1、节拍化疗专题知识节拍化疗专题知识v背景v历史和概念v结语v相关研究v产生机制2节拍化疗专题知识背景v癌症化学治疗发展数十年来，主流的药物治疗方式是针对分裂中的癌细胞给予尽可能较大剂量的化疗药物，以期达成较佳的癌细胞毒杀作用及临床治疗效果。v实际临床应用上，则是经常采用接近最大容忍剂量（maximum tolerated dose;MTD）的化学治疗。这种治疗方式对身体其它细胞分裂较为频繁的正常组织如骨髓、肠胃及其它黏膜、生殖细胞及毛发组织等也容易造成程度不一的伤害。3节拍化疗专题知识背景v因此”剂量愈大愈好”的 概念在癌症治疗上并非放诸四海皆准的真理。反倒是某些较低剂量的化学治疗，如急性淋巴性
2、白血病的维持性治疗（maintenance chemotherapy）可以有效地改善病人的存活。v低剂量的化学治疗因此是一个相当值得探讨的课题。4节拍化疗专题知识v背景v历史和概念v结语v相关研究v产生机制5节拍化疗专题知识节拍化疗的历史和概念v在肿瘤生长、发展、转移过程中，肿瘤血管生成占有特殊地位。肿瘤初期无血供的小结节形成缓慢生长，在细胞增殖和凋亡速度相抵阶段，肿瘤可以长期处于休眠状态。然而一旦肿瘤内血管生成过程开启，肿瘤即不再受到抑制而疯狂生长，如侵袭力、转移能力增强。显而易见，对于肿瘤组织，血管生成显而易见，对于肿瘤组织，血管生成（angiogenesis）是其持续生长和转）是其持续生
3、长和转移所必需的。肿瘤基质象肿瘤细胞本身移所必需的。肿瘤基质象肿瘤细胞本身一样，在肿瘤的生长、发展、转移过程一样，在肿瘤的生长、发展、转移过程中也起着重要作用。中也起着重要作用。6节拍化疗专题知识v1971年Folkman首次大胆地提出抑制肿瘤血管生成可以作为治疗实体瘤的新途径的假说。v在2000年Folkman实验室的Browder在动物实验中首次发现常规用于肿瘤的化疗药物，在较低剂量和较高频率给药的模式下，可促进肿瘤组织中的血管内皮细胞凋亡，即使肿瘤细胞已经对该化疗药物耐药，也可达到使肿瘤消失的目的。7节拍化疗专题知识2006年中国又批准重组人血管内皮抑素用于肺癌的治疗 2004年首个抗血
4、管内皮生长因子（VEGF）单抗被美国FDA批准用于结肠癌治疗采用小剂量化疗药物（通常为常规通常为常规剂量的剂量的1/101/3）,长时间连续或高频率(每周每周13次次)给药，其实质就是抗肿瘤血管生成，也叫抗肿瘤血管生成化疗（anti-angiogenesis chemotherapy）。8节拍化疗专题知识v背景v历史和概念v结语v相关研究v产生机制9节拍化疗专题知识节拍化疗的机制节拍化疗的机制 免疫增强作用。免疫增强作用。活化的血管内皮细胞较肿瘤细胞对化疗药活化的血管内皮细胞较肿瘤细胞对化疗药物更敏感。物更敏感。对促肿瘤血管生成因子和抗肿瘤血管生对促肿瘤血管生成因子和抗肿瘤血管生成成 因子平衡
5、的影响。因子平衡的影响。这是因为血管内皮细胞遗传这是因为血管内皮细胞遗传物质稳定，在增殖过程中不物质稳定，在增殖过程中不易获得耐药性。已有实验表易获得耐药性。已有实验表明：在小鼠卵巢癌移植瘤中，明：在小鼠卵巢癌移植瘤中，活化的血管内皮细胞对紫杉活化的血管内皮细胞对紫杉醇的敏感性是卵巢癌细胞的醇的敏感性是卵巢癌细胞的10100倍倍。抑制血管内皮祖细胞。抑制血管内皮祖细胞。10节拍化疗专题知识v在动物和人体试验中，节拍化疗后，循环的血管内皮祖细胞得到持续抑制。而每34周一次的常规剂量化疗，由于化疗间歇期较长，循环的血管内皮祖细胞易反弹；血管内皮祖细胞是血管内皮细血管内皮祖细胞是血管内皮细胞前体，由
