1、原发性肝癌诊疗规范原发性肝癌诊疗规范 -内科治疗内科治疗中日联谊医院血液肿瘤科中日联谊医院血液肿瘤科 干惠珠干惠珠高危人群的监测筛查高危人群的监测筛查 肝癌早期诊断对有效治疗和长期生存至关重要肝癌早期诊断对有效治疗和长期生存至关重要 肝癌致病因素肝癌致病因素 肝炎病毒感染肝炎病毒感染 食物黄曲霉毒素污染食物黄曲霉毒素污染 长期酗酒长期酗酒 农村饮水蓝绿藻类毒素污染等农村饮水蓝绿藻类毒素污染等 筛查筛查 血清甲胎蛋白（血清甲胎蛋白（AFPAFP）肝脏超声检查（肝脏超声检查（USUS）其他其他肝脏代谢疾病其他其他肝脏代谢疾病自身免疫性疾病自身免疫性疾病隐原性肝病隐原性肝病隐原性肝硬化隐原性肝硬化
2、高危人群一般每隔高危人群一般每隔6 6个月进行一次检查个月进行一次检查 高危人群：高危人群：4040岁的男性或岁的男性或5050岁女性；岁女性；具有具有HBVHBV和和/或或HCVHCV感染；感染；嗜酒、合并糖尿病以及有肝癌家族史嗜酒、合并糖尿病以及有肝癌家族史 AFPAFP持续升高是发生持续升高是发生HCCHCC的危险因素的危险因素高危人群的监测筛查高危人群的监测筛查肝癌的诊断标准肝癌的诊断标准病理学诊断标准病理学诊断标准 肝脏占位病灶或者肝外转移灶肝脏占位病灶或者肝外转移灶 活检或手术切除组织标本活检或手术切除组织标本 经病理组织学和经病理组织学和/或细胞学检查诊断为或细胞学检查诊断为HC
3、CHCC 金标准金标准肝癌的诊断标准肝癌的诊断标准临床诊断标准临床诊断标准 影像学检查结果影像学检查结果在实体瘤中，唯有在实体瘤中，唯有HCC可采用临床诊断标准可采用临床诊断标准慢性肝病背景慢性肝病背景 AFP水平水平 HCC诊断诊断肝癌的诊断标准肝癌的诊断标准临床诊断标准临床诊断标准 规范要求满足下列条件可以确立规范要求满足下列条件可以确立HCCHCC的临床诊断的临床诊断 同时满足以下条件中的（同时满足以下条件中的（1）+（2）a两项或者（两项或者（1）+（2）b+（3）三项）三项（1）具有）具有肝硬化以及肝硬化以及HBV和和/或或HCV感染感染（HBV和和/或或HCV抗原阳性）的证据抗原阳
4、性）的证据（2）典型的典型的HCC影像学特征影像学特征：同期多排：同期多排CT扫描和扫描和/或动态对比增强或动态对比增强MRI检查检查显示肝脏占位在动脉期快速不均质血管强化，而静脉期或延迟期快速洗脱显示肝脏占位在动脉期快速不均质血管强化，而静脉期或延迟期快速洗脱a.肝脏占位直径肝脏占位直径2cm，CT和和MRI两项影响学检查中有一项显示肝脏占位两项影响学检查中有一项显示肝脏占位具有具有上述肝癌的特征上述肝癌的特征b.肝脏占位直径为肝脏占位直径为12cm，则，则需要需要CT和和MRI两项影像学检查显示肝脏占位两项影像学检查显示肝脏占位具具有上述肝癌的特征有上述肝癌的特征（3 3）AFP400g/
5、L持续持续1个月或个月或200g/L持续持续2个月个月，并能排除其他原因引，并能排除其他原因引起的起的AFP升高，包括妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及继发性肝癌升高，包括妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及继发性肝癌等等肝癌诊断流程肝癌诊断流程慢性肝病和慢性肝病和/或肝硬化患者或肝硬化患者 (AFP+US)/6mAFPAFP（+）发现结节发现结节 无结节无结节 肝穿刺活检和肝穿刺活检和/或或DSA检查检查 直径直径1cm1cm AFPAFP（-）动态增强影像学检查动态增强影像学检查 多排多排CT/MRI扫描扫描 动态增强动态增强CT或或MRI 平描平描+动态增强动态增强 每每3个月，复
