1、部件关键性评估-Component Criticality Assessment(CCA)马义岭ISPE C&Q讲师奥星设备与工艺系统事业部 副总经理151 0011 70272/69课程简介3.本课程对部件关键性评估的知识进行了概述，讲解了相关定义，阐述了部件关键性评估的流程，能够指导部件关键性评估工作的执行1.本课程包括在现今行业趋势监管政策下风险评估理念和GMP法规方面重点关注的问题课程简介2.本课程是ISPE风险评估知识在调试和确认应用中的高级课程，为在当今法规环境下基于先进的风险评估理念进行调试和确认工作提供了一个指引性的方向3/69部件关键性评估-CCA目录 法规指南要求及概述 定
2、义说明 工作准备 工作流程和文件控制 实际案例与分析4/69法规指南要求-中国药品生产质量管理规范（2010年修订）及附录第七章 确认与验证 第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。GMP 附录 确认与验证5/69法规指南要求-欧盟欧盟药品生产质量管理规范（2008年）附录15 确认与验证附录15 确认与验证（2015年10月01日生效）General总则A quality risk management approach should be applied throughout the lif
3、ecycle of a medicinal product.As part of a quality risk management system,decisions on the scope and extent of validation and qualification should be based on a justified and documented risk assessment of the facilities,equipment,utilities and processes.质量风险管理方式的应用应贯穿药品的生命周期。作为质量风险管理系统的一部分，验证与确认范围与程
4、度的决定应基于经过证明的、文件记录的设施、设备、公用工程与工艺的风险评估。6/69法规指南要求-ICHICH Q9 质量风险管理右图中并未标明判断节点，因为在此过程中的任何一个点均可能需要做出判断。这些判断可能会返回上一步，并进一步寻找信息，对风险模型进行调整，甚至根据可以支持这个判断的信息来终止风险管理流程。7/69法规指南要求-ASTMASTM美国材料与试验协会ASTM E 2500 制药、生物制药生产系统和设备的规范、设计、验证标准指南指南以风险和科学为基础的方法，对潜在可能影响产品质量和患者安全的生产系统和设备的规范，设计和验证进行描述8/69ASTM-制药项目生命周期风险管理设计审核
5、变更管理工艺知识法规公司质量产品知识需求技术说明和设计确证接受和放行良好工程质量管理规范运行参考：ASTM E2500-139/69法规指南要求-ISPEISPE国际制药工程协会基准指南5 调试和确认良好实践指南 基于风险的调试和确认指南 基于科学和风险的设施、系统和设备交付10/69ISPE-基于风险的调试和确认传统C&Q指南新型基于风险的方法工艺验证工程变更管理QA 变更控制IQ&OQ调试增强型设计审核设计开发PQ工艺验证工程变更管理QA 变更控制性能测试确证测试设计审核设计开发PT11/69概述-为什么进行部件关键性评估？部件关键性评估是评估直接影响系统中各部件的关键程度。对判定为关键性
6、的部件进行风险评估用于确定出所有的潜在危险及其对产品的影响。识别关键部件12/69概述-为什么进行部件关键性评估？本项工作能够有效的确认-确认工作的范围，从而对关键性部件进行调试和确认。关键部件要进行确认！13/69概述-为什么进行部件关键性评估？它还规定出了验证/确认过程中所需进行的活动、操作过程中的建议措施等。确定相关的支持性活动14/69系统影响性评估与部件关键性评估的关系关键非关键直接影响间接/无影响GEP+确认GEP系统部件15/69系统影响性评估与部件关键性评估的关系系统部件关键部件影响性适用于系统层面关键性适用于部件层面16/69定义说明-部件关键性评估部件关键性评估 Compo
7、nent Criticality Assessment(CCA)通过对直接影响系统的关键性部件进行风险评估，确定其在整个系统中的风险程度，并建议控制措施降低其风险。17/69定义说明-失效模式影响分析（FMEA）直接影响系统进行部件关键性评估采用失效模式影响分析（FMEA）的方法。FMEA是ICH Q9质量风险管理 推荐的风险管理工具：Failure Mode Effects Analysis 其是确定某个产品或工艺的潜在故障模式、评定这些故障模式所带来的风险、根据影响的重要程度予以分类并且制定和实施各种改进和补偿措施的设计方法。18/69定义说明-风险评估相关定义 风险管理：系统地应用质量管
