1、前前 列列 腺腺 癌癌 中国医学科学院肿瘤医院中国医学科学院肿瘤医院 刘新帆刘新帆1.前列腺癌的发生前列腺癌的发生 前列腺癌成为老年男性的主要医疗问题，相当前列腺癌成为老年男性的主要医疗问题，相当 于女性的乳腺癌。于女性的乳腺癌。80 岁以上男性岁以上男性 80%为为 BPH 所困扰，其中所困扰，其中 25%需需外科解除尿路梗阻外科解除尿路梗阻;所有所有50岁以上男性岁以上男性 10%30%已隐匿发生了前列腺癌，多表现为蛰伏状态已隐匿发生了前列腺癌，多表现为蛰伏状态，某种，某种分子事件可活化其恶性进程，致临床发病。分子事件可活化其恶性进程，致临床发病。亚洲人可能有同样多的隐匿癌，但发病非常少亚
2、洲人可能有同样多的隐匿癌，但发病非常少，移居美国后，则临床发病显著上升。移居美国后，则临床发病显著上升。同样的遗传背景和位置环境，精囊腺同样的遗传背景和位置环境，精囊腺 极少异常增殖，极少异常增殖，认为前列腺认为前列腺 起源于泌尿生殖窦，而精囊源于起源于泌尿生殖窦，而精囊源于Wolffian 管（中肾管），但尿道球部腺（管（中肾管），但尿道球部腺（Cowper)亦源于泌亦源于泌 尿生殖窦，却不生肿瘤，难予解释。尿生殖窦，却不生肿瘤，难予解释。生存于同样的环境，只有生存于同样的环境，只有 人类和狗人类和狗 有有 BPH 和前和前 列腺癌的高发生率，列腺癌的高发生率，其它有前列腺的动物均低发。其它
3、有前列腺的动物均低发。发生比率发生比率 人类人类 BPH 1/2 前列腺癌前列腺癌 1/11 马、牛、猫、兔、鼠等马、牛、猫、兔、鼠等 1/1062.发病及死亡资料发病及死亡资料 世界恶性肿瘤新病例数（万）及发病构成（世界恶性肿瘤新病例数（万）及发病构成（%）男性男性 女性女性 1 肺癌肺癌 66.7 (17.6)乳腺癌乳腺癌 71.9 (19.1)2 胃癌胃癌 47.2 (12.3)子宫颈癌子宫颈癌 43.7 (11.6)3 结直肠癌结直肠癌 33.1 (8.6)结直肠癌结直肠癌 34.6 (9.2)4 前列腺癌前列腺癌 29.1 (7.6)胃癌胃癌 28.2 (7.5)5 口咽癌口咽癌 2
4、7.0 (7.0)肺癌肺癌 21.9 (5.8)6 肝癌肝癌 21.4 (5.6)卵巢癌卵巢癌 16.2 (4.3)7 食道癌食道癌 19.6 (5.1)口咽癌口咽癌 14.3 (3.8)8 膀胱癌膀胱癌 18.2 (4.7)子宫体癌子宫体癌 14.0 (3.7)9 淋巴瘤淋巴瘤 18.1 (4.7)淋巴瘤淋巴瘤 13.5 (3.6)10白血病白血病 12.1 (3.1)食道癌食道癌 10.8 (2.9)世界男性恶性肿瘤新病例数（万）比较世界男性恶性肿瘤新病例数（万）比较 发达国家发达国家 发展中国家发展中国家 中国中国1 肺肺 41.5 胃胃 28.0 胃胃 17.632 结直肠结直肠 22
5、.5 肺肺 26.1 肺肺 11.543 前列腺前列腺 21.8 口咽口咽 18.7 肝肝 9.694 胃胃 19.3 肝肝 16.8 食道食道 8.935 膀胱膀胱 11.0 食道食道 15.3 结直肠结直肠 4.50 我国前列腺癌发病占第我国前列腺癌发病占第 13 位，发病构成为位，发病构成为 0.6%前列腺疾患占据美国第二大医疗消费前列腺疾患占据美国第二大医疗消费（NKUDAR 1990）就医就医 住院住院 死亡死亡 费用（亿）费用（亿）BPH 1,709,053 482,349 2,339 18.2前列腺癌前列腺癌 887,341 246,201 36,204 9.7前列腺炎前列腺炎
6、1,850,593 108,024 672 2.9 总计总计 4,446,987 836,573 39,215 30.8前列腺癌的进程和危害相当于乳腺癌（美国癌症协会）前列腺癌的进程和危害相当于乳腺癌（美国癌症协会）前列腺癌前列腺癌 乳腺癌乳腺癌 新病例数新病例数 1992 132,000 181,000 2001 198,000 （占男性恶性肿瘤（占男性恶性肿瘤 31%）终身发病几率终身发病几率 1/11 1/9 5 年生存率年生存率 74%77%年死亡病例数年死亡病例数 1958 14,071 22,460 1988 28,982 42,172 1992 34,000 46,300 200
7、1 31,500 （占男性恶性肿瘤（占男性恶性肿瘤 11%）病患死亡率病患死亡率 25.7%25.5%不同国家年龄调整死亡率（不同国家年龄调整死亡率（1/10万）（美国癌症协会万）（美国癌症协会 1992）前列腺癌前列腺癌 乳腺癌乳腺癌 瑞士瑞士 22.0 3.0 挪威挪威 21.2 3.2 冰岛冰岛 19.8 2.9 瑞典瑞典 19.0 3.2 丹麦丹麦 17.7 28.3 荷兰荷兰 17.7 26.8 法国法国 17.3 19.6 德国德国 16.7 23.2 加拿大加拿大 16.7 24.2 澳大利亚澳大利亚 16.6 20.6 美国美国 15.7 22.4 英国英国 15.6 29.4
