1、第一章 绪论1、 熟悉药剂学的一些概念药物（drugs): 用以防治人类和动物疾病以及对机体生理功能有影响的物质。药品（drugs): 用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理功能并规定有适应症、用法和用量的物质。l 剂型(Dosage form)：为适应治疗或预防的需要而制备的不同给药形式。l 药物制剂（Preperations）： 为适应治疗或预防的需要而制备的不同给药形式的具体品种。 l 药物传递系统（Drug delivery system；DDS):新剂型l 药剂学(Pharmaceutics)：研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺和合理应用的综合性技术科学。2、药物
2、剂型的重要性（熟悉P6）剂型可改变药物的作用性质 ；剂型能改变药物的作用速度 ；剂型可降低（或消除）药物的毒副作用；剂型可产生靶向作用； 剂型可影响疗效3、剂型的分类 （熟悉）l （一）按给药途径分类经胃肠道给药口服制剂溶液 混悬液 散剂 颗粒剂 胶囊剂 片剂 l （二）按分散系统分类； (三) 按制法分类；（四）按形态分类4、药剂学的任务与发展（了解）（1）、任务药剂学基本理论的研究 ；新剂型的研究与开发 ；新辅料的研究与开发 （P9）；制剂新机械和新设备的研究与开发 ；中药新剂型的研究与开发 ；生物技术药物制剂的研究与开发 ；医药新技术的研究与开发 （2）、分支学科工业药剂学（indust
3、rial pharmaceutics)；物理药剂学 (physical pharmaceutics)；药用高分子材料学(polymers in pharmaceutics)；生物药剂学(biopharmaceutics)；药物动力学 (pharmacokinetics ）；临床药剂学（clinical pharmaceutics)；医药情报学（Drug informatics)（3）、发展格林制剂（汉代、张仲景）；第一代:丸、丹、膏、散等；第二代：片剂、胶囊、注射剂等；第三代：缓释、控释、靶向；第四代：自调节5、 药典与药品标准 （掌握）（1）、药典(Pharmacopoeia)一个国家记载药
4、品标准、规格的法典。l 特点：由国家药典委员会编写；由政府颁布执行，具有法律的约束力；收载疗效确切、副作用小、质量稳定的常用药品及其制剂，明确规定其质量标准；在一定程度上反映出国家药品生产和医药科技的水平。 中国药典收载的品种是：医疗必需、临床常用、疗效肯定、副作用小、我国能工业化生产并能有效控制（或检验）其质量的品种。 现行版本：2005：一部：中药；二部：化药；三部 ： 生物制品 （2）、标准国家药品监督管理局药品标准原部颁及现由国家SFDA新批准生产的药物及制剂的质量标准外国药典：P12美国药典（USP31版)；英国药典（BP2007版）；日本药局方（JP，第15版）；欧洲药典（EP,第
5、5版）；国际药典（PhInt）(3)、处方、处方药与非处方药处方l 法定处方l 医师处方：指由注册的执业医师和执业助理医师（以下简称医师）在诊疗活动中为患者开具的、由取得药学专业技术职务任职资格的药学专业技术人员（以下简称药师）审核、调配、核对，并作为患者用药凭证的医疗文书。处方包括医疗机构病区用药医嘱单。l 协定处方处方药与非处方药处方药（Prescription /Ethical Drug)是必须凭执业医师或执业助理医师处方才可调配、购买并在医生指导下使用的药品；非处方药（ Nonprescription Drug /Over The Counter，OTC）是由专家遴选的、不需执业医师或