8、理政策、规程和规范来完成风险评估、控制、交流和审查任务。质量风险管理（Quality Risk Management，QRM）：在产品整个生命周期过程中对药品（治疗产品）的质量风险进行评估、控制、交流和审核的系统流程。19/69定义说明-风险评估相关定义风险伤害危害伤害出现的可能性及其严重性的复合体。对健康的损害，包括因为产品的质量或有效性的缺失而导致的损害。伤害可能的来源。20/69定义说明-风险评估相关定义在风险管理过程中，对用于支持风险决定的信息进行组织的系统化流程。参考风险问题或故障描述来系统地使用信息确定可能的危害（危险）源。对与所确定危害相关风险的评价。通过定量或是定性的工具来将所
9、估计的风险与所给定的风险标准进行比较以确定风险的重要性。风险评估风险识别风险分析风险评价21/69定义说明-风险评估相关定义风险控制风险降低风险接受执行风险管理决议的措施。采取措施来降低伤害的发生可能性及伤害的严重性。决定接受风险的决议。22/69定义说明-关键部件和非关键部件系统的某个部件，其运行、接触、数据、控制、报警或故障会对产品的质量参数（功效、特性、安全、纯度、质量）有直接的影响。系统的某个部件，其运行、接触、数据、控制、报警或故障会对产品的质量参数（功效、特性、安全、纯度、质量）有间接的影响或没有影响。关键部件非关键部件23/69定义说明-其他定义关键质量属性（CQA）物理、化学、
10、生物学或微生物的性质或特征，其应在适当的限度、范围或分布内，以保证产品质量。关键工艺参数（CPP）此工艺参数的变化会影响关键质量属性，因此需要被监测及控制，确保生产产品的质量。24/69部件关键性评估工作准备评估小组准备资料准备确定日程其他准备25/69部件关键性评估小组准备项目人员系统使用部门/生产部门人员工程人员自控部门人员QA人员验证人员26/69评估小组准备：审核和批准职责质量管理负责人批准项目部负责人系统使用部门/生产部门负责人工程部负责人自控部门负责人QA负责人验证部门负责人27/69部件关键性评估资料准备资料需求单资料工艺注册文件用户需求说明（URS）P&ID（管道&仪表流程图）
11、设备设计文件：功能说明、部件清单供应商合同技术资料28/69P&ID（管道&仪表流程图）示例注明管道和仪表大小、类型、位置、控制、报警等信息的工程图纸。P&ID29/69部件清单示例Component No.Qty.Designation(EN)Designation(CN)TypeDimension sheetTechnical DataMaterialsConnectionSupplier/Manufact.RemarksCertificatesTest resultPass/FaildescriptionPWTT560.1.11PW Tank纯水罐ATM ASME BPE Ra(MP)0
12、.6um 0950C6000L,立式 常压316LTri-clampaustar3.1F560.1.11Vent Filter空气呼吸器JMCD171A0CZ，不锈钢外壳；CTGR_1TP1 滤芯10 L Type 0.22um过滤精度疏水无毒滤芯;316L PTFEClampMILLIPORE3.1&cLT560.1.11Level Transmitter电容式液位变送器FMI51-A1ATJJA2A1D4-20mA,DN40,2400mm316LClampE+H3.1&cTT560.1.11Temperature Sensor温度传感器902810/20-1001-2-8-150-613-
13、24/3300-150 4-20mA DN40,L=150mm316LClampJUMO3.1&cSP560.1.1 SP560.1.22Spray Ball喷淋球DN25,TE10B10001DN65/25,360 Sanitary 45,316LClampAFALAFA3.1PI560.1.11Sanitary Pressure Gauge卫生型隔膜压力表 YTNP-98HF6-15bar DN40 100 316LClampBright3.1&cV560.1.11Manual Sanitary Diaphragm Valve 手动隔膜阀DN65,673 65D 59 40 13 0 S
14、1502 ASME BPE MP Ra0.8um316L EPDMWeldGemu3.1V560.1.21Manual Sanitary Diaphragm Valve 手动隔膜阀DN40,673 40D 59 C1 13 0 S 1502 ASME BPE MP Ra0.8um316L EPDMWeldGemu3.1V560.1.31Manual Sanitary Diaphragm Valve 手动隔膜阀DN25,673 25D 88 C1 13 0 S 1502 ASME BPE MP Ra0.8um316L EPDMclampGemu3.130/69确定执行日程日程日期内容地点业主方人