8、 意大利意大利 11.8 20.6 前列腺癌前列腺癌 乳腺癌乳腺癌 墨西哥墨西哥 9.3 7.2 以色列以色列 9.2 22.9 希腊希腊 8.0 15.4 新加坡新加坡 4.8 14.3 香港香港 2.9 8.4 日本日本 3.5 6.0 韩国韩国 0.5 2.6 中国中国 2.4 4.7 我国前列腺癌发病占第我国前列腺癌发病占第 13 位，发病构成为位，发病构成为 0.6%，占男性恶性肿瘤死因第占男性恶性肿瘤死因第 14 位，死因构成为位，死因构成为 0.5%，发病率占男性人口发病率占男性人口 60 年代年代 0.48/10万万 90 年代年代 2.40/10万万美国不同种族人群前列腺癌的
9、发病率美国不同种族人群前列腺癌的发病率(Greenlee RT,2001)黑人黑人 225.0/10万万 白人白人 145.8/10万万 西班牙裔人西班牙裔人 101.6/10万万 亚太地区裔人亚太地区裔人 80.4/10万万 印地安人印地安人 45.8/10万万 目前欧美多数国家，前列腺癌是男性最常见的恶性目前欧美多数国家，前列腺癌是男性最常见的恶性 肿瘤，发病超过肺癌，肿瘤，发病超过肺癌，36.0 81.9/10万万，占据，占据 第第 1、2位。位。亚洲国家前列腺癌的发病率普遍较低，亚洲国家前列腺癌的发病率普遍较低，2.39.8/10万万 北京地区前列腺癌北京地区前列腺癌(1985 198
10、7)年标化发生率为年标化发生率为 2.14/10万万，死亡率为，死亡率为 1.19/10万万；1997年全国年全国30个省、市、自治区个省、市、自治区187所医院调查结果所医院调查结果 提示提示 前列腺癌前列腺癌 的发生率上升了的发生率上升了2 3 倍。倍。1.遗传因素，地域环境与社会生活方式相关于遗传因素，地域环境与社会生活方式相关于 CaP 的发生的发生 386 例丹麦，例丹麦，258 例日本例日本 BPH/CaP 患者比较，患者比较，日本人血清睾酮、雌二醇、性甾类物质结合球蛋白日本人血清睾酮、雌二醇、性甾类物质结合球蛋白 和二和二 氢睾酮水平均低于丹麦人。氢睾酮水平均低于丹麦人。Cart
11、er HB 报告，报告，尸检所发现隐匿型尸检所发现隐匿型 CaP 的年龄发的年龄发 病专率在美国和日本是相同的，但进展为临床癌，病专率在美国和日本是相同的，但进展为临床癌，美国是日本的美国是日本的4倍。倍。宦官和被去势的囚犯极少发生宦官和被去势的囚犯极少发生 CaP;输精管切除术和镉的职业暴露可能输精管切除术和镉的职业暴露可能 CaP 相关相关;健美运动员大量摄入甾类物质可能成为病因。健美运动员大量摄入甾类物质可能成为病因。9%CaP 与家族遗传相关；与家族遗传相关；遗传承递符合孟德尔规律，常染色体显性遗传模式；遗传承递符合孟德尔规律，常染色体显性遗传模式；风险因素：先证者风险因素：先证者(P
12、roband)发病年龄较早发病年龄较早 和和 多个家系成员患病；多个家系成员患病；43%者在者在 55 岁前发病，岁前发病，85 岁前已有岁前已有 88%者患病。者患病。晚期晚期 CaP 有较高有较高 del(10q)或或 del(7q)出现的几率；出现的几率；Carter报告报告 标本的标本的 61%发现有等位基因的丢失发现有等位基因的丢失(LOH),多发生于多发生于 10q 和和 16q；20%出现出现 del(17p),(18q)和和 (13q);肿瘤抑癌基因肿瘤抑癌基因 P53,DCC 和和 RB 恰位于上述区域；恰位于上述区域；CaP 的致癌基因可能位于的致癌基因可能位于 10q 2
13、4-q ter 区；区；RB 基因失能或基因失能或 p53 基因突变可能为基因突变可能为 CaP 的活化因素。的活化因素。种族差异的遗传基础在于基因单核苷酸多态性的种族差异的遗传基础在于基因单核苷酸多态性的 差异差异 SNP (single nuclear polymorphism)合成酶合成酶 CYP17 和和 SRD5A2 基因基因 雄激素受体雄激素受体（AR）基因）基因 维生素维生素 D 受体受体（VDR）基因基因 位于位于chr.10，编码细胞色素编码细胞色素 p450c17 酶，酶，介导由胆固醇合成睾酮过程中两个关键酶的活性介导由胆固醇合成睾酮过程中两个关键酶的活性：17 羟化酶和羟
