤作用三、对肿瘤和病毒感染等靶细胞杀伤作用 活化后的巨噬活化后的巨噬cellcell1 1）对无法吞噬的肿瘤和病毒感染等靶细胞，胞内的活性氧，）对无法吞噬的肿瘤和病毒感染等靶细胞，胞内的活性氧，活性氮，酶类物质释放至胞外，发挥杀伤作用活性氮，酶类物质释放至胞外，发挥杀伤作用2 2）活化后的巨噬）活化后的巨噬cellcell，可分泌大量的，可分泌大量的TNF-aTNF-a，发挥杀伤作用，发挥杀伤作用3 3）在抗肿瘤和病毒特异性抗体存在下，也可通过）在抗肿瘤和
15、病毒特异性抗体存在下，也可通过ADCCADCC效应效应 发挥杀伤作用发挥杀伤作用 四、四、加工处理提呈抗原，加工处理提呈抗原，启动特异性免疫应答启动特异性免疫应答 巨噬细胞表面巨噬细胞表面 T T细胞识别细胞识别 摄入外(内)源性抗原 抗原肽抗原肽MHC MHC TCR-CD3-TCR-CD3-活化第一信号活化第一信号 启动特异性 B7 B7 CD28 CD28 活化第二信号活化第二信号 ICAM-1 ICAM-1 LFA1LFA1 免疫应答 M M-抗原降解产物抗原降解产物 胞吐胞吐 B B细胞识别细胞识别五、免疫调节作用五、免疫调节作用 通过分泌细胞因子调节免疫应答通过分泌细胞因子调节免疫
16、应答 IL-1IL-1：促：促T T、B B等增殖分化等增殖分化 TNFTNF：促：促CTLCTL活化、增殖分化活化、增殖分化 IL-6IL-6：促：促B B、T T等等 IL-12IL-12、1818：促：促T T、NKNK等等 IL-10IL-10：抑制：抑制NKNK、MM等等一、一、识别和清除抗原性异物识别和清除抗原性异物四、四、加工处理提呈抗原，加工处理提呈抗原，启动特异性免疫应答启动特异性免疫应答三、三、对肿瘤和病毒感染等靶细胞杀伤作用对肿瘤和病毒感染等靶细胞杀伤作用二、二、参与和促进炎症反应参与和促进炎症反应五、免疫调节作用五、免疫调节作用、细胞毒性作用、占位性作用活化巨噬细胞在
17、免疫病理中作用2、关节慢性炎症4、过量细胞因子释放 树突状细胞树突状细胞 (dendritic(dendritic cells cells，DC)DC)Dendritic cells are myeloid-stem cell derived and lymphoid-stem cell derived,DC specialized to present antigen to B or T cells in order to initiate a adaptive immune response.主要分布在外周免疫器官的淋巴滤泡。主要分布在外周免疫器官的淋巴滤泡。最有效的抗原呈递细胞最有效的抗
18、原呈递细胞.诱导初始细胞活化诱导初始细胞活化-特异性免疫应答的始动者特异性免疫应答的始动者 Important surface molecules of DCCD40CD80/86CD11cCD83树突细胞膜表面分子树突细胞膜表面分子MHC-II黏附分子黏附分子CD1a 抗原呈递成熟成熟DC表面特征性标志为表面特征性标志为:CD1aCD1aCD11cCD11cCD83CD83高表达高表达MHC/MHC/类分子类分子共刺激因子共刺激因子(B7(B7和和ICAM)ICAM)上皮组织中的LC（1，普通光镜）捕捉外来抗原后即进入引流淋巴结的T细胞区，成为IDC（2，扫描电镜照片）。1 1 郎格汉斯细胞
19、郎格汉斯细胞 (Langerhans(Langerhans cells)cells)存在表皮和胃肠上皮组织中的DC,细胞表面表达 MHC类抗原、FcgR、C3bR。IDC表达高水平的MHCII类分子和共刺激分子B7，具有激活T细胞的能力。2 2 并指状树突细胞（并指状树突细胞（interdigitatinginterdigitating DC DC）存在于淋巴组织的胸腺依赖区B cellsB cellsFDCFDC3 3 滤泡树突细胞（滤泡树突细胞（folicularfolicular DC,FDC DC,FDC）存在于淋巴滤泡存在于淋巴滤泡淋巴滤泡内的FDC通过Fc受体和补体受体捕获被致敏的
20、抗原，并将其递呈给B细胞自然杀伤细胞自然杀伤细胞Natural killer cellNatural killer cellNK cells are large granular non-T non-B lymphocytes.NK cells are important in innate immunity to viruses and other intracellular pathogens,as well as in antibody-dependent cell mediated cytotoxicity.They also kill certain tumor cells.NK细胞