15、员奥星人员文件资料备注2016.05.178:00-17:00 xx车间纯化水储存和分配系统部件关键性评估办公楼会议室XXXXXXxxx经批准的现行版文件2016.05.188:00-17:00 xx车间冻干机部件关键性评估办公楼会议室XXXXXXxxx经批准的现行版文件31/69部件关键性评估工作启动32/69部件关键性评估-前提条件在SIA被评价为直接影响的系统才进行CCA。间接影响系统和无影响系统不进行CCA。CCA在SIA结束的基础上进行。33/69部件关键性评估执行流程确定部件/功能部件关键性评估关键部件风险评估进一步控制措施接受风险非关键部件否调试采取当前措施风险优先性降低采取当前
16、措施再次评估风险优先性风险优先性高或中再次评估风险优先性中34/69确定部件 确定部件时应充分考虑P&ID图信息和部件清单，给予了部件编号的部件为确定部件的基本原则。Component No.Qty.Designation(CN)T1011浓配罐SP101.01 SP101.022喷淋球GE101.011爆破片F101.011空气呼吸器35/69确定功能 有机：指事物构成的各部分互相关连，具有不可分的统一性。例如：自控系统打印功能均由多个电气元件组成，但我们只确定其统一实现的打印功能。确定功能时应充分考虑有机功能的实现36/69部件/功能关键性评估根据功能和部件对产品的影响来评估其GMP关键程
17、度功能和部件的GMP影响评估以产品的5个质量参数为基础（功效、特性、安全、纯度、质量）对于系统中每一项会对产品质量产生影响的功能、所有提供该功能的设备、部件或仪表都归类为关键和非关键两种CCACCA37/69部件关键性评估-7个问题序号问题1部件是否用于证明符合所注册工艺的规定？2功能/部件是否用于控制一个关键工艺参数？3功能/部件的正常操作或控制对产品质量或功效具有直接的影响。4从功能/部件获取的信息被记录为批记录、批放行数据或其它GMP相关文件的一部分？5部件是否与产品、产品成分或产品内包材直接接触？6功能/部件是否用于获得，维护或测量/控制可以影响产品质量的关键工艺参数，而对控制系统性能
18、无独立的验证？7功能/部件是否用于创建或保持某种系统的关键状态？38/69部件关键性评估将系统组件进行详细分类，按照部件清单进行分类，每个部件都依据以上七个问题逐一进行回答，只要有一个问题的答案是“是”以“Y”表示，就将该功能/部件归类为关键的功能/部件。评估若问题的答案是“否”以“N”表示，若问题不适用于某些功能/部件则以“N/A”表示。将判断结果填入关键性部件判断矩阵中。39/69关键性评估矩阵部件/功能说明/任务问题是否关键?备注123456740/69关键部件/功能风险评估 评估为关键性部件将继续进行风险评估。41/69关键部件/功能风险评估项目示例功能/关键部件如注射用水的储罐；反应
19、罐的搅拌和温度传感器等说明/任务如注射用水的储罐是用于注射用水的存储和分配；反应罐的搅拌是用于促进产品的反应；反应罐的温度传感器是用于反应过程中温度的监控等。失效事件如储罐的材质不当、焊接不符合要求、表面抛光度不符合要求、钝化不符合要求；搅拌型式（框式、桨式）选择不当、搅拌参数范围设置不合理；温度传感器精度不符合要求、不在校准期内等。最差情况影响该部件可能产生的最坏影响情况，如造成交叉污染、混淆、产品滞留、产品暴露、人员和环境暴露等。42/69关键部件/功能风险评估风险评价三要素可检测性严重性可能性43/69关键部件/功能风险评估5、3、1高、中、低定性法定量法评价方法一个风险的判定依靠风险优
20、先性或风险优先数（RPN）来定义44/69关键部件/功能风险评估45/69关键部件/功能风险评估46/69关键部件/功能风险评估47/69关键部件/功能风险评估将把严重性和可能性合在一起来评价风险等级。将采用如下方法来确定风险等级：风险级别 可能性低 可能性中 可能性高 严重性高 风险级别2 风险级别1 风险级别1 严重性中 风险级别3 风险级别2 风险级别1 严重性低 风险级别3 风险级别3 风险级别2 48/69关键部件/功能风险评估在此步将对风险级别进行评价。在进行评价之后，将风险级别和可检测性合并到一起来确定整体的风险优先性，通过如下方式对风险优先性进行评价：风险优先性可检测性低 可检