6、查个月，复查US等等 保持不变保持不变病灶增大病灶增大/影像学改变影像学改变进入其他按病灶进入其他按病灶大小诊断的流程大小诊断的流程必要时肝穿刺活检必要时肝穿刺活检 排除肝癌排除肝癌 明确诊断明确诊断 不能明确不能明确 影像学随访影像学随访 诊断诊断HCC，进入治疗流程，进入治疗流程 直径直径1cm AFP(-)AFP(+)1-2cm和和2种检查种检查均无典型表现均无典型表现 2cm和和1种检查种检查具有典型表现具有典型表现 有结节有结节 无结节无结节 典型表现典型表现 无典型表现无典型表现 按病灶大小进入随按病灶大小进入随访或其他诊断流程访或其他诊断流程 AFP+影像学随访影像学随访/2-3
7、个月个月(AFP+US)/6m进入流程进入流程肝癌的分期肝癌的分期BCLCBCLC分期分期 期别期别极早期极早期0期：期：PS评分评分 肝功能状态肝功能状态 HCC的的BCLC分期分期肿瘤状态肿瘤状态肿瘤数目肿瘤数目肿瘤大小肿瘤大小A期：期：B期：期：C期：期：D期：期：早期早期 中期中期 晚期晚期终末期终末期 0 0 0 0 0 01-21-2 3-4 3-4 单个单个 单个单个 3 3个以内个以内 多结节肿瘤多结节肿瘤门脉侵犯或门脉侵犯或N1N1、M1M1 任何任何 任何任何 3cm 2cm任何任何任何任何任何任何没有门脉高压没有门脉高压Child-Pugh A-BChild-Pugh A
8、-BChild-Pugh A-BChild-Pugh A-BChild-Pugh A-BChild-Pugh A-B Child-Pugh C Child-Pugh C 一般健康状态（一般健康状态（PSPS）评分）评分HCC通常也采用美国东部肿瘤协助组（通常也采用美国东部肿瘤协助组（ECOG）评分系统）评分系统具体如下：具体如下：0分：活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差别分：活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差别1分：能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从分：能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从 事较重的体力活动事较重的体力活动2
9、分：能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半时间可以分：能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半时间可以 起床活动起床活动3分：生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅分：生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅4分：卧床不起，生活不能自理分：卧床不起，生活不能自理5分：死亡分：死亡肝脏储备功能评估肝脏储备功能评估总胆红素（总胆红素（mol/L）3 肝功能肝功能Child-PughChild-Pugh分级分级 评分评分 1 2血清白蛋白（血清白蛋白（g/L）凝血酶原时间延长凝血酶原时间延长腹水腹水注：按积分法，注：按积分法，5-6分为分为A级，级，7-9