6、执业助理医师处方并经过长期临床实践被认为患者可以自行判断、购买和使用并能保证安全的药品。 （4） 相关管理规范（熟悉）l GAP （Good Agricultring Practising)；GLP（Good Laboratory Practising)；GCP （Good Clinic Practising)l GMP（Good Manufacturing Practising)；GSP （Good Supplying Practising)；GUP （Good Utility Practising)第二章 液体制剂 本章学习要求n 1、掌握液体制剂的概念、分类及应用特点。概念：药物分散在适
7、宜的分散介质中制成的液体形态的制剂。分类：1）按分散系统分A、溶液剂：r 1 nm B、高分子溶液剂、溶胶剂： 1 r 100 nm D、混悬剂：r 500 nm 2）按应用方法分A、内服液体制剂如合剂、混悬剂、芳香水剂、糖浆剂、溶液剂、滴剂、醑剂。 B、外用液体制剂(1)皮肤用，如洗剂、搽剂。红药水，紫药水 (2)五官科用，如洗耳剂、滴耳剂、洗鼻剂、滴鼻剂、含濑剂、滴牙剂。(3)直肠、阴道、尿道，如灌肠剂、灌洗剂。 C、注射用液体制剂应用特点： 优点： 1、药物的分散度大，吸收快，能迅速发挥药效。 2、引湿性药物或对胃有刺激性药物制成溶液较为适宜（如KI口服液)。 3、给药途径广泛，可用于内
8、服，也可用于皮肤和粘膜。 4、便于分取剂量，服用方便。 5、某些药物制成液体更能合理地发挥作用。 缺点：稳定性差、易发霉、包装要求较为严格、不易携带和运输、非水溶剂均有药理作用、成本高、易产生配伍变化等。n 2、掌握增加药物溶解度的方法。方法：a、制成盐类；b、更换溶媒或选用复合溶媒；c、加入助溶剂；d、添加增溶剂。 n 3、掌握表面活性剂概念、分类、基本性质和应用（第10章）3.1概念：表面活性剂(surfactant) ：能使表面张力急剧下降的物质。如肥皂水溶液。 表面张力：使液体表面分子向内收缩至最小面积的这种力。 界面吸附：表面活性剂溶于液体中时，被吸附于液体的表面，使溶液表面层的浓度
9、大于溶液内部的浓度，这种现象称为界面吸附。 正吸附：表面活性剂在溶液的表面层聚集的现象。 表面活性剂的作用原理： 由于其分子结构大都是长链的有机化合物，含有亲水基团和亲油基团，当被溶于水中时，在低浓度时几乎被吸附于液体表面，其亲水基团插入水中，亲油基团向空中，从而改变了液体的表面张力。 3.2分类：离子型表面活性剂 ：阴离子型活性剂 & 阳离子型活性剂； 两性离子型 ； 非离子型表面活性剂 （A）阴离子型表面活性剂：起表面活性作用部分是阴离子，即带负电荷。 1、肥皂类： 通式：(RCOO)n-Mn+脂肪酸盐 分类：一价金属皂(钾、钠皂)；二价或多价皂(铅、钙、铝皂)；有机胺皂(三乙醇胺皂) 性
10、质：具有良好的乳化能力，易被酸及多价盐破坏，电解质使之盐析。 应用：具有一定的刺激性，只供外用。 2、硫酸化物： 通式：ROSO3-M+硫酸化油,高级脂肪醇硫酸脂类。 分类：硫酸化油(硫酸化蓖麻油称土耳其红油)；硫酸化脂肪醇脂(十二烷基硫酸钠,SDS、SLS) 。 性质：可与水混溶，为无刺激的去污剂和润湿剂；乳化性很强，稳定、耐酸、钙，易与一此大子阳离子药发生沉淀。 应用：代替肥皂洗涤皮肤；有一定刺激性，用于外用软膏的乳化剂。 3、磺酸化物： 通式：RSO3-M+ ；分类：脂肪族磺酸化物，如二辛玻珀酸脂磺的钠；烷基芳基磺酸化物，如十二烷基苯磺酸钠，常用洗涤剂；烷基苯磺酸化物；胆酸盐，如牛磺胆酸