14、化酶和 17，20 裂解酶。裂解酶。在在 CYP17 基因基因 5，端启动子区端启动子区 翻译起始点上游翻译起始点上游 第第 34 个碱基或转录子起始点下游个碱基或转录子起始点下游 第第 27个碱基处，个碱基处，存在一个存在一个 T-C 多态位点，决定等位基因多态位点，决定等位基因 A1 或或A2。认为认为 A2 可增加基因转录效率，提高酶的活性，可增加基因转录效率，提高酶的活性，促进睾酮合成。促进睾酮合成。Stanford JL（2002）报告报告 携带携带 A2 等位基因的白人等位基因的白人 更多发生更多发生 CaP；Gsur A（2002）报告报告奥地利奥地利 A2/A2 基因型男性基因
15、型男性 发生发生 CaP 的危险性的危险性明显上升。明显上升。北京大学泌尿外科研究所报告北京大学泌尿外科研究所报告 A1/A1、A1/A2、A2/A2 三种基因型血清睾酮无三种基因型血清睾酮无 显著差异，与显著差异，与 CaP 的发生无相关，但在的发生无相关，但在 68.8 岁岁 年龄组，年龄组，A1/A1 型与型与 CaP 的发生密切相关。的发生密切相关。日本报告日本报告 等位基因等位基因 A2 与与 CaP 的发生无相关，的发生无相关，而而 A1/A1 型型 CaP 的危险性明显高于其它型。的危险性明显高于其它型。位于位于 2p23 SRD5A1 编码编码 5还原酶还原酶 I 表达于肝脏和
16、皮肤；表达于肝脏和皮肤；SRD5A2 编码编码 5还原酶还原酶 主要表达于前列腺组织主要表达于前列腺组织,将活性将活性 低的睾酮低的睾酮 转化为高活性转化为高活性 双氢睾酮（双氢睾酮（DHT），），与雄激素受体的结合率是睾酮的与雄激素受体的结合率是睾酮的 4 5 倍。倍。SRD5A2 存在两个多态位点存在两个多态位点A49T，第第 49 密码子丙氨酸（密码子丙氨酸（Alanine）为苏氨酸（为苏氨酸（Thresnine）取代，表达于美国人和西班牙人，与取代，表达于美国人和西班牙人，与 CaP 发生，发生，高高 TNM 分期、分期、PSA 值和值和 Gleason 评分评分 密切相关。密切相关。
17、V89L，第第 89 密码子缬氨酸（密码子缬氨酸（Valine）为亮氨酸（为亮氨酸（Leucine）取代，多表达于亚洲人，编码低活性取代，多表达于亚洲人，编码低活性 5 还原酶还原酶 。中国人群，中国人群，CaP 和和 BPH 组间组间 A49T 和和 V89L 表达频度表达频度 无显著性差异；无显著性差异；日本人群，日本人群，V89L 基因型在基因型在 CaP 和对照组的表和对照组的表 达频度分别为达频度分别为 29.3%和和 24.6%，无统计学意义。无统计学意义。DHT-AR 复合物与特定复合物与特定 DNA 区域结合，调控区域结合，调控 特定特定 mRNA 的转录，表达的转录，表达 D
18、HT 对前列腺上皮对前列腺上皮 细胞细胞 的生物活性。的生物活性。AR 基因基因 N-端转录激活区可有端转录激活区可有 CAG、GGN、GCA 等多种三核苷酸重复序列等多种三核苷酸重复序列 的变异形式，的变异形式，其中其中 CAG 的重复长度与的重复长度与 AR 的转录活性负相关，的转录活性负相关，从而与从而与 CaP 危险度及危险度及 TNM 分期，分期，Gleason 评分评分 负相关。负相关。Ingles SA（1997）报告报告 CAG重复重复 20 和和 18 者，者，CaP 危险度相应上升危险度相应上升 2 倍和倍和 3 倍；倍；Balic I（2002）报告报告 CAG 重复重复
19、 墨西哥人墨西哥人 美国白人美国白人 美国黑人。美国黑人。中国汉族中国汉族 CAG 平均重复长度为平均重复长度为 23；20者仅占者仅占 10%；22者，者，CaP 危险度上升危险度上升 2.39 倍。倍。Vit.D 缺乏相关于缺乏相关于 CaP 危险度。危险度。1,25(OH)2D3 与与VDR 结合调控靶基因表达，相关于多种肿瘤的结合调控靶基因表达，相关于多种肿瘤的 进程。进程。VDR 基因位于基因位于 12q12-14,3,端可能存在的端可能存在的 Bsm1、Apa 1 和和 Taq 1 三种多态性形式与三种多态性形式与 CaP 的发生显著的发生显著 相关。相关。Bsm 1 和和 Taq
20、 1 基因型基因型 频度与欧美频度与欧美 CaP 高发群体高发群体 显著显著 相关。相关。VDR 基因基因 Bsm1、Apa1 和和 Taq1 多态性与中国人多态性与中国人 CaP 风险无相关。风险无相关。HSD 17 B3、A1B1/SRC-3、E-cadherin、hOGG1、ecNOS、HPC2/ELAC 2、XRCC1、cyclin D1、CCND 1 等等 以基因芯片技术对去势大鼠以基因芯片技术对去势大鼠 及及 去势后补充外源睾酮大鼠去势后补充外源睾酮大鼠 筛选筛选 雄激素应答基因，表达高于雄激素应答基因，表达高于 2.3 倍的上调表达基因倍的上调表达基因 162 个，下调基因个，下
