1、四川大学华西胸外协会四川大学华西胸外协会肺癌的靶向治疗肺癌的靶向治疗主讲人：主讲人：制作人：制作人：日期日期：1目录 Contents 1 5 4 3 2肺癌简介肺癌简介肺癌靶向治疗肺癌靶向治疗肺癌驱动基因肺癌驱动基因靶向药物靶向药物NSCLCNSCLC靶向治疗靶向治疗2 6SCLCSCLC靶向治疗靶向治疗 7肺癌靶向治疗的局限性肺癌靶向治疗的局限性31 肺癌简介 肺癌是目前世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，主要分为两类：非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC,-85%）和小细胞肺癌（small cell lung cancer,-15%）.NSLC进
2、一步分为鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma,SCC）、腺癌（adenocarcinoma,AC）和大细胞肺癌（large cell lung carcinoma,LCLC)；早期肺癌缺乏临床特异性，误诊率高，患者就诊时往往已处于晚期；传统治疗方法：手术、放疗和化疗,虽然一定程度上能够改善肺癌患者的生存期，但是晚期肺癌患者的雨后仍差，5年生存率也只有16.8%。肺癌简介肺癌简介42 肺癌靶向治疗自20世纪90年代已来肺癌的治疗进入了靶向治疗的时代，肺癌诊疗模式由细胞水平转向以分子水平为主的精准医疗；生物靶向、免疫治疗已成为继手术、放疗、化疗三大传统治疗方式之后的重要治疗手
3、段；肺癌肺癌分子靶向治疗分子靶向治疗是指在肺癌分子生物学的基础上，将与肺癌发生、发展、预后等密切相关的特异分子作为靶点，利用靶分子特异制剂或药物进行治疗的方法。肺癌靶向治疗肺癌靶向治疗53 肺癌驱动基因驱动基因突变驱动基因突变（driver genes mutation）,指那些可增加肿瘤细胞的适应性（增殖潜能），同时导致癌症发生发展的基因突变。常见的驱动基因突变形式包括点突变、插入突变或缺失突变、基因重排或扩增。肺癌驱动基因肺癌驱动基因63 肺癌驱动基因研究发现肺癌不同病理学类型研究发现肺癌不同病理学类型的驱动基因突变存在着特异性：的驱动基因突变存在着特异性：肺腺癌驱动基因肺腺癌驱动基因EG
4、FR突变ALK基因融合ROS-1少见突变肺鳞癌驱动基因肺鳞癌驱动基因FGFR1DDR2PIK3CAPTEN突变和缺失小细胞肺癌驱动基因第二代测序（NGS）肺腺癌肺腺癌驱动基因的研究开展得最早，也最为成熟；抗肿瘤药物朝着针对基因改变及肿瘤相关信号通路的靶向药物方向发展已是大势所趋。74 靶向药物目前在研的或者已经在临床应用的靶向药物主要作用的靶点包括：细胞表面靶点、细胞信号转导分子、胞内信号转导通路、蛋白酶体和组蛋白去乙酰酶等等；按照药物自身分子量来分类主要包括：大分子单克隆抗体小分子化合物靶向药物靶向药物85 NSCLC靶向治疗EGFR的信号转导影响细胞的凋亡、增殖、分化、迁移和细胞周期循环，
5、与肿瘤形成息息相关；EGFR诱导肺癌的发生至少通过三种机制:EGFR配体的过表达、EGFR的扩增或EGFR的突变活化；研究显示，阻断阻断EGFREGFR信号通路可抑制肿瘤的信号通路可抑制肿瘤的生长生长：1.EGFR单克隆抗体2.小小分子分子EGFREGFR酪氨酸激酶抑制剂（酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIsEGFR-TKIs）表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（EGFREGFR）95 NSCLC靶向治疗嵌合型人鼠IgG1抗体西妥昔单抗（cetuximab,爱必妥）人源化IgG1抗体尼妥珠单抗（Nimotuzumab,泰欣生）、igG2抗体帕尼单抗（Panitumumab）、第二代人源化IgG