11、钠。 性质：水溶性, 耐酸、钙、镁盐性比硫酸化物差, 不易水解。 应用： 用作胃肠脂肪的乳化剂和单脂肪酸甘油酸的增溶剂；较好的洗涤剂。 (B)阳离子型表面活性剂 起作用的是阳离子称阳性皂。 1、结构：含有一个五价氮原子;2、特点：良好的表面活性作用，具有很强的杀菌作用;3、应用：杀菌、防腐、皮肤、粘膜手术器械的消毒。 4、常用药物： 苯扎氯铵(洁尔灭)：常用浓度0.01-0.02%杀菌力强稳定可降低溶液的表面张力。 苯扎溴铵 (新洁尔灭) (C)两性离子型表面活性剂: 分子上同时具有正负电荷的表面活性剂，随介质的PH可成阳或阴离子型。 分类及常用品种: 天然活性剂： 阴离子部分磷酸型； 阳离子
12、部分季胺盐类。 合成活性剂： 阴离子部分羟酸盐型、硫酸脂、磺酸盐、磷酸脂。 阳离子部分胺酸、季胺盐； 常用品种：卵磷脂、氨基酸型和甜菜碱型两性离子型表面活性剂。 最大优点：适用于任何PH溶液，在等电点时也无沉淀。 性质：碱性水溶液中呈阴离子性质，起泡性良好、去污力亦强；酸性水溶液中呈阳离子性质，杀菌力很强，毒性小。 (D)非离子型表面活性剂：在水溶液中不是解离状态故称之。 1、结构组成：亲水基团 (甘油、聚乙二醇、山梨醇)；亲油基团(长链脂肪酸、长链脂肪醇、烷基或芳基)；酯键、醚健。 2、性质： 毒性，溶血作用较小，化学上不解离，不易受电解质，pH值的影响；能与大多数药物配伍，应用广泛（外用、
13、内服、注射）。 3、常用品种 脂肪酸甘油酯 主要有脂肪酸单甘油酯和脂肪酸二甘油酯。 性质：不溶于水，在水、热、酸、碱及酶等作用下易水解成甘油和脂肪酸。 应用：HLB34，表面活性弱，主要用作W/O型辅助乳化剂。 蔗糖脂肪酸酯：简称蔗糖酯 简称蔗糖酯， 是蔗糖和脂肪酸反应生成的一大类化合物，属于多元醇型非离子表面活性剂。 根据脂肪酸取代数不同分为：单酯、二酯、三酯及多酯。 性质：溶于丙二醇、乙醇，但不溶于水和油；在酸、碱及酶等作用下易水解成蔗糖和脂肪酸。 应用：HLB513，表面活性弱，主要用作O/W型乳化剂、分散剂。 脂肪酸山梨坦：司盘类Spans 即脱水山梨醇脂肪酸酯山梨糖醇及其单酐和二酐+
14、各种脂肪酸Spans(混合物) 根据脂肪酸品种数量不同分为： span20/40/60/65/80/85 应用：HLB1.83.8，因其亲油性较强，一般用作水/油乳剂的乳化剂。用于搽剂，软膏，亦可作为乳剂的辅助乳化剂。 聚山梨酯(polysorbate)：吐温Tweens ， 即聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯 脱水山梨醇脂肪酸酯+环氧乙烷Tweens(亲水性化合物) 因也有一次和二次脱水，故为混合物。应用：亲水性大大增加，为水溶性表面活性剂，用作增溶剂、乳化剂、分散剂和润湿剂。 聚氧乙烯脂肪酸酯：卖泽类Myrj 系聚乙二醇与长链脂肪酸缩合而成的酯。 通式：RCOOCH2(CH2O CH2)nCH2
15、OH 因n不同，产品常用的有： Myri-45 -49 -51 -52 -53 应用：具有较强水溶性，乳化能力强，作增溶剂和油/水型乳化剂。 常用的有polyoxyl 40 stearate(聚氧乙烯40硬脂酸酯)。 聚氧乙烯脂肪醇醚 系聚乙二醇与脂肪醇缩合而成的醚。 通式:RO(CH2O CH2)nH 产品有: 1）苄泽类(Brij)，如Brij-30 和-35分别为不同分子量的聚乙二醇与月桂醇的缩合物，n为10-20时作油/水乳化剂 。 2）西土马哥(Cetomacrogol)为聚乙二醇与十六醇的缩合物。 3）平平加O(Perogol O)为15单位氧乙烯与油醇的缩合物。 4）埃莫尔弗(E