21、调基因 143 个。个。美国美国 Pei Lin 1997，首先于大鼠垂体瘤首先于大鼠垂体瘤 中分离中分离 PTTG，编码编码 202 个氨基酸构建的蛋白质，多种肿瘤细胞中高表个氨基酸构建的蛋白质，多种肿瘤细胞中高表 达，达，睾丸组织低表达，正常组织无表达。睾丸组织低表达，正常组织无表达。PTTG 基因基因 转染转染 NIH 3T3 细胞，高表达，致恶性转化。细胞，高表达，致恶性转化。PTTG 基因是基因是 c-myc 的转录激活因子；的转录激活因子；PTTG 可使细胞可使细胞 VEGF、EGF 2 上调表达。上调表达。促进肿瘤的血管形成；促进肿瘤的血管形成；非雄激素依赖性非雄激素依赖性 Ca
22、P 细胞系细胞系 PC3、DU 145 的的 PTTG 表达明显高于依赖性细胞系表达明显高于依赖性细胞系 LN CaP。临床治疗中，临床治疗中，CaP 均会发生向非激素依赖性的均会发生向非激素依赖性的 转化，可能与转化，可能与 PTTG 上调表达有关。上调表达有关。PSA prostate specific antigen PSMA prostate specific membrane antigen PAP prostatic acid phosphatase 最重要的前列腺标志性特异蛋白；最重要的前列腺标志性特异蛋白；并非并非 CaP 的特异性标志，的特异性标志，BPH 和和 前列腺炎时，
23、亦会上升；前列腺炎时，亦会上升；认识始于认识始于 1977 年年 Roswell Park Memorial Institute 的工作，的工作，1986 年应用于临床，成为年应用于临床，成为 BPH/CaP 的敏感检的敏感检 测测 指指 标；标；检测检测 CaP 的敏感性为的敏感性为 75 78%，特异性为，特异性为 40 60%。前列腺腺泡前列腺腺泡 及及 导管上皮细胞导管上皮细胞 合成合成 PSA，储存于胞浆小体，储存于胞浆小体，粗面内质网粗面内质网 和和 溶酶体，以胞吐作用分泌入前列腺导管腔内；溶酶体，以胞吐作用分泌入前列腺导管腔内；射精时，大部分射精时，大部分 PSA 释放入精液，构
24、成释放入精液，构成浓度达浓度达 0.2 5 g/L;精液中含有的精液中含有的 凝素凝素、纤溶酶，形成精液凝块，射精纤溶酶，形成精液凝块，射精 时发挥集聚精子的作用；时发挥集聚精子的作用；PSA 的蛋白水解作用则的蛋白水解作用则 解聚精子使之运动。解聚精子使之运动。少量少量 PSA 可通过上皮基底膜可通过上皮基底膜 和和 前列腺间质前列腺间质 弥弥 散入血；散入血；CaP 后，后，PSA 的合成并未增加，只是基底膜的合成并未增加，只是基底膜 屏屏 障破坏，大量障破坏，大量 PSA 释放入血；释放入血；另外另外 CaP 细胞极细胞极 性性 消失，胞吐消失，胞吐 PSA 直接进入前列腺间质，亦使直接
25、进入前列腺间质，亦使 血清血清 PSA 上升。上升。除前列腺组织，除前列腺组织，PSA 可在尿道旁腺，肛腺，顶可在尿道旁腺，肛腺，顶 泌汗腺，乳汁及泌汗腺，乳汁及 唾液腺肿唾液腺肿 瘤中发现。瘤中发现。PSA 是一种丝氨酸蛋白酶，属腺激肽释放酶类，是一种丝氨酸蛋白酶，属腺激肽释放酶类，亦称亦称 人类激肽释放酶人类激肽释放酶3（human Kallikrein 3）编码基因位于编码基因位于19q，编码编码 237 个氨基酸构成的个氨基酸构成的 单键糖蛋白，具糜蛋白酶样活性；单键糖蛋白，具糜蛋白酶样活性；PSA 分子量分子量 34000 Daltons，半衰期半衰期 2.2 3.2 天。天。女性女
26、性 尿道后部腺体尿道后部腺体 在胚胎时期与男性前列腺在胚胎时期与男性前列腺 同源，亦受同源，亦受 内分泌的影响与调控。内分泌的影响与调控。女性女性 血清中血清中 有微量有微量 PSA 的存在。的存在。临床可发生慢性炎症临床可发生慢性炎症 或或 结节性瘤样增生，导致结节性瘤样增生，导致 女性女性 前列腺残迹增生肥大，女性前列腺性闭塞前列腺残迹增生肥大，女性前列腺性闭塞 综合征。综合征。(1)PSA 界值（界值（nadir）标准正常和异常的临界值标准正常和异常的临界值 4 ng/ml 0 4.0 ng/ml （Hybritech）0 2.5 ng/ml （Yang）0 5.0 ng/ml （DPC