6、1抗体NecitumumabEGFREGFR单克隆抗体单克隆抗体105 NSCLC靶向治疗小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）第一代药物（可逆性EGFR-TKIs）吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）、埃克替尼（Icotinib）第二代药物（不可逆EGFR-TKIs）阿法替尼（Gilotrif,Boehringer Ingelheim）、Dacomitinib第三代EGFR-TKIs 奥希替尼、CO-1686（Rociletinib）、HM61713EGFREGFR单克隆抗体单克隆抗体115 NSCLC靶向治疗西妥昔单抗（西妥昔单抗（cetuximab
7、cetuximab,爱必妥）爱必妥）125 NSCLC靶向治疗吉非替尼（吉非替尼（GefitinibGefitinib）135 NSCLC靶向治疗厄洛替尼（厄洛替尼（ErlotinibErlotinib）145 NSCLC靶向治疗埃克替尼（埃克替尼（IcotinibIcotinib）155 NSCLC靶向治疗 阿法替尼（阿法替尼（Gilotrif,BoehringerGilotrif,Boehringer Ingelheim Ingelheim）165 NSCLC靶向治疗NSCLC:NSCLC:已临床应用及初露端倪的分子靶点及药物已临床应用及初露端倪的分子靶点及药物分子靶点分子靶点药物药物EG
8、FR第一代第一代 吉非替尼（吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（）、厄洛替尼（Erlotinib）、埃克替尼）、埃克替尼（Icotinib）第二代第二代 阿法替尼（阿法替尼（Gilotrif,Boehringer Ingelheim）、）、Dacomitinib第三代第三代 奥希替尼、奥希替尼、CO-1686（Rociletinib）、）、HM61713ALK第一代第一代 克唑替尼克唑替尼第二代第二代 色瑞替尼（色瑞替尼（Ceritinib）、艾乐替尼）、艾乐替尼ROS1融合基因融合基因克唑替尼克唑替尼KRAS突变突变MEK抑制剂抑制剂RET融合基因融合基因舒尼替尼、索拉菲尼、凡德他尼和
9、卡博替尼（总体疗效不佳）舒尼替尼、索拉菲尼、凡德他尼和卡博替尼（总体疗效不佳）HERE突变突变阿法替尼和不可逆阿法替尼和不可逆pan-HER抑制剂抑制剂Dacomitinib有临床药效有临床药效BRAF突变突变Vemurafenib和达拉菲尼和达拉菲尼175 NSCLC靶向治疗目前研究显示IGF-IR在多种恶性肿瘤的组织中均表达上调，且与肿瘤细胞的恶性转化、浸润、转移等关系密切。IGF-IR的临床应用抑制IGF-IR得表达 反义寡核苷酸技术、RNA干扰抑制IGF-IR的功能 小分子抑制剂、抗体、IGF-I肽类物质阻断IGF-IR的信号传导通路胰岛素样生长因子（胰岛素样生长因子（IGFIGF）1
10、85 NSCLC靶向治疗PKC与肿瘤的关系不同的PKC亚型与不同类型的肿瘤之间存在某种联系，并涉及肿瘤细胞浸润和转移，所以PKC一度成为肿瘤治疗的靶点。PKC抑制剂的临床应用：ISIS 3521、Enzasteurin、Staurosporine、UCN-01、PKC412、Bryostain-I、其他 蛋白质激酶蛋白质激酶C C（PKCPKC）5 NSCLC靶向治疗194 靶向药物血管生成是促血管生成因子与抑制因子之间的动态失衡的结果，其中VEGF及其受体(VEGER)在肿瘤血管生成中发挥核心作用；VEGF单克隆抗体：贝伐珠单抗VEGFR单抗：RamucirumabVEGF-TRAP：强力V