21、测性中 可检测性高 风险级别1 风险优先级别高 风险优先级别高 风险优先级别中 风险级别2 风险优先级别高 风险优先级别中 风险优先级别低 风险级别3 风险优先级别中 风险优先级别低 风险优先级别低 49/69关键部件/功能风险评估 评估的目的，是每个关键部件将根据其所执行的功能而确定其最高的风险优先级别。风险等级为中、高级（RPN9）必须给出合理建议，并决定适宜的控制方法。50/69关键部件/功能风险评估矩阵No.关键部件/功能说明/任务失效事件最差情况影响SPD 风险优先性 51/69关键部件/功能风险控制1 需要进行设计变更的内容2 需要编写SOP的内容3 需要增加技术规格的信息4 需要
22、进行确认/验证的内容5 其他，如培训等活动52/69关键部件/功能风险控制风险再评估责任人及指定日期采取行动适用的话，则简要描述实际采取的控制行动。针对计划应用的风险控制措施，以再次确认严重性、可能性和可检测性，并再次获得风险优先性。根据计划采取的控制行动指定责任人和完成日期。53/69关键部件/功能风险控制矩阵No.关键部件/功能失效事件风险优先性建议采取措施SPD 风险优先性责任人及指定日期评论1.1.1.1.54/69关键部件/功能风险评估结论质量风险管理已被适当地实施已有适当方法控制风险其余风险是可接受的结论55/69关键部件/功能风险评估建议 应注意，如果在评估之后详细设计发生了变更
23、，必须重新对系统进行部件关键性评估，以保证之前被判定为关键部件或非关键部件没有新获得任何关键功能。56/69部件关键性评估文件评估报告图纸文件户外广告57/69变更控制变更控制支持部件关键评估的文件部件关键性评估报告58/69实际案例与分析1.部件是否用于证明符合所注册工艺的规定？1注册工艺中明确要求使用的过滤器型号2搅拌形式、灭菌温度和时间59/69实际案例与分析2.功能/部件是否用于控制一个关键工艺参数？1摇床的转速控制功能2暖房的环境控制功能3轧盖机的轧盖功能4离心机的温度控制功能60/69实际案例与分析3.功能/部件的故障或报警是否对产品质量或功效具有直接影响？1除菌过滤器完整性测试失
24、败2湿热灭菌柜中与内室相连的过滤器完整性测试失败3湿热灭菌柜出现高/低温报警4湿热灭菌柜的保压性能测试失败等61/69实际案例与分析4、从功能/部件获取的信息被记录为批记录、批放行数据或其它GMP相关文件的一部分？1灭菌的温度数据2分装系统的称重记录3冻干机冻干曲线4除菌过滤器完整性测试记录62/69实际案例与分析5、部件是否与产品、产品成分或产品内包材直接接触？1冻干机的冻干盘2灌装机的灌装头3反应罐的罐体和搅拌4离心机的离心管5注射用水分配系统的主管路63/69实际案例与分析6、功能/部件是否用于获得，维护或测量/控制可以影响产品质量的关键工艺参数，而对控制系统性能无独立的验证？1反应罐的
25、温度传感器2离心机的温度传感器3湿热灭菌柜的压力传感器4分装系统的称重传感器5冷库的温湿度传感器64/69实际案例与分析7、功能/部件用于创建或保持某种系统的关键状态？1冷库的温控功能2离心机的降温功能3洁净室的高效过滤器65/69实际案例与分析以上7个问题都不适用？很显然，它是非关键部件/功能。1干热灭菌柜的保温层2设备的电器柜66/69实际案例与分析：关键性评估矩阵部件/功能说明/任务问题是否关键?备注1234567设备主体内室用于物品的灭菌NNNNYNNY 门用于灭菌物品的密闭和传输NNNNYNNY 保温层腔室保温或隔热NNNNNNNN 内架车用于灭菌物品的放置NNNNYNNY 设备部件
26、循环过滤器用于进入内室空气的最终过滤NNNNNNYY 进风过滤器用于过滤进入空气NNNNNNNN 67/69实际案例与分析：风险评估矩阵No.关键部件/功能说明/任务失效事件最差情况影响SPD 风险优先性 设备主体1 内室用于物品的灭菌材质不符合要求，导致生锈脱落杂质，对产品造成污染HLLH2 门用于灭菌物品的密闭和传输材质不符合要求，导致生锈脱落杂质，对产品造成污染HLLH3 内架车用于灭菌物品的放置材质不符合要求，导致生锈脱落杂质，对产品造成污染HLLH设备部件4 循环过滤器用于进入内室空气的最终过滤过滤器破损无法维持内室洁净环境HLMM5 过滤器脱落杂质脱落杂质，对产品造成污染HLLH6
27、8/69实际案例与分析：风险控制矩阵No.关键部件/功能失效事件风险优先性建议采取措施SPD 风险优先性责任人及指定日期评论1 内室材质不符合要求，导致生锈H在IQ时进行材质检查MLML*/20140101风险受控2 门材质不符合要求，导致生锈H在IQ时进行材质检查MLML*/20140101风险受控3 内架车材质不符合要求，导致生锈H在IQ时进行材质检查MLML*/20140101风险受控69/69课程总结1.CCA是一种运用正式风险管理工具的方法3.部件分解是基于功能和部件编号划分的4.评估小组可采用头脑风暴方法，综合科学数据和历史经验进行。需要有主题专家（SME）来引导2.系统/设备的详细设计确定后即可进行部件关键性评估工作CCA