6、骨髓产生、具有定胞前体，由骨髓产生、具有定向游走肿瘤血管床并在肿瘤组向游走肿瘤血管床并在肿瘤组织中形成新生血管的能力。织中形成新生血管的能力。11节拍化疗专题知识节拍化疗的机制节拍化疗的机制 免疫增强作用。免疫增强作用。活化的血管内皮细胞较肿瘤细胞对化疗药活化的血管内皮细胞较肿瘤细胞对化疗药物更敏感。物更敏感。对促肿瘤血管生成因子和抗肿瘤血管生对促肿瘤血管生成因子和抗肿瘤血管生成成 因子平衡的影响。因子平衡的影响。抑制血管内皮祖细胞。抑制血管内皮祖细胞。12节拍化疗专题知识vKerbel在小鼠移植瘤实验证实，用含有小剂量CTX的水给小鼠长期饮用，可抑制95%小鼠肿瘤生长，同时显著升高血循环中具
7、有抑制血管内皮生长的血小板反应素-1（Thrombospondin-1，TSP-1）水平。如果在TSP-1已敲除的转基因小鼠中，CTX则不再具有抑制肿瘤血管生成的作用。因此，该实验至少说明小剂量CTX是通过促进抗肿瘤血管生成因子TSP-1生成来实现的。还有许多实验表明，节拍化疗还可减少外周血循环中的VEGF、PDGF等促肿瘤血管生成因子的作用。13节拍化疗专题知识节拍化疗的机制节拍化疗的机制 免疫增强作用。免疫增强作用。活化的血管内皮细胞较肿瘤细胞对化疗药活化的血管内皮细胞较肿瘤细胞对化疗药物更敏感。物更敏感。对促肿瘤血管生成因子和抗肿瘤血管生对促肿瘤血管生成因子和抗肿瘤血管生成成 因子平衡的
8、影响。因子平衡的影响。抑制血管内皮祖细胞。抑制血管内皮祖细胞。人体中人体中CD4(+)CD25（+）的调节性）的调节性T淋巴细胞是一种免疫抑制性淋巴细胞是一种免疫抑制性T淋巴淋巴细胞，该细胞对化疗药物环磷酰胺细胞，该细胞对化疗药物环磷酰胺高敏感，节拍给予环磷酰胺显著降高敏感，节拍给予环磷酰胺显著降低外周血低外周血CD4+CD25+的调节性的调节性T淋淋巴细胞，并因此增强免疫功能。巴细胞，并因此增强免疫功能。14节拍化疗专题知识 有研究显示口服环磷酰胺节律性化疗有研究显示口服环磷酰胺节律性化疗在进展期肿瘤病人在进展期肿瘤病人,可以诱导循环调节可以诱导循环调节T细细胞和胞和NK细胞抑制功能的抑制细
9、胞抑制功能的抑制,导致外周导致外周T细胞增生和固有杀伤活性的恢复。因此细胞增生和固有杀伤活性的恢复。因此,环磷酰胺节拍性化疗不仅影响肿瘤血管形环磷酰胺节拍性化疗不仅影响肿瘤血管形成成,而且大大减少调节而且大大减少调节T细胞的免疫抑制细胞的免疫抑制,有有利于良好的控制肿瘤生长。利于良好的控制肿瘤生长。15节拍化疗专题知识16节拍化疗专题知识v背景v历史和概念v结语v相关研究v产生机制17节拍化疗专题知识相关研究急性淋巴细胞急性淋巴细胞白血病白血病 乳腺癌乳腺癌 结直肠癌结直肠癌 多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤肺癌肺癌胃癌胃癌18节拍化疗专题知识化疗药物的选择化疗药物的选择-卡培他滨卡培他滨1卡培他滨药
10、物剂量的选择卡培他滨药物剂量的选择2卡培他滨相关的实验研究卡培他滨相关的实验研究3卡培他滨节拍化疗的优势卡培他滨节拍化疗的优势419节拍化疗专题知识20节拍化疗专题知识化疗药物的选择化疗药物的选择-卡培他滨卡培他滨1卡培他滨药物剂量的选择卡培他滨药物剂量的选择2卡培他滨相关的实验研究卡培他滨相关的实验研究3卡培他滨节拍化疗的优势卡培他滨节拍化疗的优势422节拍化疗专题知识卡培他滨剂量的选择卡培他滨剂量的选择每次口服500 mg/(m2.d)1每天2次2连续服用4周3休息1周4每5周为1个化疗周期523节拍化疗专题知识24节拍化疗专题知识化疗药物的选择化疗药物的选择-卡培他滨卡培他滨1卡培他滨药