27、,diagnostic products corp）PSA具有前列腺组织的特异性；具有前列腺组织的特异性；诊断诊断 CaP 的敏感性为的敏感性为 75%，而特异性仅，而特异性仅 40%；4 10 ng/ml 值域为值域为 前列腺良、恶性病患的重叠区。前列腺良、恶性病患的重叠区。约约 45%的早期的早期 CaP，PSA 4 ng/ml 男性，前列腺穿刺活检男性，前列腺穿刺活检 50%为阴性；为阴性；PSA 4 10 ng/ml 时，对时，对 CaP 诊断的敏感性为诊断的敏感性为 25%；前列腺活检致前列腺活检致 PSA 升高，中值升高，中值 7.9 ng/ml，约约 15 天后天后 回复；回复；
28、TURP 致致 PSA 升高，中值升高，中值 5.9 ng/ml，约约 17 天后回复；天后回复；非那甾胺（保列治，非那甾胺（保列治，5-还原酶还原酶 抑制剂），抑制剂），5 mg/天，天，3 个月，个月，PSA 可下降可下降 50%。(2)PSA 在血清中的分布在血清中的分布 两种形式：与血浆蛋白结合两种形式：与血浆蛋白结合 或或 游离存在。游离存在。PSA 形式形式 百分构成百分构成 与蛋白结合的与蛋白结合的 PSA 60 95%1 抗糜蛋白酶（抗糜蛋白酶（ACT）60 90%2 巨球蛋白（巨球蛋白（A2M）10 20%1 蛋白酶抑制物（蛋白酶抑制物（API）1 5%游离游离 PSA 5
29、40%临床临床 总总PSA，不包括不包括A2M-PSA，其分子的空间其分子的空间 排列屏蔽了特征性抗原，无法为免疫化学法检测。排列屏蔽了特征性抗原，无法为免疫化学法检测。（3）以）以 PSA 为基础引申的临床相关指标为基础引申的临床相关指标 年龄标准化年龄标准化 PSA PSA 速度速度 （PSAV，PSA-DT）PSA 密度密度 （PSAD，PSACV）游离游离 PSA/总总 PSA PSA 半值时间半值时间（4）年龄标准化）年龄标准化 PSA 1993 年年 Oesterling 根据随年龄增加，由于前根据随年龄增加，由于前 列腺亚临床感染或微小非典型增生病灶，致列腺亚临床感染或微小非典型
30、增生病灶，致 PSA 水平相应提高，提出水平相应提高，提出 年龄标准化年龄标准化 PSA 概念。概念。年龄标准化年龄标准化 PSA 参照值（参照值（ng/ml）及其特异性（及其特异性（%）年龄域年龄域 黑人黑人 白人白人 亚洲人亚洲人 4049 02.0(93)02.5(95)02.0(95)5059 04.0(88)03.5(95)03.0(95)6069 04.5(81)04.5(95)04.0(95)7079 05.5(78)06.5(95)05.0(95)对对 5059 岁男性岁男性 CaP 检出率可提高检出率可提高 15（818）%但同时增加了但同时增加了45%的活检操作；的活检操作
31、；对对 60 岁男性岁男性 检出率下降检出率下降 4 22%活检率减少活检率减少 21%；对对 70 岁男性岁男性 减少了减少了 44%的活检的活检 因此约因此约 50%的局限性的局限性 CaP 可能漏诊。可能漏诊。实际应用价值有待改进。实际应用价值有待改进。（5）PSA 速度（速度（PSA Velocity）1992 年年 Carter 首先提出；首先提出；CaP 前前 5 7 年，年，PSA 随年龄增长缓慢线性上升，随年龄增长缓慢线性上升，PSAV 正常值正常值 0-0.3 ng/ml 年，年，CaP 快于快于 BPH；PSAV 0.75 ng/ml 年年 诊断诊断 CaP 的敏感性为的敏
32、感性为72%，特异性为，特异性为 95%；当当 PSA 4 ng/ml 时时 PSAV 正常值调整为正常值调整为 0.4 ng/ml 年；年；两年内检测两年内检测 3 次次 PSA PSAV=(PSA2-PSA1)+(PSA3 PSA2)/2（年年）3 次次 PSA 检测超过检测超过 2 年，或检测间隔年，或检测间隔 1.01.5 年年 PSAV=（1/2）(PSA2 PSA1)/时间时间1-2 +（PSA3 PSA2）/时间时间2-3 生理性生理性 PSA 缓增掩盖了缓增掩盖了 CaP 的发生的发生;长时间长时间 PSA 的监测可能延误的监测可能延误 CaP 的确诊；的确诊；BPH，尿路梗阻
33、，生理差异，检测方法可能造成尿路梗阻，生理差异，检测方法可能造成 误差；误差；PSAV 不适于不适于CaP 筛查，但可用于低风险群体检测；筛查，但可用于低风险群体检测；可用于可用于 70 岁，不适宜根治性治疗的群体；岁，不适宜根治性治疗的群体；对于第一次活检对于第一次活检（-）者，决定何时再次活检。者，决定何时再次活检。（6）PSA 密度密度 （PSA density)正常参考值正常参考值 PSAD 0.15 PSAD=血清血清PSA值值/0.5（前列腺长（前列腺长宽宽厚）厚）cm3 前列腺癌前列腺癌 PSAD 一般较一般较 BPH 高高 10 倍；倍；PSA 0.15，应予前列腺活检；应予前
