1、妊娠期哮喘的药物治疗与妊娠期哮喘的药物治疗与管理管理 妊娠期支气管哮喘（简称哮喘）是哮喘管理中的一种特殊情况。既要控制哮喘，使妊娠妇女顺利渡过孕期至分娩，又要避免药物对胎儿可能导致的危害。与哮喘完全控制的妊娠妇女相比，患严重哮喘或哮喘未控制的妊娠妇女更容易出现妊娠并发症，妊娠期哮喘发作与婴儿死亡、早产及低体重儿等不良事件具有明显的相关性。美国哮喘教育和预防组织在 1993 年首次制定了妊娠哮喘的治疗指南，近十几年来先后几次进行了修订，2008 年美国妇产科医师学会发表了“妊娠期哮喘的临床管理指南”。哮喘是妊娠妇女最常并发的慢性病，据文献报道妊娠期哮喘的发病率为 3.7%8.4%，近年来发现妊娠
2、期哮喘的发病率有增加趋势。妊娠合并哮喘约占孕产妇的 0.3%1.3%。近来发现 55%的有哮喘病史的女性患者在妊娠期间将经历至少 1 次的哮喘急性发作。妊娠期间哮喘的病情变化是多样的:有 1/3 的患者妊娠期间哮喘会加重，多发生在妊娠期的第2436 周；另有 1/3 患者在妊娠期间哮喘病情会好转，还有 1/3 患者病情无特殊变化。妊娠期哮喘发作处理不当将对孕妇及胎儿带来严重的影响。妊娠可以引起哮喘病情的变化。不同程度的哮喘，在妊娠期间的变化特点不同：较重的哮喘在妊娠期趋向于恶化，而较轻微的哮喘则趋于稳定或改善。妊娠期间导致哮喘恶化的因素主要有:妊娠导致母体免疫功能的变化、妊娠增加了母体的易感性
3、、孕育女性胎儿、不合理用药，以及妊娠前即为重症哮喘患者。妊娠期哮喘病情变化的机制还不是很清楚。在妊娠期各种生化及生理改变都可能加速 或恶化妊娠期哮喘的病程。研究指出，妊娠期哮喘的恶化可能不仅仅是因为妊娠和哮喘，可能是一种复合的因素和事件。妊娠可以引起哮喘病情三种（加重、无变化和改善）不同的变化，其可能的机制有：妊娠期母体激素水平的变化（包括皮质激素、雌激素和孕酮）、2 受体敏感性的变化、孕育女性胎儿 母体免疫功能的变化 妊娠期间哮喘的反复发作对妊娠可产生不良的影响:对胎儿可导致早产、发育不良、生长迟缓、过期产、低体重儿；对孕妇可引起先兆子痫、妊娠高血压、妊娠毒血症、阴道出血和难产等。严重的哮喘
4、发作甚至会危及到孕妇和胎儿的生命。哮喘对妊娠影响可能的机制：母体的炎症反应、激素的治疗、母体的缺氧状态、哮喘的急性发作、胎盘功能的改变、母亲吸烟、孕育女性胎儿等。在严密的观察和有效的治疗下，良好地控制哮喘可以明显降低孕妇围产期和分娩的危险，减少胎儿的并发症。妊娠女性是一个特殊的个体，妊娠期哮喘的治疗要兼顾孕妇及胎儿的安全。由于哮喘本身对胎儿及孕妇均有不利的影响，故主张积极采用药物治疗控制哮喘。目前，对妊娠期哮喘患者主张:首选吸入型糖皮质激素，配合使用茶碱和2 受体激动剂等支气管舒张剂，在抗炎的同时给予平喘治疗。未良好控制的哮喘对孕妇和胎儿危害很大，未控制的哮喘会增加妊娠的并发症（低体重新生儿和