16、mlphor)为一类聚氧乙烯蓖麻油化合物，由20个单位以上的氧乙烯与油醇缩合而成。 Emlphor易溶于水和醇及多种有机溶剂， HLB1218，具有较强亲水性，乳化能力强，作增溶剂和油/水型乳化剂。 如Cremophore EL为聚氧乙烯蓖麻油甘油醚，氧乙烯单位为3540，HLB1214。 聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物 即泊洛沙姆(poloxamer)，商品名普流罗尼克类(Pluronic)。 通式：HO(C2H4O)a-(C3H6O)b-(C2H4O)cH 性质：为淡黄色液体或固体；分子量100014000；HBL0.530；随聚氧丙烯比例增加，则亲油性增强；随聚氧乙烯比例增加，则亲水性增强；具
17、有乳化、润湿、分散、起泡和消泡等多种优良性能，但增溶能力较弱。特点：对皮肤无刺激和过敏性， 对粘膜刺激性很大，毒性中较小，Poloxamer118 (pluronic68)可作为o/w型乳化剂，是目前用于静脉乳剂少数合成的乳化剂之一，用本品制备的乳剂能耐受热压灭菌和低温冰冻而不改变其物理稳定性。 (P236 tab 10-1)。3.3基本性质：一、物理化学性质（一）表面活性：液体表面上的分子并不像其内部分子一样完全被其他同样的分子所包围，因此溶液内部的分子对表面的分子施加一个向液体内部的净作用力，这种力使表面有收缩的趋势，即表面张力。表面活性剂在较低浓度时，几乎完全吸附在溶液表面形成单分子层，
18、可降低溶液的表面张力。（二）表面活性剂胶束胶束（micelles)：当溶液内表面活性剂分子数目不断增加时，其疏水部分相互吸引，缔合在一起，亲水部分向着水，几十个或更多分子缔合在一起形成缔合的粒子，称为胶束。 临界胶束浓度（ critical micell concentration, CMC）：开始形成胶束的浓度，与物质的结构、组成有关。 缔合胶体：由于胶束的大小约在 30-80A， 在胶体分散范围并且有胶体溶液的一些特性，故称为缔合胶体。（三）亲水亲油平衡值HLB (hydrophile-lipophile balance)HLB系表面活性剂中亲水和亲油基团对油或水的综合亲合力，是用来表示表
19、面活性剂的亲水亲油性强弱的数值。 数值范围：HLB040，其中非离子表面活性剂HLB020，即石蜡为0，聚氧乙烯为20。HLB值计算：非离子表面活性剂的HLB具有加和性。 (1) 对非离子型表面活性， 可能过经验式求得: HLBab=(HLBaWa+HLBbWb)/(Wa+Wb) (2)理论计算法：如果HLB值是由表面活性剂分子中各种结构基团贡献的总和，则每个基团对HLB值的贡献可用数值表示，此数 值称为HLB基团数(group number)。 HLB=(亲水基团HLB)+(亲油基团HLB)+7（四）表面活性剂的增溶作用1、胶束增溶：阴离子型非离子型 2、口服给药呈慢性毒性：大小顺序也是阳阴