21、主要分布在外周血和脾，不需抗原的预先刺激，即能杀伤靶细胞。在早期抗感染中有重要作用。NK细胞浆丰富，含有较大的嗜天青颗粒，也称大颗粒淋巴细胞（LGL)。颗粒的含量与NK细胞的杀伤活性呈正相关。.标志标志 其他表达细胞其他表达细胞人人NKNK细胞表面标志细胞表面标志CD3CD3-、CD56CD56+、CD16CD16+淋巴样细胞鉴定为淋巴样细胞鉴定为NK NK 细胞细胞一、一、NKNK细胞的主要生物学功能细胞的主要生物学功能1 1 抗感染和抗肿瘤抗感染和抗肿瘤 NKNK细胞作用于靶细胞后杀伤作用出现早，在体外细胞作用于靶细胞后杀伤作用出现早，在体外1 1小时、小时、体内体内4 4小时即可见到杀伤
22、效应。小时即可见到杀伤效应。NKNK细胞的靶细胞主要有某细胞的靶细胞主要有某些肿瘤细胞（包括部分细胞系）、病毒感染细胞、某些自些肿瘤细胞（包括部分细胞系）、病毒感染细胞、某些自身组织细胞（如血细胞）、寄生虫等，因此身组织细胞（如血细胞）、寄生虫等，因此NKNK细胞是机细胞是机体抗肿瘤、抗感染的重要免疫因素，体抗肿瘤、抗感染的重要免疫因素，LAK cell etc.LAK cell etc.2 2 免疫调节：免疫调节：释放细胞因子释放细胞因子IFN-IFN-g g、IL-2IL-2、TNF-TNF-b b二二 、NKNK细胞表面与其杀伤活化和杀伤抑制细胞表面与其杀伤活化和杀伤抑制 有关的受体有关
23、的受体（一）（一）NKNK细胞表面识别细胞表面识别HLA HLA 类的活化或抑制性受体类的活化或抑制性受体（KIR,KLR)KIR,KLR)（二）（二）NKNK细胞表面识别非细胞表面识别非HLA HLA 类的活化或抑制性受体类的活化或抑制性受体 （NKG2D,NCR)NKG2D,NCR)（一）（一）NKNK细胞表面识别细胞表面识别HLA HLA 类的类的 活化或抑制性受体活化或抑制性受体 （KIKI(Ig)(Ig)R,KLR,KL(lectin)(lectin)R)R)阻止激活受体 激活受体与人NK细胞上HLA类对应的受体有3个Ig样结构域的KIR3DL2 和KIR3DL1对应HLA-A和HL
24、A-B，有2个Ig样结构域的KIR2D对应HLA-C，有凝聚素的CD94与NKG2的二聚体和HLA-E反应，细胞内部的ITIM（immunoreceptor tyrosine based inhibitory motif)介导抑制细胞杀伤。细胞内结构域短的缺乏ITIM的KIR与有ITAM（immunoreceptor tyrosine based activation motif)的DAP12分子非共价结合，再与HLA类分子反应，活化NK细胞。（二）（二）NKNK细胞表面识别非细胞表面识别非HLA HLA 类类分子配体的杀伤活化受体分子配体的杀伤活化受体1 1、NKG2D(CD94):NKG2
25、D(CD94):结合结合DAP10DAP10（含（含ITAMITAM）识别识别MIC A-BMIC A-B（肿瘤细胞表面）（肿瘤细胞表面）2 2、自然细胞毒性受体（、自然细胞毒性受体（NCR)NKNCR)NK特有标志特有标志 (1)NKp46(1)NKp46，NKp30(CD3):NKp30(CD3):结合结合CD3CD3（含（含ITAMITAM）(2)NKp44(DAP-12)(2)NKp44(DAP-12)（活化标志）（活化标志）:结合结合DAP12 DAP12（含（含ITAMITAM）1)1)穿孔素穿孔素(perforin(perforin)/)/颗粒酶的作用途径颗粒酶的作用途径2)Fa
26、sL2)FasL/Fas(CD95)Fas(CD95)（靶细胞表面靶细胞表面）的作用途径）的作用途径3)TNF-alpha/3)TNF-alpha/TNFR-TNFR-、（靶细胞表面）（靶细胞表面）作用途径作用途径三、三、NKNK细胞杀伤靶细胞的细胞杀伤靶细胞的作用机制机制DD+FADD-caspase8-DD+FADD-caspase8-apoptosisapoptosis半胱天冬蛋白酶半胱天冬蛋白酶TNFR-1图示：图示：CD95或TNFR-1与配体的结合引起受体三聚化，CD95胞浆区的死亡结构域与衔接蛋白FADD（MORT-1）结合，募集caspase8或 caspase10。TNFR-