34、列腺活检；经直肠超声测定前列腺体积经直肠超声测定前列腺体积 难于精确；难于精确；前列腺移行带前列腺移行带 PSAD 可能更有应用价值。可能更有应用价值。PSA癌体积（癌体积（PSA Cancer Volume）计算每计算每 cm3 癌组织所产生的癌特异性癌组织所产生的癌特异性 PSA 值。值。（7）游离）游离 PSA（f PSA）与与 总总PSA（t PSA）的比值的比值 CaP 血清血清 t PSA 的主要构成是复合的主要构成是复合 PSA（c PSA）CaP f PSA 明显低于明显低于 BPH，原因尚不明确；原因尚不明确；参考界定值为：参考界定值为：f/t PSA 0.15 c/t PS
35、A 0.25 Catalona WJ 1998 年报告年报告 DRE（一）一）PSA 4-10 ng/ml 773 例例 f/t PSA 界定为界定为 0.25 敏感性为敏感性为 95%免除免除 20%活检；活检；f/t PSA 界定为界定为 0.22 敏感性为敏感性为 90%免除免除 29%活检；活检；Djavan B 2000 年报告年报告 PSA 4-10 ng/ml 首次前列腺活检首次前列腺活检(-)820 例例 f/t PSA 界定为界定为 0.3 时时 敏感性敏感性 90%免除免除 50%的第二次活检。的第二次活检。（8）前列腺特异膜抗原（）前列腺特异膜抗原（PSMA）750 个氨
36、基酸组成的前列腺上皮细胞个氨基酸组成的前列腺上皮细胞 跨膜糖蛋白；跨膜糖蛋白；在正常前列腺上皮细胞，在正常前列腺上皮细胞，CaP 癌细胞膜癌细胞膜 阳性表达；阳性表达；在在 高分级高分级 CaP 淋巴结淋巴结/骨转移骨转移 CaP 激素非依赖激素非依赖 性性 CaP 高表达；高表达；外周血外周血 PSMA 难于为免疫组化方法检测，应予难于为免疫组化方法检测，应予 RT-PCR 技术检测技术检测 PSM-mRNA；我院对我院对 CaP 及对照群体及对照群体 298 例例 PCR 检测，检测，CaP 诊断敏感性为诊断敏感性为 86.7%，特异性为，特异性为 96.5%；对高分期对高分期 CaP 和
37、激素难治和激素难治 CaP 更为敏感；更为敏感；作为血液中微量癌细胞的基因标志，可早期提作为血液中微量癌细胞的基因标志，可早期提 示示 CaP 血行转移；血行转移；单抗单抗 mAb HuJ 591 可识辨可识辨 PSMA 的膜外部分，的膜外部分，因而成为理想的因而成为理想的 单克隆抗体单克隆抗体 的的 治疗靶。治疗靶。前列腺癌（前列腺癌（CaP）临床进程缓慢，自然病程长，对于临床进程缓慢，自然病程长，对于 部分早期诊断，无症状的高龄患者部分早期诊断，无症状的高龄患者 可予随诊观察。可予随诊观察。对于临床分期对于临床分期 T1a T2b NO MO 的患者，的患者，可选择可选择 根治性前列腺切除
38、术（根治性前列腺切除术（RPT）或或 根治性放射治疗（根治性放射治疗（EBRT，3D-CRT）。）。对于局部进展的对于局部进展的 T3 4 患者，患者，可选择可选择 放射治疗联合内分泌治疗（放射治疗联合内分泌治疗（ADT）或或 单纯内分泌治疗。单纯内分泌治疗。播散性播散性 CaP，应予应予 内分泌治疗或联合以化疗，或内分泌治疗或联合以化疗，或 新药新药 物的靶向治疗，辅助以物的靶向治疗，辅助以 局部治疗。局部治疗。1.D,Amico AV 1998 年提出的年提出的 CaP 危险度评价系统及危险度评价系统及 美国美国 CaPSURE 集合集合 8685 例例 临床资料的相应结果临床资料的相应结
39、果 危险度危险度 5 年年 生化无复发生存率生化无复发生存率低危低危 PSA10 ng/ml,GS 6,T1-2a 85%中危中危 PSA 10.0120 ng/ml,GS 7,T2b 50%高危高危 PSA 20 ng/ml,GS 8,T3-4（T2c）33%JAMA 280:969,1998 2.美国超过美国超过30个研究单位和大学泌尿系纵向观测资料个研究单位和大学泌尿系纵向观测资料 提示提示 随时间进程，随时间进程，CaP 危险度危险度 的构成在移动的构成在移动 1989-1990 2001-2002 低危低危 31.2%47.7%中危中危 28.0%37.5%高危高危 40.9%14.