10、分分B级，级，10-15分分C级级 35 1-31-3秒秒 无无 28-35 34-514-64-6秒秒轻轻/中度中度51 6秒秒 重度重度 通常采用通常采用Child-Pugh分级和吲哚氰绿（分级和吲哚氰绿（ICG）清除试验等综合评价肝实质功能）清除试验等综合评价肝实质功能ICG清除试验清除试验主要反映肝细胞摄取能力及肝血流量主要反映肝细胞摄取能力及肝血流量ICG-R15的正常值的正常值12%，或通过清除曲线可测定肝血流量，或通过清除曲线可测定肝血流量 肝性脑病肝性脑病 无无 1-2期期 3-4期期原发性肝癌诊疗规范之内科治疗概述概述分子靶向治疗分子靶向治疗系统化疗系统化疗中医药治疗中医药治
11、疗其他治疗其他治疗概 述HCC治疗棘手的重要原因：治疗棘手的重要原因：同一脏器同时存在性质截然不同的两种疾病同一脏器同时存在性质截然不同的两种疾病我国我国HCC患者大多数具有乙肝和肝硬化背景，确诊时往往已达晚期，不能手术、患者大多数具有乙肝和肝硬化背景，确诊时往往已达晚期，不能手术、消融或消融或TACE治疗，即使可以手术，术后复发率也较高，长期生存率低，因此治疗，即使可以手术，术后复发率也较高，长期生存率低，因此,有必要积极采用多种方法综合治疗，包括系统治疗有必要积极采用多种方法综合治疗，包括系统治疗肝癌肝癌数据来源于2008-2009年中国肝癌特征和治疗现状调研结果有肝脏疾病有肝脏疾病78%
12、无肝脏疾病无肝脏疾病22%概 述p 对于对于Child-Pugh C级级 的患者，仅采取支持治疗是最常用和的患者，仅采取支持治疗是最常用和唯一的选择唯一的选择p 对于对于Child-Pugh A级或级或B级级，而无手术、消融或，而无手术、消融或TACE治治疗指征者，可以进行系统治疗疗指征者，可以进行系统治疗p 对于没有禁忌证的晚期对于没有禁忌证的晚期HCC患者，系统治疗优于支持对症患者，系统治疗优于支持对症治疗治疗大多数肝癌在确诊时即合并不同程度的肝功能不全大多数肝癌在确诊时即合并不同程度的肝功能不全患者的肝功能影响治疗决定的选择患者的肝功能影响治疗决定的选择概 述系统治疗的主要适应证：系统治
13、疗的主要适应证：p 已经发生肝外转移的晚期患者已经发生肝外转移的晚期患者p 局部病变，但不适合手术切除、射频或微波消融和局部病变，但不适合手术切除、射频或微波消融和TACE治疗，或者局部治疗失败进展者治疗，或者局部治疗失败进展者p 弥漫型肝癌弥漫型肝癌p 合并门静脉主干癌栓和合并门静脉主干癌栓和/或下腔静脉癌栓者或下腔静脉癌栓者HCC的分子靶向治疗 进入进入21世纪世纪以来，涌现出以来，涌现出一大批分子靶一大批分子靶向治疗药物。向治疗药物。分子靶向治疗分子靶向治疗为为HCC治疗治疗另辟蹊径另辟蹊径Jennifer L.Giglia,et al.Systemic Therapy for Adva
14、nced Hepatocellular Carcinoma:Past,Present,and Future.Cancer Control.April 2010,Vol.17,No.2,120-129索拉非尼治疗HCC的作用机制一种多靶点的多激酶抑制剂，通过以下途径抗一种多靶点的多激酶抑制剂，通过以下途径抗HCC:p抑制抑制VEGFR和和PDGFR 阻断肿瘤血管生成阻断肿瘤血管生成p阻断阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路信号传导通路 抑制肿瘤细胞增殖抑制肿瘤细胞增殖双重抑制、多靶点阻断的抗双重抑制、多靶点阻断的抗HCC作用作用索拉非尼索拉非尼SHARP研究结果OSTTPLlovet et a