20、非，非离子型表面活性剂口服相对是设有毒性的。 3、静脉给药与口服比较具有较大的毒性。 4、阴、阳离子表面活性剂不仅毒性较大，而且有溶血作用。非离子型表面活性剂也有溶血作用，但一般较小。吐温类的溶血作用常比其它聚氧乙烯类表面活性剂小，溶血作用的顺序：聚氧乙烯烷基醚聚氧乙烯烷芳香醚聚氧乙烯脂肪酸类吐温类 吐温类的溶血作用是：Tween-20Tween-60Tween-40Tween-80 。 5、外用：对表面活性剂毒性方面产要求可以降低，都可采用，仍以非离子型的对皮肤，糊膜的刺激性为最小。 （四）表面活性剂的刺激性：虽然各类表面活性剂都可以用于外用制剂，但长期应用或高浓度使用可能出现皮肤或黏膜损害
21、。3.4表面活性剂的应用（一）、增溶剂： 增溶：系指物质由于界面活性剂胶团的作用，而增大溶解度的过程。 增溶剂：用于增溶的表面活性剂，用非离子型表面活性剂作增溶剂的最适HLB值为15-18。 增溶作用举例：煤酚皂溶液：煤酚+水-煤酚（二）、乳化剂（Emulsifiers） 在油、水混合液中，加入界面活性剂后，界面活性剂分子定向排列在油与水的界面上，使油-水界面张力降低，并在分散相液滴的周围形成了一层保护膜，防止了分散相相互碰撞时的聚结合并，这一过程称为乳化，加入的表面活性剂叫作乳化剂。 表面活性剂的HLB值，可决定乳浊液的类型，通常选用HLB值为38的表面活性剂作为水/油型乳化剂；选用HLB值
22、816的表面活性剂作为油/水型乳化剂.。 每种被乳化的油，均有最适宜的HLB值，欲制成最稳定的乳浊液，应选择该油相所需的HLB值所对应的表面活性剂作用乳化剂。 （三）、润湿剂(Wetters) 润湿：表面活性剂可降低疏水性固体药物和润湿液体之间的界面张力，使液体能粘附在固体表面，改善其润湿作用。 HLB值79，并有适宜溶解度的表面活性剂，可作润湿剂使用。（四）、起泡剂与消泡剂 起泡剂(foaming agent)：表面活性物质降低了液体的表面张力，增加了液体的粘度，并使泡沫稳定之故。 消泡剂(antifoaming agent)：用来消除泡沫的物质，因其表面活性大，可吸附在泡沫的表面上，取代原
23、来的起泡剂，由于本身碳链短不能形成坚固的液膜，使泡沫破坏。 如：C5-6醇或醚，硅酮以及其它HLB值在1.5-3的表面活性剂。 （五）、去垢剂(detergent)：用于去除洗垢的表面活性剂。 去垢作用：开始润湿反絮凝、分散、混悬、乳化、增溶、起泡洗垢洗去。 HLB 1316 的表面活性，可用作去垢剂或洗涤剂。 （六）、消毒剂和杀菌剂 大多数阳离子表面活性剂如苯扎氯胺、苯扎溴胺 和两性离子表面活性剂如Tego MHG (十二烷基双(氨乙基) -甘氨酸盐酸盐)， 又称 Dodecin HCl ，以及少数阳离子表面活性剂如甲酚皂、甲酚磺酸钠可用作消毒剂。 原理：与细菌生物膜蛋白质作用使之变性。 应
24、用：皮肤、伤口、粘膜、器械和环境消毒。n 4、掌握混悬剂与乳剂的处方、制法与稳定性。A、混悬剂（1）混悬剂的定义：系指难溶性固体 药物以微粒状态分散在液体分散介质中形成的非均相分散体系。干混悬剂:按混悬剂的要求将难溶性固体药物与适宜辅料制成粉状物或粒状物，临用前加水振摇，即迅速分散成混悬剂。（2）处方：1）制备应满足条件：难溶性药物制成液体制剂；剂量超过溶解度；使药物产生缓释；毒、刺激性药物不宜制成。2）特点：分散度大，可提高难溶性药物的生物利用度，用于需缓释的药物，如挥发油、亲水性粉末3）质量要求：粒子的沉降速度应缓慢；沉降后不应有结块现象，轻摇后应；迅速均匀分散；应有一定的粘度；外用混悬剂
