1、1/71实验流行病学研究实验流行病学研究主要特点主要特点对照对照前瞻前瞻干预干预随机随机2/71对照对照前瞻前瞻干预干预随机随机与观察性研究进行比较与观察性研究进行比较描述性研究描述性研究分析性研究分析性研究队列研究队列研究病例对照研究病例对照研究为什么要设立对照为什么要设立对照?因果性实验中的对照法则因果性实验中的对照法则设立对照设立对照3/71随访结局指标随访结局指标前因后果前因后果对照对照前瞻前瞻干预干预随机随机与观察性研究进行比较与观察性研究进行比较描述性研究描述性研究分析性研究分析性研究队列研究队列研究病例对照研究病例对照研究4/71p暴露暴露p研究者施加研究者施加对照对照前瞻前瞻干
2、预干预随机随机与观察性研究进行比较与观察性研究进行比较描述性研究描述性研究分析性研究分析性研究队列研究队列研究病例对照研究病例对照研究5/71p来自总体的随机抽样人群来自总体的随机抽样人群p随机分配到实验组和对照组随机分配到实验组和对照组对照对照前瞻前瞻干预干预随机随机与观察性研究进行比较与观察性研究进行比较描述性研究描述性研究分析性研究分析性研究队列研究队列研究病例对照研究病例对照研究6/71按研究场所划分按研究场所划分现场试验个体试验（individual trial)社区试验（community trial)临床试验按所具备设计的基本特征划分按所具备设计的基本特征划分真实验类实验7/71
3、8/71个体试验社区试验临床试验现场试验(field trial)是以尚未患病的人群作为研究对象，按随机分配原则将研究对象分为实验组和对照组，实验组给予某种干预措施（要研究的因素），对照组不给予干预措施或给予安慰剂，接受处理或某种预防措施的基本单位是个人而不是亚人群。现场试验主要用于病因研究和疫苗及预防措施效果评价。9/71现场试验社区试验临床试验个体试验(individual trial)接受处理或某种 预防措施的基本单位是个人，而不是人群或亚人群，是未患所研究疾病的个体。但为了提讥试验的效率，通常在高危人群中进行研究。10/71研究对象研究对象（未患病者）（未患病者）试验组试验组(干预组干
4、预组)对照组对照组有效有效无效无效有效有效无效无效发病时序发病时序工作时序工作时序随随 机机分分 配配发病率发病率11/71现场试验个体试验临床试验社区干预试验(community intervention trial)l有些实验研究其现场情况或给予干预措施不适合以个体为单位来进行，而更适合于以社区或某一地理区域为单位来划分实验组和对照组，并按实验组的群体给予干预措施。如果参与的社区比较多，也需进行随机分组，不过分组的单位是社区或亚人群而不是个体。像这样的研究我们称之为社区干预试验。12/71选择社区测定基线值，建立监测系统随机选择实验组和对照组对照组（无干预）实验组（有干预）继续监测迁移迁移
5、失访（结局不知）结局可知失访（结局不知）13/71现场试验个体试验社区试验临床试验(clinical trial)：的主要目的是评价某一药物或某一治疗方法的治疗效果。在临床试验时，首先从具有临床症状的大量病人中选出合适的研究对象，然后将研究对象分为二个预后相类似的组（除给予的因素外，其他影响预后因素应相同），一组为实验组，另一组为对象组。实验组给予某种干预措施（新药或新疗法），对照组给予安慰剂或传统疗法。然后观察两组的临床过程及转归，比较两组的治愈率、好转率、病死率等指标，从而评价干预措施的效果。14/71研究对象研究对象（病人）（病人）试验组试验组(干预组干预组)对照组对照组有效有效无效无效
6、有效有效无效无效发病时序发病时序工作时序工作时序随随 机机分分 配配发病率发病率15/71现场试验个体试验社区试验临床试验(clinical trial)：的主要目的是评价某一药物或某一治疗方法的治疗效果。在临床试验时，首先从具有临床症状的大量病人中选出合适的研究对象，然后将研究对象分为二个预后相类似的组（除给予的因素外，其他影响预后因素应相同），一组为实验组，另一组为对象组。实验组给予某种干预措施（新药或新疗法），对照组给予安慰剂或传统疗法。然后观察两组的临床过程及转归，比较两组的治愈率、好转率、病死率等指标，从而评价干预措施的效果。16/71类实验真实验（true experiment)：