40、8%（P0.0001）目前（目前（2000 2002）这种移动仍在继续）这种移动仍在继续 低危由低危由 45.5%上升为上升为 49.5%高危由高危由 17.8%下降为下降为 14.0%J.Urol 170:S21,2003分析认为分析认为 1989-1990 2001-2002 T1-2 88.2%96.5%其中其中 T1 16.7%48.5%（P0.0001）PSA10 43.6%77.7%其中其中 PSA 20 32.8%7.2%（P0.0001）但但 GS6 77.1%66.4%其中其中GS 2-4 33.3%1.6%GS 7 12.9%24.8%GS 8-10 7.2%13.8%（P
41、=0.003）J.Urol 170:S21,20033.前列腺癌前列腺癌 自然病程的观察自然病程的观察 受到伦理学的批评受到伦理学的批评 以局限以局限 CaP，单予单予 RPT 患者的回顾，描述患者的回顾，描述 转归预测转归预测 Johns Hopkins Hospital 1982-1997 1997 例例 回顾回顾 10 年年 15 年年 肿瘤生存专率肿瘤生存专率 94%91%（95%CI.92%-96%)(95%CI.87%-94%)无转移生存率无转移生存率 87%82%（95%CI.76%-88%)其中组织学分级其中组织学分级 低低 100%中中 91%高高 43%JAMA 281:1
42、591,1999RPT 后后 15 年年 观察期内观察期内 生化失败（生化失败（BCF）15%（315/1997）BCF 中发生转移中发生转移 34%（103/304）5 年无转移生存率年无转移生存率 63%转移生存率转移生存率 43%生化失败生化失败 到出现到出现 临床转移临床转移 中值时间中值时间 8 年年 转移转移 发生后到发生后到 癌死亡癌死亡 中值时间中值时间 5 年年 JAMA 281:1591,19994.Cox 比例风险回归分析，在生化失败后，下述因素比例风险回归分析，在生化失败后，下述因素 对临床出现转移的风险预测，具有显著差异统计学对临床出现转移的风险预测，具有显著差异统计
43、学 的的 提示意义（提示意义（P 0.001)Gleason Score 8 10 vs.5 7 PSA 复发时间复发时间 2 年年 vs.2 年年PSA DT 10 个月个月 vs.10 个月个月 JAMA 281:1591,1999 五五 根治性前列腺切除手术（根治性前列腺切除手术（RPT)的适应证的适应证 心肺功能的储备能力较好，预期生命在心肺功能的储备能力较好，预期生命在 10 年以上；年以上；前列腺穿刺活检阳性前列腺穿刺活检阳性 或或 TURP 病理证实为病理证实为 CaP；临床推断分期为临床推断分期为 T1b,T2a,b 或或 低分化的低分化的 T1a 病变；病变；无盆腔淋巴结转移
44、无盆腔淋巴结转移 及及 远位转移远位转移 局部进展期局部进展期 CaP(T3-4 NO-2 MO)：扩展达包膜外，侵犯区域淋巴结，浸润周围组织结构，扩展达包膜外，侵犯区域淋巴结，浸润周围组织结构，但无但无 远位转移。远位转移。无手术（无手术（RPT+LND)治愈可能治愈可能 推荐推荐 EBRT+ADT RPT 的手术死亡率为的手术死亡率为 1 5%术后主要并发症是术后主要并发症是 性能力性能力 和和 尿控能力尿控能力 的丧失；的丧失；以前阳痿发生率高达以前阳痿发生率高达 90%，但患者阴茎感觉正常，可达性高潮；但患者阴茎感觉正常，可达性高潮；1982 年年 Walsh PC 和和 Donker