27、1 可通过TRADD和FADD激活caspase8或 caspase10，也可以通过RIP和RAIDD激活caspase2。Caspase8进而激活下游caspases,最终导致靶细胞凋亡。NK Cells-ADCCu have IgG Fc receptoru recognize antibody coated targetsu could be NK cells(IgG),macrophages(IgG),eosinophils(IgE)or other cells(IgG)NK-cellNKTNKT细胞细胞主要分布：骨髓、肝、胸腺主要分布：骨髓、肝、胸腺 膜分子膜分子 NK1.1 NK1
28、.1、TCR-CD3TCR-CD3复合体复合体 NKTNKT特点特点 TCRTCR缺乏多样性缺乏多样性 识别识别CD1CD1分子提呈的脂类和糖脂类抗原分子提呈的脂类和糖脂类抗原 不受不受MHCMHC限制限制NKTNKT的功能的功能 参与固有免疫的细胞参与固有免疫的细胞 细胞毒作用：组成性表达细胞毒作用：组成性表达IL-12IL-12、IL-2IL-2等等 分泌穿孔素、表达分泌穿孔素、表达FasLFasL 免疫调节作用：免疫调节作用：NKTNKT分泌分泌IL-4IL-4：促：促TH2TH2、体液免疫、体液免疫 NKTNKT分泌分泌IFNIFN：促：促TH1TH1、细胞免疫、细胞免疫 NKTNKT
29、分泌趋化因子：参与炎症分泌趋化因子：参与炎症 LAKLAK细胞细胞,(lymphokine,(lymphokine activated killer cells)activated killer cells)淋巴因子激活的杀伤细胞。淋巴因子激活的杀伤细胞。人血液淋巴细胞人血液淋巴细胞(NK(NK、TcTc、TT细胞细胞)+高浓度高浓度IL-2IL-2经体外培养扩增产生的杀伤性细胞经体外培养扩增产生的杀伤性细胞。LAKLAK细胞细胞其他固有免疫细胞其他固有免疫细胞一、中性粒细胞一、中性粒细胞 (Neutrophil(Neutrophil)机体抗感染免疫的主要细胞之一。机体抗感染免疫的主要细胞之一
30、。表面具有表面具有IgG FcIgG Fc受体和受体和C3bC3b受体，具有受体，具有ADCCADCC效应。效应。在普通光学显微镜下观察Giemsa染色血涂片，中性粒细胞呈淡藕荷色，多叶核，胞浆中含有大量的细胞颗粒。透射电镜下其胞浆颗粒清晰可辨。二、嗜酸性粒细胞二、嗜酸性粒细胞 (Eosinophil(Eosinophil)1 1、表面、表面IgE FcIgE Fc受体，具有受体，具有ADCCADCC效应，效应，抗寄生虫感染抗寄生虫感染 的主要效应细胞。的主要效应细胞。2 2、负反馈调节负反馈调节型超敏反应型超敏反应。在普通光学显微镜下观察Giemsa 染色的血涂片，嗜酸性粒细胞胞核为双叶状，
31、胞浆中含有大量深红色细胞颗粒。透射电镜下其胞浆颗粒呈结晶状。三、嗜碱性粒细胞三、嗜碱性粒细胞 (Basophil(Basophil)1 1、具有、具有IgEIgE的的FcFc受体，参与受体，参与型超敏反应。型超敏反应。2 2、抗寄生虫感染的效应细胞。、抗寄生虫感染的效应细胞。3 3、具有过敏毒素（、具有过敏毒素（C3aC3a、C5aC5a）受体。）受体。在普通光学显微镜下观察Giemsa染色的血涂片，嗜碱性粒细胞胞浆中布满深蓝色细胞颗粒。透射电镜下胞浆颗粒中充满致密物质四、肥大细胞四、肥大细胞(mast cell)(mast cell)1 1、具有、具有IgEIgE的的FcFc受体，参与受体，
32、参与型超敏反应。型超敏反应。2 2、具有过敏毒素（、具有过敏毒素（C3aC3a、C5aC5a）受体。）受体。3 3、主要分布在皮肤、粘膜下的组织和血管壁周围等、主要分布在皮肤、粘膜下的组织和血管壁周围等微生物进机体所必经的微生物进机体所必经的“咽喉要道咽喉要道”。五、五、TT细胞细胞 以以 链和链和 链组成链组成TCRTCR，并与，并与CD3CD3组成复合物表组成复合物表达于细胞表面的达于细胞表面的T T细胞，在外周血中占细胞，在外周血中占15%15%，主要，主要分布于粘膜和皮肤组织中，发挥早期非特异性免疫。分布于粘膜和皮肤组织中，发挥早期非特异性免疫。六、六、B-1B-1细胞细胞是一种发育较早，表面标志为是一种发育较早，表面标志为CD5+CD5+，有，有mIgMmIgM，无无mIgDmIgD，具有自我更新能力的，具有自我更新能力的B B细胞亚群，缺乏抗细胞亚群，缺乏抗原特异性，主要分布于胸腔、腹腔和肠壁的固有层，原特异性，主要分布于胸腔、腹腔和肠壁的固有层，起抗早期感染和维持自稳的作用。起抗早期感染和维持自稳的作用。思考题思考题