15、l NEJM 2008;359:378-390与安慰剂相比，与安慰剂相比，索拉非尼显著延长晚期索拉非尼显著延长晚期HCC患者的患者的OS和和TTP，且耐受性良好。且耐受性良好。OS延长延长44%；TTP 延长延长 73%*有统计学意义的有统计学意义的OBrien-Fleming检验水准界值为检验水准界值为p=0.0077；CI=可信区间可信区间1008060402000510152025中位中位PFS：3.7 个月个月（95%CI:1.95.5）时间（月）时间（月）1008060402000510152025中位中位OS：7.4 个月个月（95%CI:3.211.6）索拉非尼联合小剂量5-FU
16、索拉非尼联合小剂量索拉非尼联合小剂量5-FU治疗晚期肝癌治疗晚期肝癌II期临床研究结果表明：该方案治疗期临床研究结果表明：该方案治疗晚期肝癌安全、有效，可延长患者中位晚期肝癌安全、有效，可延长患者中位PFS和中位和中位OS延长患者中位延长患者中位PFS和中位和中位OS一项纳入一项纳入53例晚期例晚期HCC患者（患者（72%为乙肝表面抗原阳性）的单臂研究。为乙肝表面抗原阳性）的单臂研究。Hsu CH,et al.Journal of Hepatology 2010;53:126-131索拉非尼在HCC治疗中的地位p多项国际多中心多项国际多中心III期临床研究证明，索拉非尼能延缓期临床研究证明，索
17、拉非尼能延缓HCC进进展，明显延长晚期患者生存期，安全性较好；不同地域、不展，明显延长晚期患者生存期，安全性较好；不同地域、不同基线水平和不同预后因素都有临床获益，疗效相似同基线水平和不同预后因素都有临床获益，疗效相似p已获得欧洲已获得欧洲EMEA、美国、美国FDA和我国和我国SFDA等批准，用于治等批准，用于治疗不能手术切除和远处转移的疗不能手术切除和远处转移的HCCp常规用法为常规用法为400mg，口服，每天两次，口服，每天两次p应用时要求患者肝功能为应用时要求患者肝功能为Child-Pugh A或相对较好的或相对较好的B级。级。肝功能情况良好、分期较早、及早用药获益更大肝功能情况良好、分
18、期较早、及早用药获益更大p索拉非尼与介入治疗或系统化疗联合可使患者更多获益索拉非尼与介入治疗或系统化疗联合可使患者更多获益p与其他治疗方法（手术、射频和放疗等）联合应用，正在研与其他治疗方法（手术、射频和放疗等）联合应用，正在研究中究中系统化疗p 20世纪世纪50年代起，系统化疗就开始用于治疗肝癌年代起，系统化疗就开始用于治疗肝癌p 多数传统的细胞毒性药物多数传统的细胞毒性药物单药有效率都比较低单药有效率都比较低(一般一般2分分,Child-Pugh7分分p 白细胞白细胞3.0109/L或中性粒细胞或中性粒细胞1.5109/L，血小板，血小板 60109/L，血红蛋白，血红蛋白 5倍正常值和倍
19、正常值和/或胆红素升或胆红素升高高 2倍正常值，血清白蛋白倍正常值，血清白蛋白28g/L,肌酐（肌酐（Cr）正常上限，正常上限，肌酐清除率肌酐清除率(CCr)50ml/minp 具有感染发热、出血倾向、中大量腹腔积液和肝性脑病具有感染发热、出血倾向、中大量腹腔积液和肝性脑病不宜进行系统化疗的情况其他药物其他药物p 多项国际随机临床研究（多项国际随机临床研究（RCTRCT）都没有证明具有生存获益，）都没有证明具有生存获益，不推荐应用三苯氧胺、抗雄性激素药物或奥曲肽不推荐应用三苯氧胺、抗雄性激素药物或奥曲肽作为抗肝癌作为抗肝癌的系统治疗的系统治疗p 但奥曲肽用于控制肝癌合并消化道出血和缓解肠梗阻除
