1、早产儿呼吸暂停早产儿呼吸暂停湖南省儿童医院湖南省儿童医院 新生儿科新生儿科 高喜容高喜容年月年月早产儿最初几天所面临的问题早产儿最初几天所面临的问题l呼吸问题：呼吸问题：呼吸暂停呼吸暂停l喂养、液体与血糖问题喂养、液体与血糖问题l感染感染l体温维持体温维持l早产儿呼吸暂停（）：早产儿呼吸暂停（）：l 呼吸停止呼吸停止或不足秒但伴有心动过缓或不足秒但伴有心动过缓(心率心率 l 次分次分)及发绀及发绀()，持续，持续，目前主要通过，目前主要通过 l 心电监护血氧仪作出诊断心电监护血氧仪作出诊断 l周期性呼吸：周期性呼吸：l 呼吸形式的变化，呼吸及呼吸停止交替出现且呼吸呼吸形式的变化，呼吸及呼吸停止
2、交替出现且呼吸 l 停止停止次分，持续时间，一般无心率和皮肤次分，持续时间，一般无心率和皮肤 l 颜色的改变颜色的改变的类型的类型中枢性呼吸暂停：呼吸运动和气流均停止中枢性呼吸暂停：呼吸运动和气流均停止 阻塞性呼吸暂停：存在呼吸运动，但气流停止阻塞性呼吸暂停：存在呼吸运动，但气流停止 混合性呼吸暂停：在同一次呼吸暂停发作中出现中枢性和阻混合性呼吸暂停：在同一次呼吸暂停发作中出现中枢性和阻塞性呼吸暂停的表现；或者在一段时间内多导睡眠图先后记录塞性呼吸暂停的表现；或者在一段时间内多导睡眠图先后记录到中枢性呼吸暂停发作和阻塞性呼吸暂停发作到中枢性呼吸暂停发作和阻塞性呼吸暂停发作 :()的发生率与胎龄
3、密切相关的发生率与胎龄密切相关 国外报告胎龄周以下的早产儿发病率高达国外报告胎龄周以下的早产儿发病率高达 胎龄越小发生比例越高胎龄越小发生比例越高 国内近年来报告发病率约为国内近年来报告发病率约为 在极低出生体重儿发病率高达在极低出生体重儿发病率高达 胎龄越小消失需要的时间越长胎龄越小消失需要的时间越长 ,.赵婧等赵婧等,早产儿呼吸暂停诊治进展。早产儿呼吸暂停诊治进展。临床儿科杂志，；临床儿科杂志，；,（）（）的终止时间与胎龄呈负相关 胎龄周 呼吸暂停足月时消失（周）胎龄周 纠正胎龄足月后仍可持续（周）胎龄周 呼吸暂停足月时消失（周）胎龄 负荷剂量 维持剂量 一天一次 半衰期达到稳态血浓度时间
4、 适应症批准无监测血药浓度不需要需要药物相互作用无无服药方式口服或静脉静脉陈超。早产儿呼吸暂停的防治。小儿急救医学年月第卷第期，理由咖啡因的药代动力学优于氨茶碱咖啡因的药代动力学优于氨茶碱口服或静脉均可口服或静脉均可 ()理由咖啡因的药代动力学优于氨茶碱咖啡因的药代动力学优于氨茶碱 ()().理由咖啡因对系统功能反应与茶碱比较咖啡因对系统功能反应与茶碱比较系统反应咖啡因茶碱中枢和呼吸刺激心脏刺激平滑肌松弛骨骼肌刺激利尿理由 ,咖啡因对中枢和呼吸的刺激优于茶碱枸橼酸咖啡因全球注册临床枸橼酸咖啡因全球注册临床研究背景：甲基黄嘌呤已使用了二十多年，但并未进行过任何安慰剂对照试验来确认其疗效。需要一项
5、多中心，随机，双盲，安慰剂对照临床研究来确认。筛选筛选随机：安慰剂例枸橼酸咖啡因例负荷剂量维持剂量 周孕后期且出生超过 小时的或 小时之内呼吸暂停发作六次以上主要终点：观察天内的发生率改变第天进入开放标签理由 .:.().枸橼酸咖啡因治疗天，发作次数减少枸橼酸咖啡因治疗天，发作次数减少和终止患儿和终止患儿比例显著高于安慰剂组比例显著高于安慰剂组发作次数减少 和终止的患儿比例 .:.().68.9%24.4%43.2%0.0%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%AOP发作次数减少50%AOP终止枸橼酸咖啡因组 n=45安慰剂组 n=37枸橼酸咖啡因治疗天，不良反应发