7、实验流行病学研究是将人群随机分为实验组和对照组，研究者对实验组人群施加某种干预措施后，随访并比较两组人群的结局，以判断干预措施效果的一种实验性研究方法。真实验必须具备四个特征！17/71类实验真实验必须具备四个特征！真实验必须具备四个特征！q它是前瞻性研究q施加一种或多种干预措施q随机抽样q平行的对照组18/71真实验真实验(true experiment)对照对照前瞻前瞻干预干预随机随机描述性研究描述性研究 -分析性研究分析性研究 队列研究队列研究 +病例对照研究病例对照研究 (/)+随机抽样随机抽样检验假检验假设能力设能力+19/71真实验类实验（quasi-experiment)又称半实
8、验（semi-experiment)：如果一项研究实验缺少其中一个或几个特征，称为类实验。20/71真实验真实验(true experiment)对照对照前瞻前瞻干预干预随机随机类实验类实验(quasi-experiment)21/71类实验类实验(quasi-experiment)真实验真实验(true experiment)对照对照前瞻前瞻干预干预随机随机22/71干预前干预前测量测量干预干预干预后干预后测量测量与已知的不给干预措施的结果比较不设对照组不设对照组23/71设立对照组设立对照组实验组对照组不是随机分组24/71现场实验研究现场实验研究25/71资料的收集资料的收集数据分析数据
9、分析研究设计研究设计结果解释结果解释现场实验研究现场实验研究26/71研究设计研究设计明确研究目的明确研究目的选择研究对象确定实验现场设立对照确定样本大小随机化分组应用盲法暴露暴露疾病疾病干预措施干预措施结局结局27/71研究设计研究设计明确研究目的选择研究对象选择研究对象确定实验现场设立对照确定样本大小随机化分组应用盲法对干预措施有效的人群对干预措施有效的人群预期发病率较高的人群预期发病率较高的人群干预对其无害的人群干预对其无害的人群能将实验坚持到底的人群能将实验坚持到底的人群依从性好的人群依从性好的人群排除排除(exclusions)减少结果偏倚减少结果偏倚(保证内部真实性保证内部真实性)
10、影响结果外推影响结果外推(影响外部真实性影响外部真实性)28/71研究设计研究设计明确研究目的选择研究对象确定实验现场确定实验现场设立对照确定样本大小随机化分组应用盲法相对稳定、足够的数量相对稳定、足够的数量较高、稳定的发病率较高、稳定的发病率疫苗：近期未发生该病流行疫苗：近期未发生该病流行较好的医疗卫生条件较好的医疗卫生条件领导重视、群众配合领导重视、群众配合29/71研究设计研究设计明确研究目的选择研究对象确定实验现场设立对照确定样本大小确定样本大小随机化分组应用盲法干预前结局指标干预前结局指标，样本量，样本量 干预措施实施前后的变化干预措施实施前后的变化，样本量，样本量，样本量，样本量(
11、1-)，样本量，样本量 单侧检验单侧检验 或双侧检验或双侧检验 研究对象分组数量研究对象分组数量复习复习“队列研究队列研究”(p68页)、“病例对照研究病例对照研究”(p90页)、“现况研究现况研究”(p47页)中样本量大小的影响中样本量大小的影响因素因素p112页页30/71研究设计研究设计明确研究目的选择研究对象确定实验现场设立对照确定样本大小确定样本大小随机化分组应用盲法N=Z2P(1-P)+ZP1(1-P1)+P2(1-P2)2P1-P2()2非连续变量样本大小的计算非连续变量样本大小的计算 连续变量样本大小的计算连续变量样本大小的计算 N=2Z+Z()2s2d2：为估计的标准差；d：
12、为两组主要评价指标均值之差 31/716第六章第六章实验流行病学研究实验流行病学研究实例实例计数资料计数资料假设对照组的发病率为假设对照组的发病率为40%，通过干预措施发，通过干预措施发病率下降到病率下降到20%才有推广使用价值，规定才有推广使用价值，规定=0.01（双侧），（双侧），=0.05，问两组要观察多少人？，问两组要观察多少人？干预措施实施前后的变化干预措施实施前后的变化 (1-)单侧检验或双侧检验单侧检验或双侧检验 研究对象分组数量研究对象分组数量32/71EpiCalc 200033/71EpiCalc 200034/71实例实例计量资料计量资料假设对照组血清胆固醇水平为假设对照