11、物剂量的选择卡培他滨药物剂量的选择2卡培他滨相关的实验研究卡培他滨相关的实验研究3卡培他滨节拍化疗的优势卡培他滨节拍化疗的优势425节拍化疗专题知识建立裸鼠人胃癌移植瘤模型,观察肿瘤生长情况GENE THERAPY OF HEPATOCHELLULAR CANCER WITH MOUSE IFN-GENE COMPLEXED TO CATIONIC LIPOSOMES对照组小鼠肿瘤生长迅速,在接种后第42天,肿瘤体积平均达到2400234 mm3;对比之下,MTD组和LDM组肿瘤体积分别只有1334186 mm3和86596 mm3。持续给予卡培他滨节律化疗,在治疗3周后,与MTD组相比,肿瘤
12、生长明显延缓(P0.05)。对照组对照组:生理盐水生理盐水0.1ml,每天每天1次灌胃次灌胃;MTD组组:卡培他滨卡培他滨500 mg/kg,每日每日l次灌胃次灌胃,连续连续2周周,间歇间歇1周周;LDM组组:卡培他滨卡培他滨200 mg/kg,每日每日l次灌胃次灌胃26节拍化疗专题知识实时定量PCR分析肿瘤组织中VEGFmRNA的表达水平 LDM组的组的VEGFmRNA的表达水平较对的表达水平较对照组明显减低照组明显减低(P0.05)。27节拍化疗专题知识各组小鼠肿瘤组织免疫组化检测结果各组小鼠肿瘤组织免疫组化检测结果(x-s)28节拍化疗专题知识化疗药物的选择化疗药物的选择-卡培他滨卡培他
13、滨1卡培他滨药物剂量的选择卡培他滨药物剂量的选择2卡培他滨相关的实验研究卡培他滨相关的实验研究3卡培他滨节拍化疗的优势卡培他滨节拍化疗的优势429节拍化疗专题知识1Diagram 2Diagram3生存情况生存情况 肿瘤大小肿瘤大小主观症状和生活主观症状和生活质量的改变质量的改变 Diagram 2Diagram 332化疗疗效评价日本和韩国的日本和韩国的期临床试验采用卡培他滨单期临床试验采用卡培他滨单药治疗晚期胃癌药治疗晚期胃癌,有效率分别达有效率分别达25%和和34%,中位生存时间分别为中位生存时间分别为8.9个月和个月和9.5个月个月 手足综合征、消化系统和血液不良反手足综合征、消化系统
14、和血液不良反应多为应多为度度,患者能够耐受患者能够耐受,中途无中途无需停药需停药30节拍化疗专题知识最大耐受剂量最大耐受剂量节拍化疗节拍化疗治疗靶点治疗靶点增值的肿瘤细胞增值的肿瘤细胞肿瘤血管活化的内肿瘤血管活化的内皮细胞皮细胞抗癌效果抗癌效果易发生耐药易发生耐药MTD化疗耐药者仍化疗耐药者仍有效有效用药用药住院、短期住院、短期门诊、长期门诊、长期每次给药剂量每次给药剂量大大较小较小延长生存期延长生存期一般一般明显明显医疗费用医疗费用高、极高高、极高较低较低毒副反应毒副反应严重严重轻微轻微止呕、注射集落刺止呕、注射集落刺激因子激因子常规使用常规使用很少需要，无促进很少需要，无促进CPEs之虞之
15、虞与抗血管生成、分与抗血管生成、分子靶向药物或瘤苗子靶向药物或瘤苗合用合用优势未能得以显现优势未能得以显现提高疗效提高疗效31节拍化疗专题知识v 背景v历史和概念v问题与展望 v相关研究v产生机制节拍化疗节拍化疗32节拍化疗专题知识展望展望v节拍化疗不仅是用药方式上的改变，也是肿节拍化疗不仅是用药方式上的改变，也是肿瘤治疗策略的转变和药物治疗靶点的重新认瘤治疗策略的转变和药物治疗靶点的重新认定。节拍化疗在改变着人们对化疗和综合治定。节拍化疗在改变着人们对化疗和综合治疗的认识，从单纯肿瘤细胞靶向治疗转变到疗的认识，从单纯肿瘤细胞靶向治疗转变到肿瘤细胞和血管内皮细胞双重靶向治疗作用，肿瘤细胞和血管内皮细胞双重靶向治疗作用，观念的改变会让肿瘤治疗变得更轻松、更有观念的改变会让肿瘤治疗变得更轻松、更有效。效。33节拍化疗专题知识节拍化疗存在的问题最佳剂量最佳剂量最佳频率最佳频率问题问题？药物药物适合节拍适合节拍化疗化疗？肿瘤肿瘤适合节适合节拍化疗拍化疗我适合吗？我适合吗？34节拍化疗专题知识谢谢！谢谢！35节拍化疗专题知识下一讲：王鸿儒下一讲：王鸿儒 吉非替尼在肺癌中的临床应用吉非替尼在肺癌中的临床应用36节拍化疗专题知识