6、生率与安枸橼酸咖啡因治疗天，不良反应发生率与安慰剂组相似慰剂组相似枸橼酸咖啡因治疗组和安慰剂组不良反应发生率 .:,.().0510152025便秘注射反应皮疹喂养不耐受坏死性小肠结肠炎贫血胃肠失调低钠血症Incidence(%of neonates)Caffeine citratePlacebo:咖啡因与茶碱的随机临床试验咖啡因与茶碱的随机临床试验解读解读 .()主要观察终点：发生次数的改变次要观察终点两个药物的血浆浓度和呼吸暂停发生相关性是否需要血药浓度监测随机：茶碱例负荷剂量 维持剂量 枸橼酸咖啡因例负荷剂量维持剂量 使用至周理由次治疗使用 的早产儿只有需要其他治疗方法的介入。并且心动过
7、速的发生无差异。咖啡因的最优剂量问题，倍优诺中国上市后将会被不断探索,()内容内容l使用咖啡因治疗的理由l咖啡因治疗的最佳剂量探讨l使用咖啡因到纠正胎龄周的优势l咖啡因对的预防是否具有临床价值枸橼酸咖啡因里程碑研究枸橼酸咖啡因里程碑研究研究试验设计研究试验设计体重体重 同意出生天内接同意出生天内接受咖啡因治疗受咖啡因治疗枸橼酸咖啡因组枸橼酸咖啡因组：安慰剂安慰剂 .().():.负荷剂量，维持剂量，如持续，维持剂量增加至两组用药停止时间平均为至胎龄周主要研究终点为出生后个月时，死亡率、脑瘫、认知功能发育迟缓、耳聋以及失明发生率；次要研究终点为出生后年，死亡率、项或多项运动障碍、认知功能障碍、健
8、康状况不佳、耳聋以及失明发生率在天内治疗如反复在天内治疗如反复,可可以采用非药物治疗的手以采用非药物治疗的手段进行干预段进行干预,出生天后出生天后进入开放试验阶段进入开放试验阶段1.两组主要比较天内使用或不使用咖啡因的结果2.所有患者平均第三天开始服用咖啡因或安慰剂3.咖啡因治疗组使用咖啡因时间为天，纠正胎龄周入组人群分析入组人群分析37两组人群分组完全随机，无明显差异.入组基线特征()()白种（）（）黑种（）（）亚裔（）（）其他人种（）（）产前激素一.()（）（）绒毛膜羊膜炎一.()（）（）刨妇产术一.()（）（）新生儿特征体重一 胎龄一 .().():.枸橼酸咖啡因治疗组发生率显著枸橼酸咖
9、啡因治疗组发生率显著 低于低于安慰剂组安慰剂组枸橼酸咖啡因组和安慰剂组发生率 .().36.30%46.90%0%5%10%15%20%25%30%35%40%45%50%枸橼酸咖啡因组n=1006安慰剂组n=1000 枸橼酸咖啡因治疗组需要治疗的动脉导管枸橼酸咖啡因治疗组需要治疗的动脉导管未闭（）患者比例显著低于安慰剂组未闭（）患者比例显著低于安慰剂组枸橼酸咖啡因组和安慰剂组需要治疗的动脉导管未闭患者比例 .().29.30%4.50%38.10%12.60%0%10%20%30%40%50%需要药物治疗的PDA需要手术治疗的PDA枸橼酸咖啡因组 n=1006安慰剂组 n=1000P0.00