13、组血清胆固醇水平为215mg/dl，合，合理膳食可以使干预组较对照组降低理膳食可以使干预组较对照组降低15mg/dl，已知，已知从其他资料获得胆固醇标准差为从其他资料获得胆固醇标准差为25mg/dl，规定，规定=0.05（双侧），（双侧），=0.05，计算各组样本数？，计算各组样本数？35/71EpiCalc 200036/71EpiCalc 200037/71研究设计研究设计明确研究目的选择研究对象确定实验现场设立对照确定样本大小随机化分组随机化分组应用盲法简单随机分组简单随机分组（simple randomization）分层随机分组分层随机分组（stratified randomizat
14、ion）整群随机分组整群随机分组(cluster randomization)实验分组的原则是能保证实验组和对照组具有可比性。所谓两组具有可比性是指：两组的基本条件可比，如性别，年龄，民族，职业，病情轻重，病例程长短等；两组对所研究疾病的易感性可比；两组发生或感染研究疾病的机会相等；两组对某药物或治疗方法的敏感性相同。38/71简单随机分组简单随机分组EpiCalc 200039/71分层随机分组分层随机分组总总体体层层层层层层可按年龄、性别、可按年龄、性别、种族、教育水平种族、教育水平等分层等分层在各层内再进行前在各层内再进行前述的简单随机分组述的简单随机分组40/71整群随机分组整群随机分
15、组以家庭、学校、医院、村庄或居民区以家庭、学校、医院、村庄或居民区等为单位随机分组等为单位随机分组要保证组间可比性要保证组间可比性(群间变异越小越好群间变异越小越好)41/71研究设计研究设计明确研究目的选择研究对象确定实验现场设立对照设立对照确定样本大小随机化分组应用盲法有效对照（标准疗法对照）有效对照（标准疗法对照）安慰剂对照安慰剂对照自身对照自身对照 交叉对照交叉对照不能预知的结局不能预知的结局霍桑效应霍桑效应(Hawthorne effect)安慰剂效应安慰剂效应(placebo effect)潜在的未知因素的影响潜在的未知因素的影响42/71明确研究目的选择研究对象确定实验现场设立对
16、照确定样本大小随机化分组应用盲法应用盲法研究设计研究设计单盲单盲 双盲双盲三盲三盲盲法盲法(blinding)减少研究对象和研究者主观因素的影响(信息偏倚)43/7144/71博君一笑：双盲实验45/71单盲单盲(single blind)46/71双盲双盲(double blind)47/71三盲三盲(triple blind)48/71三盲研究三盲研究49/71我猜我猜我猜猜猜我猜我猜我猜猜猜即使是药物也很难完全做到盲法即使是药物也很难完全做到盲法药物的气味、味觉、感觉药物的气味、味觉、感觉副作用副作用检验结果检验结果对药物进行化验对药物进行化验50/71数据分析数据分析资料整理表资料整理
17、表结局指标p频率指标p计量指标效应指标51/71数据分析数据分析频率指标频率指标治疗措施治疗措施有效率有效率治愈率治愈率病死率病死率生存率生存率复发率复发率预防措施预防措施抗体阳性率抗体阳性率发病率发病率感染率感染率资料整理表结局指标结局指标p频率指标p计量指标效应指标计量指标计量指标治疗措施治疗措施血压血压胆固醇胆固醇预防措施预防措施抗体几何平抗体几何平均滴度均滴度52/71数据分析数据分析资料整理表结局指标结局指标p频率指标p计量指标效应指标组间差异的统计学检验组间差异的统计学检验53/71数据分析数据分析保护率保护率效果指数效果指数资料整理表结局指标p频率指标p计量指标效应指标效应指标5
18、4/71保护率保护率(protective rate,PR)效果指数效果指数(index of effectiveness,IE)指标涵义指标涵义对照组如果接受干预措施，则会减少的发病或死亡的比例对照组如果接受干预措施，则会减少的发病或死亡的比例施加干预措施而减少的发病或死亡的风险施加干预措施而减少的发病或死亡的风险复习、比较复习、比较“队列研究队列研究”中的归因危险度百分比中的归因危险度百分比保护率=（对照组发病率实验组发病率）/对照组发病率 100%效果指数=对照组发病率/实验组发病率 55/71偏倚问题偏倚问题偏倚偏倚(bias)使实验流行病学研究的结果系统的偏离使实验流行病学研究的结果