11、EGF阻断剂，能结合VEGF并使其失活。血管内皮细胞生长因子（血管内皮细胞生长因子（VEGFVEGF）及其受体）及其受体5 NSCLC靶向治疗204 靶向药物抗血管新生制剂：包括小分子单抗（贝伐珠单抗Bevacizumab、雷莫芦单抗Ramucirumab）和酪氨酸激酶抑制剂（Vandetanib、Sorafenib、Sunitinib、Afatinib）。主要作用为抑制血管新生，并具有作用持久，细胞毒性小等特点。血管破坏制剂：作用靶点为已经存在的肿瘤血管内皮与外周细胞，可减少肿瘤组织的血供导致依赖于异常血管供养的肿瘤中心区域癌细胞缺血坏死，其特点为气消时间较为迅速。研究热点：配体导向的血管破
12、坏剂与小分子血管破坏剂。抗肺癌血管生成靶向治疗抗肺癌血管生成靶向治疗5 NSCLC靶向治疗214 靶向药物法尼基转移酶（FTase）抑制剂：研究发现大约30%的人类肿瘤均存在RAS基因的突变激活及RAS蛋白表达水平增高的现象。通过抑制Ftase的活性阻断RAS蛋白的法尼基化修饰，可以有效抑制RAS蛋白的信号转导功能。R115777(Zarnetra,Tipifanib)是一种口服的FTI。信号传导抑制剂信号传导抑制剂6 SCLC靶向治疗224 靶向药物C-KIT 抑制剂用CD117作为免疫组化的抗体可以在28%93%的SCLC患者肿瘤组织中检测到C-KIT蛋白的表达。抑制C-KIT蛋白的表达可
13、以明显抑制SCLC的生长，并减少多药耐药的产生。伊马替尼（Imatinib，Glivec）是一种口服抑制剂。信号传导抑制剂信号传导抑制剂6 SCLC靶向治疗234 靶向药物mTOR抑制剂mTOR抑制剂西罗莫司及其类似物可抑制细胞周期相关蛋白的合成，使细胞阻滞在G1期而得到抗肿瘤作用。信号传导抑制剂信号传导抑制剂6 SCLC靶向治疗244 靶向药物EGFR抑制剂SCLC中EGFR的表达较非小细胞肺癌明显降低。信号传导抑制剂信号传导抑制剂6 SCLC靶向治疗254 靶向药物Notch信号通路抑制剂Notch配体3（DLL3）是一种在人神经内分泌肿瘤中常见的表达蛋白，在SCLC中表达率约2/3,在正
14、常组织中不表达。Rovalpituzumab Tesirine（RT）是一个DLL3靶向的抗体共轭药物。信号传导抑制剂信号传导抑制剂6 SCLC靶向治疗264 靶向药物VEGF抑制剂：贝伐珠单抗（BevaciZumab）沙利度胺（Thalidomide）其他VEGF抑制剂基质金属蛋白酶（MMPs）抑制剂：特异性MMPs活化涉及组织沁润、转移及血管生成等过程。MMPs抑制剂（TIMP）临床试验失败。血管生成抑制剂血管生成抑制剂6 SCLC靶向治疗274 靶向药物B细胞白血病/淋巴瘤相关性基因2（Bcl-2）拮抗药：研究表明，90%的SCLC患者存在Bcl-2基因的高表达且与患者化疗的耐药性有关；
15、Bcl-2的抑制剂包括反义寡核苷酸及小分子物质两类。组蛋白脱乙酰基酶抑制剂（HDACi）：这类药物可增加肿瘤抑制基因的转录从而抑制导致肿瘤细胞生长。如伏立诺他（Vorinostat）凋亡调节因子凋亡调节因子6 SCLC靶向治疗284 靶向药物 蛋白酶体抑制剂通过影响NF-B、MAPK信号转导通路、细胞周期相关蛋白及Bcl-2蛋白，上调促凋亡相关蛋白、转录因子、细胞因子，下调抗凋亡分子和粘附分子来抑制肿瘤细胞对抗化疗药物而启动的抗凋亡作用。硼替佐米（Bortezomib PS-341）选择性高，副作用小，是唯一被批准用于肿瘤临床治疗的蛋白酶体抑制剂。蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂6 SCLC靶向治疗294 靶向药物仍有相当多的驱动基因未被发现；肿瘤相关基因的检测困难靶向药物只适用于特定基因突变患者；靶向药物治疗一段时间患者产生耐药性耐药性；靶向药物的不良反应肺癌靶向治疗的局限性肺癌靶向治疗的局限性7 肺癌靶向治疗的局限性四川大学华西胸外协会四川大学华西胸外协会THANK YOU FOR YOUR ATTENTION!THANK YOU FOR YOUR ATTENTION!30