20、外但奥曲肽用于控制肝癌合并消化道出血和缓解肠梗阻除外系统化疗中医药治疗p 中医药有助于减少放、化疗的毒性，改善癌症相关症状和生中医药有助于减少放、化疗的毒性，改善癌症相关症状和生活质量，可能延长生存期，可以作为肝癌治疗的重要辅助手活质量，可能延长生存期，可以作为肝癌治疗的重要辅助手段段p 我国药政部门已批准部分现代中药制剂用于治疗肝癌，如消我国药政部门已批准部分现代中药制剂用于治疗肝癌，如消癌平、康莱特、榄香烯、华蟾素和得力生注射液及其口服剂癌平、康莱特、榄香烯、华蟾素和得力生注射液及其口服剂型等，在临床上已经广泛应用且积累了许多经验型等，在临床上已经广泛应用且积累了许多经验,具有一定具有一定
21、的疗效的疗效p 但早期的实验和临床研究比较薄弱，缺乏高级别的循证医学但早期的实验和临床研究比较薄弱，缺乏高级别的循证医学证据加以充分支持证据加以充分支持其他治疗生物治疗p 生物治疗可以改善肝癌患者生活质量，提高抗肿瘤疗效，降生物治疗可以改善肝癌患者生活质量，提高抗肿瘤疗效，降低术后复发率低术后复发率p 适当应用胸腺肽适当应用胸腺肽1可增强机体免疫功能，具有辅助抗病毒和可增强机体免疫功能，具有辅助抗病毒和抗肿瘤作用抗肿瘤作用p 乙型病毒性肝炎相关乙型病毒性肝炎相关HCC患者切除术后，长期应用患者切除术后，长期应用干扰素干扰素及其长效制剂作为辅助治疗及其长效制剂作为辅助治疗,可有效延缓复发和降低复
22、发率可有效延缓复发和降低复发率其他治疗抗病毒治疗p 具有乙型肝炎和具有乙型肝炎和/或丙型病毒性肝炎背景的或丙型病毒性肝炎背景的HCC，应特别注，应特别注意检查和监测病毒载量意检查和监测病毒载量(HBV DNA/HCV RNA)及肝炎活动及肝炎活动p 抗肿瘤药物治疗（包括抗肿瘤药物治疗（包括TACE,分子靶向治疗和化疗等），均分子靶向治疗和化疗等），均有激活肝炎病毒的潜在可能性；病毒复制活跃及肝炎活动往有激活肝炎病毒的潜在可能性；病毒复制活跃及肝炎活动往往损害患者的肝功能，并明显影响抗肿瘤治疗的实施和效果往损害患者的肝功能，并明显影响抗肿瘤治疗的实施和效果p 如检查发现肝炎病毒复制活跃，必须及时
23、积极地进行抗病毒如检查发现肝炎病毒复制活跃，必须及时积极地进行抗病毒治疗，可选用核苷类似物、治疗，可选用核苷类似物、干扰素及其长效制剂和胸腺肽干扰素及其长效制剂和胸腺肽1等等其他治疗支持对症治疗p 肝癌的治疗全程，应统筹考虑，加强支持对症治疗。包括镇肝癌的治疗全程，应统筹考虑，加强支持对症治疗。包括镇痛、保护肝功能、利胆、纠正贫血、改善营养状况等痛、保护肝功能、利胆、纠正贫血、改善营养状况等p 支持对症治疗对于减轻痛苦、改善患者生活质量、保证抗肿支持对症治疗对于减轻痛苦、改善患者生活质量、保证抗肿瘤治疗顺利实施是非常重要和必须的瘤治疗顺利实施是非常重要和必须的HCCPS 02PS 34血管侵犯
24、血管侵犯Child-Pugh C无无有有全身状况全身状况肝功能肝功能肝外转移肝外转移Child-Pugh A/B无无有有肿瘤数目肿瘤数目TACE放疗放疗分子靶向治疗分子靶向治疗系统化疗系统化疗TACE手术切除手术切除放疗放疗分子靶向治疗分子靶向治疗系统化疗系统化疗1个个23个个4个个肿瘤大小肿瘤大小3cm3cm治疗选择治疗选择 5cm5mHCC系统药物治疗的适用范围支持对支持对症治疗症治疗肝移植肝移植支持对支持对症治疗症治疗手术切除手术切除局部消融局部消融3cm肝移植肝移植手术切手术切除除TACE+局部消融局部消融肝移植肝移植TACE手术切除手术切除+局部消融局部消融肝移植肝移植有血管侵犯肝癌