25、应容易涂布。例：磺胺嘧啶：100g； NaOH：16g； 枸橼酸钠：50g；枸橼酸：29g ；单糖浆：400ml；4%尼泊金：10ml；蒸馏水：适量 共制成1000ml。 写出各成分的作用，并简述制备过程。主药：磺胺嘧啶和NaOH，二者成盐（因为磺胺嘧啶难溶）；枸橼酸钠是絮凝剂，枸橼酸钠和枸橼酸构成缓冲体系，属pH调节剂，二者混合后有结晶出现，所以需过滤。和反应后又能生成极细粉末。单糖浆是助悬剂和矫味剂，尼铂金是防腐剂，蒸馏水是分散剂。（3）混悬剂的制法：1）原则：a)使粒度均匀，不易沉降，即使沉降，易再分散； b)控制絮凝 加入适量絮凝剂； c)加入助悬剂，保证助悬剂与絮凝剂无禁忌2）方法：
26、 a)分散法：“水飞法”； b)凝聚法：物理凝聚法 & 化学凝聚法3）质量评价：微粒大小的测定：a)显微镜法；b)coulter计数法;沉降容积比：比较两种混悬剂的稳定性或预测混悬剂的稳定性；絮凝度：评价絮凝剂的效果，预测混悬剂的稳定性。F值在01之间，F值愈大，混悬剂越不稳定。口服混悬剂（包括干混悬剂）沉降体积比应不低于0.90。重新分散试验：优良混悬剂经贮存后再振摇，沉降物应能很快重新分散，以保证服用时的均一性与分剂量的准确性。电位 电位测定仪； 25mv，混悬剂呈絮凝状态；5060V，混悬剂呈反絮凝状态。流变学：具有触变性的助悬剂对混悬剂的稳定十分有利，或者选用塑性或假塑性流动的混合高分
27、子化合物。在未超过粒子絮凝作用力和粒子间摩擦力之前，不产生流动。只有当切应力达到S0,微粒作相对运动，流动开始(切变稀化)，使用时用力振摇，可倾倒。6）流变学：具有触变性的助悬剂对混悬剂的稳定十分有利，或者选用塑性或假塑性流动的混合高分子化合物。在未超过粒子絮凝作用力和粒子间摩擦力之前，不产生流动。只有当切应力达到S0,微粒作相对运动，流动开始(切变稀化)，使用时用力振摇，可倾倒。（4）混悬剂的稳定性： 沉降速度：越小越稳定，Stokes定律： 可采取措施增加稳定性：V沉降速度，r微粒半径，1 2微粒、介质密度，介质粘度 微粒荷电与水化：微粒荷电与水化阻止了微粒间的相互凝结，使混悬剂稳定。 具
28、有双电层和水化膜，加入少量电解质，破坏双电层和水化膜，亲水药物受此因素影响小，因本身具水化作用；疏水性药物微粒水化作用很弱，对电解质更敏感。 絮凝flocculation与反絮凝:可降低混悬剂的沉降速度和程度,易再分散,微粒由于分散度大而具有很大的总表面积，因而具有高的自由能。这种自由能总有向低能状态转变的趋势；根据Gs,l A，G的降低的途径：a) 降低界面张力（s,l）；b) 降低表面积（A）.一般情况，微粒荷电，电荷的排斥力阻碍微粒产生聚集，若加入电解质使电位降低到一定程度（约25mv），减少电荷排斥力，以至微粒形成疏松聚集体。此过程称为絮凝，此电解质称絮凝剂。 为得到稳定的混悬剂，一般
29、应控制-电势在2025mV内，使其恰好能产生絮凝作用。 向絮凝状态的混悬剂中加入电解质使变为非絮凝状态称反絮凝，此电解质称反絮凝剂。 絮凝剂与反絮凝剂的作用强弱一般为：阴离子阳离子；高价离子低价离子 结晶增长与转型结晶增长混悬剂中药物微粒大小不可能完全一致。放置过程中微粒大小处在不断变化中，可用OF方程描述(r20.5m)；适于对热不稳定的溶液、气体、水等.c)射线灭菌法 辐射灭菌 不耐热； 微波灭菌 不耐热； 紫外线灭菌 (紫外线和臭氧)表面/空气/蒸馏水d)湿热灭菌法：蒸气比热大，穿透力强，容易使蛋白变性，同时还有作用可靠，操作简便等优点 流通蒸汽灭菌消毒、不耐热制剂 煮沸灭菌消毒 低温间歇式灭菌对热敏感制剂 热压灭菌* 热压灭菌的定义：用大于常压的饱和水蒸气进行灭菌的方法。热压灭菌所需的温度及与温度相当的压力及时间如下：湿热灭菌一般要求F0112分。115，1.7atm(67kPa，7.1kg/cm2)，30min； 121,2.0atm(97kPa