45、 PJ 描述了支配阴茎描述了支配阴茎 海绵体的海绵体的 盆神经丛盆神经丛 及其分支结构，提出及其分支结构，提出 保留性保留性 神经的神经的 RPT 术式，术式，术后术后 1 年内，年内，50%-80%的患者的患者 性功能性功能 可恢复可恢复 正常。正常。盆神经丛盆神经丛 位于肛管齿状线上方位于肛管齿状线上方 5 11 cm 直肠侧面，中心直肠侧面，中心 与精囊尖部与精囊尖部 相对；相对；神经分支支配神经分支支配 膀胱、输尿管、精囊膀胱、输尿管、精囊 及及 前列腺，前列腺，其终末支其终末支 穿出盆腔穿出盆腔 支配支配 阴茎海绵体；阴茎海绵体；终末支终末支 与与 被膜血管被膜血管 共同构成共同构成
46、 左右支左右支 血管神经束，血管神经束，走行于前列腺背外侧；走行于前列腺背外侧；CaP 突破被膜，侵犯血管神经束突破被膜，侵犯血管神经束 或或 RPT 损伤，损伤，导致阳痿。导致阳痿。20 年来年来 RPT 的其他改进的其他改进 经经耻骨后入路耻骨后入路 较会阴切口，视野清楚，可整块较会阴切口，视野清楚，可整块 切除前列腺，两侧精束，输精管壶腹部切除前列腺，两侧精束，输精管壶腹部 及及 膀胱膀胱 颈部袖状切除，同时可探查切除颈部袖状切除，同时可探查切除 盆腔淋巴结。盆腔淋巴结。前列腺尖部准确解剖，保留前列腺尖部准确解剖，保留 控制尿道横纹肌控制尿道横纹肌/平平 滑肌的神经丛分支，改善了术后的滑
47、肌的神经丛分支，改善了术后的 控尿能力控尿能力。切除切除 髂内与闭孔淋巴结，保留髂内与闭孔淋巴结，保留 髂外动脉表浅淋髂外动脉表浅淋 巴管，缓解了术后的巴管，缓解了术后的 下肢水肿下肢水肿。背静脉丛精确解剖，创造背静脉丛精确解剖，创造无血视野无血视野，手术输血，手术输血 2%。输精管、精囊切除，避免切入输精管、精囊切除，避免切入 前列腺尖部，降低前列腺尖部，降低 手术切缘阳性率手术切缘阳性率。Johns Hopkins 医院医院 1982 1991 T1-2 RPT 955 例例10年年 生化控制率生化控制率 70%生化失败，临床（一）生化失败，临床（一）23%局部复发率局部复发率 4%远位转
48、移率远位转移率 7%Urol Clin North Am 20:713,1993局部局部/区域病况（区域病况（Jewett）RPT 10年生化控制概率年生化控制概率 局限于前列腺局限于前列腺 85%被膜侵犯被膜侵犯 82%GS 2-6，被膜（被膜（+），切缘（），切缘（-）（）（C1）54%GS7-10，被膜（被膜（+），切缘（），切缘（-）（）（C2）42%精囊（精囊（+）（）（C3）43%盆腔淋巴结（盆腔淋巴结（+）0%Urol Clin North Am 20:713,1993 血管神经丛血管神经丛 RPT后后 性能力保持的概率性能力保持的概率 保留双侧保留双侧 58%切除一侧部分切除一
49、侧部分 22%广泛切除一侧广泛切除一侧 20%广泛切除双侧广泛切除双侧 1%Urol Clin North Am 20:713,1993RPT后后 性能力保持的概率性能力保持的概率 血管神经束血管神经束年龄年龄 总率（总率（%）保留双侧（保留双侧（%）切除一侧（切除一侧（%）70 25 22 0 Urology 32:498,1988Steiner MS 593 例例 CaP RPT 后后 保持完全控尿能力的概率保持完全控尿能力的概率全部全部 92%70岁以上者岁以上者 86%保留双侧血管神经束保留双侧血管神经束 94%保留单侧保留单侧 92%双侧切除双侧切除 81%阳萎者阳萎者 94%J.U
50、rol 142:1227,19891910 Paschkin 奥地利奥地利 镭源镭源 膀胱镜膀胱镜1911 Pasteau 法国法国 镭源镭源 导尿管导尿管1915 Young和和Frontz 美国美国 镭源置于尿道、膀胱镭源置于尿道、膀胱 或直肠或直肠1922 Barringer 美国美国 镭针植入镭针植入1934 Widmann 美国美国 高压高压 X 射线射线1946 Hultberg 瑞典瑞典 镭镭 射线射线1941 Huggins 和和 Hodges 发现发现 CaP 的激素依赖性，的激素依赖性，开始睾丸切除术开始睾丸切除术 和和 内分泌治疗，放疗被搁置。内分泌治疗，放疗被搁置。19