10、1 OR=0.67P0.001 OR=0.33患儿比例（）枸橼酸咖啡因治疗组提前一周撤机枸橼酸咖啡因治疗组提前一周撤机 .().咖啡因组 安慰剂组 值()拔管时纠正胎龄周周 停用时纠正胎龄周周 停氧时纠正胎龄周 周 枸橼酸咖啡因治疗组和安慰剂组死亡或神经系统发育异常患儿比例 .():.40.20%46.20%0%20%40%60%枸橼酸咖啡因组n=937安慰剂组n=932 与安慰剂组相比，枸橼酸咖啡因治疗组死亡与安慰剂组相比，枸橼酸咖啡因治疗组死亡或神经系统发育异常患儿比例显著降低或神经系统发育异常患儿比例显著降低患儿比例（）枸橼酸咖啡因治疗组和安慰剂组脑瘫患儿比例 .():.4.40%7.3
11、0%0%3%6%9%枸橼酸咖啡因组n=909安慰剂组n=901 患儿比例（）与安慰剂组相比，枸橼酸咖啡因治疗组脑瘫与安慰剂组相比，枸橼酸咖啡因治疗组脑瘫比例显著降低比例显著降低;:证实咖啡因治疗早产儿呼吸暂停有效 证实咖啡因的安全性(短期和长期)咖啡因使用至纠正胎龄周能减少，的发生率 咖啡因使用至纠正胎龄周能减少神经发育障碍研究小结内容内容l使用咖啡因治疗的理由l咖啡因治疗的最佳剂量探讨l使用咖啡因到纠正胎龄周的优势l咖啡因对的预防是否具有临床价值研究的亚组分析研究的亚组分析研究中不同亚组：治疗、预防以及帮助拔管三个不同亚组分析正压通气和非损伤性或无辅助通气的分析早期治疗（天）分析 .,.()
12、()死亡或残疾治疗,预防,撤机前使用,:认知延迟治疗,预防,撤机前使用,:脑瘫治疗,预防,撤机前使用,:三组不同治疗目的疗效对照三组不同治疗目的疗效对照 .,.治疗,预防,撤机前使用,:治疗,预防,撤机前使用,:但是，咖啡因预防对和获益显著但是，咖啡因预防对和获益显著和的发生率上，预防治疗仍具有临床参考价值 .,.咖啡因预防同样可以提早撤机时间咖啡因预防同样可以提早撤机时间()()()()吸氧时间治疗()(),预防()(),撤机前使用()(),:插管时间治疗()(),预防()(),撤机前使用()(),:正压通气时间治疗()(),预防()(),撤机前使用()(),:支持咖啡因支持安慰剂 .,.早
13、期治疗组优势明显早期治疗组优势明显 .,.早期治疗组在撤机时间上更具临床获益早期治疗组在撤机时间上更具临床获益()()()()吸氧()(),()(),:,拔管()(),()(),:,()(),()(),:,.,.欧洲指南对治疗的药物推荐欧洲指南对治疗的药物推荐早产儿呼吸暂停应该使用咖啡因治疗（）咖啡因有助于准备撤机的早产儿（）有机械通气高危因素,体重低于,需要无创呼吸机辅助通气的早产儿，同样应使用咖啡因（）研究结论研究结论l咖啡因卓越的药代动力学以及临床获益成为治疗的首选l咖啡因可以帮助拔管提高成功率，提早撤机时间l咖啡因的安全范围远优于其他甲基黄嘌呤类药物，咖啡因的剂量优化将进一步被中国专家确认，期待中国个体化治疗的探索l研究证实，使用咖啡因至周临床获益明显，降低和的发生率，提高生存质量，降低脑瘫的发生率l预防咖啡因能够降低和的发生，提早撤机时间，具有药物经济学意义。早产儿咖啡因使用适应症中国？湖南？早产儿咖啡因使用适应症中国？湖南？l早产儿呼吸暂停 l 频繁发作（每小时发作次以上者）l 每次发作需皮囊加压呼吸才能恢复者，需 立即开始治疗 l孙眉月,极低出生体重儿并发呼吸暂停。小儿急救医学，；()：l帮助早产儿撤离呼吸机（撤机前应用）l早期应用（生后天内）降低早产儿并发症 医学？医学？l有时是治愈l 常常是安慰l 尽力去帮助 谢谢