25、的综合治疗模式p合并门脉主要分支癌栓的患者，如果预计无法完整切除肿瘤及肉眼癌栓，合并门脉主要分支癌栓的患者，如果预计无法完整切除肿瘤及肉眼癌栓，建议进行放疗和建议进行放疗和/或门脉支架植入和或门脉支架植入和TACEp当肿瘤和癌栓可被整块切除的患者，建议当肿瘤和癌栓可被整块切除的患者，建议“肝癌手术切除、门静脉取栓、肝癌手术切除、门静脉取栓、化疗泵植入术后门静脉肝素冲洗、持续灌注化疗化疗泵植入术后门静脉肝素冲洗、持续灌注化疗TACE”等以外科为主等以外科为主的综合治疗的综合治疗p对于下腔静脉癌栓患者，如果是肿瘤增大压迫引起，且患者无症状，可以对于下腔静脉癌栓患者，如果是肿瘤增大压迫引起，且患者无
26、症状，可以仅采用仅采用TACE治疗，观察肿瘤能否缩小。如果癌栓是肿瘤侵犯下腔静脉引治疗，观察肿瘤能否缩小。如果癌栓是肿瘤侵犯下腔静脉引起，建议在起，建议在TACE的同时放置下腔静脉支架或先放置支架，并可联合放射的同时放置下腔静脉支架或先放置支架，并可联合放射治疗治疗p建议联合或序贯应用系统治疗建议联合或序贯应用系统治疗合并门脉主要分支合并门脉主要分支/下腔静脉癌栓下腔静脉癌栓有肝外转移肝癌的综合治疗模式合并远处转移合并远处转移已有肝外转移的患者，建议采用系统治疗为主，包括分已有肝外转移的患者，建议采用系统治疗为主，包括分子靶向药物治疗（如索拉非尼）、系统化疗（如子靶向药物治疗（如索拉非尼）、系
27、统化疗（如FOLFOX 4方案或亚砷酸注射液）、生物治疗和中医药等；方案或亚砷酸注射液）、生物治疗和中医药等；同时可以酌同时可以酌情采用姑息性放疗（控制骨转移疼痛）等情采用姑息性放疗（控制骨转移疼痛）等ECOG 34分肝癌的综合治疗模式ECOG 34分分对于对于ECOG 3-4分的患者，由于一般健康状况太差，往分的患者，由于一般健康状况太差，往往无法承受强烈的抗肿瘤治疗，往无法承受强烈的抗肿瘤治疗，主要是给予支持对症治疗和主要是给予支持对症治疗和中医药治疗中医药治疗基础疾病治疗在在HCC选择治疗方法时，应该强调对于基础肝病（慢性乙型选择治疗方法时，应该强调对于基础肝病（慢性乙型肝炎、肝硬化和肝
28、功能障碍）的治疗肝炎、肝硬化和肝功能障碍）的治疗在进行手术切除或肝移植、局部消融、在进行手术切除或肝移植、局部消融、TAI/TACE、放疗以、放疗以及系统治疗（分子靶向药物治疗和化疗）时，及系统治疗（分子靶向药物治疗和化疗）时，宜注意检查和监宜注意检查和监测病毒载量，可以考虑预防性应用抗病毒药物；同时，在肝切测病毒载量，可以考虑预防性应用抗病毒药物；同时，在肝切除术后，也提倡进行规范的抗病毒治疗除术后，也提倡进行规范的抗病毒治疗随 访对于肝癌患者，应当通过监测症状、体征和辅助检查（主要对于肝癌患者，应当通过监测症状、体征和辅助检查（主要是血清是血清AFP和影像学检查）进行定期随访，监测疾病发展
29、、复和影像学检查）进行定期随访，监测疾病发展、复发或治疗相关不良反应。发或治疗相关不良反应。一般认为，随访频率为一般认为，随访频率为p 治疗后治疗后3年内应该每年内应该每34个月一次个月一次p 35年期间，宜每年期间，宜每46个月一次个月一次p 5年后仍然正常，可以改为年后仍然正常，可以改为612个月一次个月一次结 语p 必须高度重视肝癌的早发现、早诊断和早治疗必须高度重视肝癌的早发现、早诊断和早治疗p 应遵循规范化综合治疗的原则，采取多学科综合治疗的模应遵循规范化综合治疗的原则，采取多学科综合治疗的模式式p 制订最佳的个体化治疗方案，有计划、合理地选择或者联制订最佳的个体化治疗方案，有计划、合理地选择或者联合应用外科手术、肝动脉介入治疗、系统治疗（分子靶向合应用外科手术、肝动脉介入治疗、系统治疗（分子靶向治疗、化疗治疗、化疗）等多种手段提高总体疗效）等多种手段提高总体疗效p 立足于肝癌分子分型基础上的个体化治疗可能是未来发展立足于肝癌分子分型基础上的个体化治疗可能是未来发展的重要方向的重要方向更多的HCC靶向治疗药物正在研究中谢谢 谢谢