5、早产儿等），这一危险要远远高于哮喘治疗药物对妊娠造成的风险。妊娠期间使用药物控制哮喘是十分必要的。尽可能使用非药物疗法以减轻药物对胎儿的损害；尽量避免使用对孕妇、胎儿安全性尚不确定的药物；如果病情需要用药，应将用药剂量尽量控制在最低水平；尽可能通过吸入方式给药，减少口服或注射用药，从而减少全身的副作用。（1）抗炎药物 1.糖皮质激素(简称激素),2.色甘酸钠和奈多罗米钠,3.白三烯调节剂.（2）支气管舒张剂 1.2 受体激动剂,2.茶碱类药物,3.抗胆碱能药物.以吸入给药为主，吸入激素可有效抑制气道内炎性细胞数量及其活性，由于是在气道局部发挥作用，可明显降低全身用药的不良反应。布地奈德（B 类
6、药物：对人类无明显危害性，此类药物在妊娠期应用是安全的）:是妊娠期应用最为普遍且安全的吸入型药物。常规治疗量对胎儿无不良影响，吸入剂量达 1.41.8 mg/d 时有可能发生下丘脑-垂体-肾上腺轴功能抑制。氟替卡松（C 类药物：未排除危险性，此类药物妊娠期间可以应用，但应权衡利弊后使用）和 二丙酸倍氯米松（C 类）疗效虽然与布地奈德相似，但 FDA（美国食品药品管理局）将这两种药物归类为 C 类药物 通过抑制肥大细胞脱颗粒起到抗炎作用，同时可减弱呼吸性神经元反射，对嗜酸粒细胞和中性粒细胞在肺上皮的积聚具有一定的抑制作用。无支气管扩张作用，可作为预防性用药。色甘酸钠属于 B 类药物，在妊娠期可作
7、为肥大细胞稳定剂应用，全身吸收量不足 10%，并且不通过胎盘。可用于轻度持续哮喘的妊娠患者。包括白三烯受体拮抗剂（孟鲁司特和扎鲁司特）和 5-脂氧合酶抑制剂（齐留通-苯噻羟脲）。目前仅有很少数的证据证实妊娠期哮喘可以使用白三烯调节剂。美国 FDA也只通过了白三烯受体拮抗剂的动物实验研究结果。NAEPP 将白三烯受体拮抗剂（孟鲁司特和扎鲁 司特）归类为 B 类妊娠用药物 适用于妊娠期各种程度的哮喘患者。目前多采用定量吸入剂或溶液剂雾化治疗，这类药物的最大优点是能迅速解除支气管痉挛，临床常用的药物有沙丁胺醇、特布他林、吡布特罗，但其药效只能维持 46 h。在妊娠早期吸入2 受体激动剂对母婴尚安全，
8、除特布他林属于类药物外，其他均属于类药物，其不良反应主要有震颤、心动过速。2 受体激动剂可以作为轻度哮喘的一线用药。NAEPP 更新的指南，通过十几年来大量的动物及妊娠哮喘患者的用药经验同样证实了2 受体激动剂在妊娠期使用的安全性，并且证实了两种长效2 受体激动剂（沙美特罗和福莫特罗-C 类药物）也是孕期可以使用的，其药理学和毒理学与短效2 受体激动剂（沙丁胺醇）是相似的，只是其在肺内的沉积时间延长 通过松弛支气管平滑肌，兴奋呼吸中枢，增强膈肌运动、抗炎等而发挥药物作用，主要作用机制有：抑制磷酸二酯酶的活性；拮抗腺苷受体；降低细胞内钙离子的浓度；增加内源性儿茶酚胺的浓度；抑制肥大细胞释放炎症性
9、介质等。该类药物作为二线药物，其治疗浓度范围有限，妊娠期由于肝脏代谢下降，因此必须监测血或尿中的茶碱浓度，调整剂量，以免发生严重的不良反应。茶碱可通过胎盘屏障，母体和脐带血清中的茶碱浓度无显著差异。孕妇应用氨茶碱可减少妊娠高血压综合症和低体重儿的发生率，但可能会提高早产儿和先兆子痫的发生率。目前多主张使用控释型茶碱制剂，其扩张支气管的作用可维持在 1012 h，并有利于夜间哮喘的控制；静脉使用氨茶碱多用于急性哮喘发作，目前尚未发现该类药物有致畸作用。NAEPP 更新指南中指出，大量的研究和经验证实妊娠期给予缓释茶碱（血药浓度在 512 g/ml）是安全的。吸入阿托品（C 类药物）或溴化异丙托品