19、系统的偏离真相，即低估或高估某干预措施的效果。真相，即低估或高估某干预措施的效果。56/71偏倚问题偏倚问题选择偏倚选择偏倚信息偏倚混杂偏倚研究初期研究初期严格、正确地执行随机化分配及盲严格、正确地执行随机化分配及盲法法(隐瞒分组情况隐瞒分组情况)，可以最大限度，可以最大限度地减少实验流行病学研究中的选择地减少实验流行病学研究中的选择偏倚偏倚反之，实验流行病学研究同样不能反之，实验流行病学研究同样不能幸免选择偏倚幸免选择偏倚57/71偏倚问题偏倚问题选择偏倚选择偏倚信息偏倚混杂偏倚随机分配后随机分配后实验流行病学研究中涉及的选择偏实验流行病学研究中涉及的选择偏倚主要来自于随机分配后的倚主要来自
20、于随机分配后的“退出退出”(withdrawal)不合格不合格(ineligibility)不依从不依从(noncompliance)失访失访(loss to follow-up)p117页页降低效率降低效率易引入选择偏倚易引入选择偏倚58/71偏倚问题偏倚问题选择偏倚选择偏倚信息偏倚混杂偏倚随机分配后随机分配后“退出退出”引起偏倚的原因引起偏倚的原因退出者发生结局事件的概率不退出者发生结局事件的概率不同于继续随访者同于继续随访者(信息截尾信息截尾)信息截尾的程度在不同干预组信息截尾的程度在不同干预组间不同间不同意向性分析(intention to treat analysis)59/71偏倚
21、问题偏倚问题选择偏倚信息偏倚信息偏倚混杂偏倚确定偏倚确定偏倚(ascertainment bias)施加干预的人施加干预的人被干预的人被干预的人判断结局的人判断结局的人分析数据的人分析数据的人(安慰剂)+60/71选择偏倚信息偏倚混杂偏倚混杂偏倚随机化偏倚问题偏倚问题61/71Randomization beautifully solved the problem of confounding 随机分组以最美丽最简单的方式解决了混杂的问题随机分组以最美丽最简单的方式解决了混杂的问题Placebo and blinding reduce selection and information bia
22、s 安慰剂和盲法协助控制选择偏倚和信息偏倚安慰剂和盲法协助控制选择偏倚和信息偏倚The scientifically most rigorous method of establishing causal relationship and forms the gold standard for evaluation of clinical effectiveness.随机对照临床试验是在人群中建立因果关系最可靠的随机对照临床试验是在人群中建立因果关系最可靠的方式方式,因而成了评估医学干预效果的金标准因而成了评估医学干预效果的金标准62/71研究中的伦理学问题研究中的伦理学问题研究对象人研究对象
23、人研究必须具有科学依据研究必须具有科学依据公平选择研究对象公平选择研究对象获得社区的知情同意获得社区的知情同意(informed consent)对照组的选择和对照组的选择和“善后善后”处理处理较长试验期限导致较长试验期限导致“延误延误”问题问题63/71与队列研究、病例对照研究、现况研究进行比较与队列研究、病例对照研究、现况研究进行比较64/71流行病学实验研究与队列研究的异同流行病学实验研究与队列研究的异同相同点：q流行病学实验研究与队列研究都属于前瞻性研究，两者都可以针对某一可疑病因或因素进行研究，即都可以用来验证病因假设。q两者都要求除研究因素（队列研究称暴露因素，实验研究为干预因素）
24、以外，其他因素在两组要有可比性。q在研究的起点时，两种研究方法要求的研究对象都是“健康”的，观察在暴露因素（干预措施）作用下，研究对象中疾病的发生情况。65/71流行病学实验研究与队列研究的异同流行病学实验研究与队列研究的异同不同点：q流行病学实验研究，研究对象的分组是按随机分配原则将研究对象分为实验组和对照组；队列研究其研究对象的分组不是按随机分配原则进行的，而是按研究对象是否暴露于某因素或是否具有某特征来进行分组的。q流行病学实验研究给实验组以某种干预因素，而不给对照组以干预因素或给予安慰剂，观察并评价干预因素对疾病发生的影响。队列研究是在自然的状态下，观察暴露组和非暴露组两组的疾病发生情况。66/71流行病学实验研究与队列研究的异同流行病学实验研究与队列研究的异同 不同点：q由于流行病学实验研究是在人为控制的现场条件下进行观察，而队列研究是在自然状态下进行观察，队列研究中影响研究结果的因素比流行病学实验研究更为复杂，因此在验证病因假设方面，流行病学实验研究比队列研究效力更强。