10、（B 类药物）通过降低迷走神经张力、减少 cGMP（环磷酸鸟苷）产量使支气管平滑肌舒张。吸入溴化异丙托品的循环吸收量极少，且无明显中枢神经系统及全身不良反应，并且与2 受体激动剂、激素和茶碱具有协同作用。目前认为吸入抗胆碱能药物对妊娠期哮喘的治疗是安全的。X 类药物为孕妇禁用的，其危害性比治疗价值更大。抗代谢和细胞毒性药物（如甲氨喋呤、环孢素等）是禁用的。还有在必要时权衡利弊慎用的药物，如异丙肾上腺素、肾上腺素等，多在急救时使用。1993 年美国哮喘教育和预防项目组织（NAEPP）首次颁发了“哮喘与妊娠工作手册”按照当时哮喘全球防治创议（GINA）对哮喘病情的分级标准，制定出了妊娠期哮喘用药的
11、阶梯治疗方案。NAEPP 在 1997 年和 2002 年，分别对“哮喘与妊娠工作手册”进行了更新，2005 年在总结了近十几年的妊娠期哮喘的管理和治疗经验后，又增加了一些妊娠期哮喘用药的安全性数据，阶梯治疗的药物也作了更新，4级 重度持续 日间症状连续，夜间哮喘频繁。FEV1 占预计值百分比60%,PEF 变异率30%首选:高剂量吸入激素,联合吸入长效2 受体激动剂,如需要可加用口服激素(2 mgkgd,1 次/周 FEV 1 占预计值%在 60%80%，PEF 变异率30%首选：低剂量吸入激素联合吸入长效2 受体激动剂 中等剂量吸入激素（尤其是出现急性哮喘加重时）；中等剂量吸入激素联合吸入
12、长效2 受体激动剂 次选：低剂量吸入激素加用茶碱或白三烯受体拮抗剂；中等剂量吸入激素加茶碱或白三烯受体拮抗剂 2级 轻度持续 日间症状2 天/周，但2 次/月 FEV1 占 预 计 值%80%,PEF 变异率 20%30%首选：低剂量吸入激素 次选：色甘酸钠、白三烯受体拮抗剂 缓释茶碱（512 g/ml）1级 间歇 日间症状2 天/周；夜间症状2 次/月 FEV 1 占 预 计 值%80%,PEF 变异率20%无需每日用药 严重急性哮喘发作，平素肺功能正常、无症状的患者，可给予全身激素治疗 妊娠期哮喘的管理是非常重要的。妊娠期哮喘的管理:首先是避免环境因素的影响，然后给予适当的药物治疗和特异性
13、免疫治疗。有效避免接触有害刺激物和致敏物质如香烟、尘螨、花粉及饮食等，能够有效预防妊娠期哮喘的发作，并能减少哮喘的治疗用药。文献报道，母亲哮喘及吸烟会增加婴幼儿期患细支气管炎和哮喘的风险。药物治疗是控制哮喘的主要方法，妊娠期和哺乳期用药以吸入治疗优先于全身用药治疗。妊娠前已经开始特异性免疫治疗且进入维持治疗期的哮喘患者，在妊娠期间仍然可以继续进行特异性免疫治疗，这样的治疗可以减少哮喘的急性发作和哮喘的维持用药，但是妊娠期间不能开始特异性免疫治疗。患者教育是哮喘管理计划中的首项。妊娠期哮喘是哮喘患者的特殊时期，哮喘的孕妇和其家人是否接受哮喘知识的教育直接影响哮喘患者的治疗效果。通过教育使患者及其家属了解哮喘的本质和发病机制；学会监测病情、自我评估和自我处理病情变化；预防和减少哮喘急性发作；正确使用哮喘药物和控制环境致病因素；并进行妊娠和分娩的心理治疗。在妊娠期哮喘患者的产前门诊中，增加患者自我管理教育对良好地控制哮喘是非常重要的。
