1、难治性肾病综合征的治疗难治性肾病综合征的治疗中国医科大学附属第一医院肾内科 姚丽内内 容容u原发性肾病综合征与难治性肾病原发性肾病综合征与难治性肾病综合征综合征uMCDMCD、FSGSFSGS、MNMN的治疗的治疗 u治疗肾病综合征药物的评价治疗肾病综合征药物的评价 u肾病综合征是各种肾脏疾病，主要是肾小球疾病肾病综合征是各种肾脏疾病，主要是肾小球疾病引起的临床综合征引起的临床综合征u肾病综合征的定义为：大量蛋白尿肾病综合征的定义为：大量蛋白尿 3.5g/3.5g/天；低天；低白蛋白血症，血浆白蛋白白蛋白血症，血浆白蛋白 30g/L30g/L；水肿；高脂血；水肿；高脂血症症u肾病综合症分为原发
2、与继发性肾病综合症分为原发与继发性NSNS肾病综合症肾病综合症u原发肾病综合征主要病理类型为微小病变性肾原发肾病综合征主要病理类型为微小病变性肾病综合征（病综合征（MCDMCD）、局灶阶段性肾小球硬化症）、局灶阶段性肾小球硬化症（FSGSFSGS）、膜性肾病（）、膜性肾病（MNMN）、系膜毛细血管性）、系膜毛细血管性GNGN（MCGNMCGN ）、系膜增生性）、系膜增生性 GNGN（MsPGN MsPGN）u成人成人NSNS中各种病理类型的相对患病率分别为：中各种病理类型的相对患病率分别为：MN 30-40%MN 30-40%、FSGS 20-30%FSGS 20-30%、MCD 10-15%
3、MCD 10-15%、MCGN MCGN 10%10%20%20%、MsPGN 20-30%MsPGN 20-30%原发性肾病综合症原发性肾病综合症u糖皮质激素抵抗：使用糖皮质激素糖皮质激素抵抗：使用糖皮质激素1mg/kg/d1mg/kg/d，12-1612-16周不缓解周不缓解u糖皮质激素依赖：在最初缓解后于激素减量过程糖皮质激素依赖：在最初缓解后于激素减量过程中复发或停药两周内复发中复发或停药两周内复发u经常复发：最初缓解后经常复发：最初缓解后6 6个月内复发两次，或一个月内复发两次，或一年内复发年内复发3 3次者次者难治性肾病综合征的概念难治性肾病综合征的概念Klin Padiatr 1
4、982;194:162165.u完全缓解完全缓解(CR)(CR)：蛋白尿降至：蛋白尿降至0.20g/d0.20g/d，血清白，血清白蛋白蛋白35g/L35g/L，肾功能正常或好转；，肾功能正常或好转；u部分缓解部分缓解(PR)(PR)：蛋白尿降至：蛋白尿降至0.21-3.4g/d0.21-3.4g/d和和/或蛋或蛋白尿相对于基线下降白尿相对于基线下降50%50%，肾功能稳定；，肾功能稳定；u复发复发(Relapse)(Relapse)：获得完全缓解超过：获得完全缓解超过1 1个月后出现个月后出现尿蛋白尿蛋白3.5g/d3.5g/d；完全缓解、部分缓解及复发的标准完全缓解、部分缓解及复发的标准K
5、lin Padiatr 1982;194:162165.成人原发肾病综合征的整体治疗成人原发肾病综合征的整体治疗非免疫抑制治疗非免疫抑制治疗/免疫抑制治疗免疫抑制治疗防治并发症防治并发症防治并发症防治并发症饮食指导饮食指导/降脂治疗降脂治疗容量调整容量调整控制血压控制血压肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素CTX钙调神经磷酸酶钙调神经磷酸酶抑制剂抑制剂 霉酚酸酯霉酚酸酯 血浆置换血浆置换其他其他利妥昔单抗利妥昔单抗雷帕霉素雷帕霉素Nephrol Dial Transplant 1999;14(Suppl 3):S68S73.Clinical picture and outcome of primary
6、 focal segmental glomerulosclerosis尿蛋白量是预测肾脏存活的重要指标尿蛋白量是预测肾脏存活的重要指标维持长期完全缓解、降低蛋白尿、保护肾功能，维持长期完全缓解、降低蛋白尿、保护肾功能，避免药物副作用避免药物副作用即使是部分缓即使是部分缓解，也能有效解，也能有效保护肾功能保护肾功能成人原发肾病综合征治疗的目标成人原发肾病综合征治疗的目标内内 容容u原发性肾病综合征与难治性肾病原发性肾病综合征与难治性肾病综合征综合征uMCDMCD、FSGSFSGS、MNMN的治疗的治疗 u治疗肾病综合征药物的评价治疗肾病综合征药物的评价 uMCDMCD的发病高峰年龄为儿童和青少年
7、的发病高峰年龄为儿童和青少年u成人、中年为低谷，老年略有上升成人、中年为低谷，老年略有上升uMCDMCD起病隐匿，主要表现为肾病综合征，约起病隐匿，主要表现为肾病综合征，约15%15%的的患者有镜下血尿患者有镜下血尿uMCDMCD发展到发展到ESRDESRD的危险性很低。但较少的患者可的危险性很低。但较少的患者可引起严重的急性肾衰竭引起严重的急性肾衰竭微小病变性肾病综合症微小病变性肾病综合症光镜下肾小球基本正常，光镜下肾小球基本正常，近曲肾小管上皮细胞可近曲肾小管上皮细胞可见脂肪变性。免疫荧光见脂肪变性。免疫荧光检查阴性。电镜下有广检查阴性。电镜下有广泛的肾小球脏层上皮细泛的肾小球脏层上皮细胞
8、足突融合。胞足突融合。u糖皮质激素为首选，泼尼松糖皮质激素为首选，泼尼松1mg/kg/d1mg/kg/d（最大不超（最大不超过过80mg/d80mg/d）,8-16,8-16周，之后每周，之后每2-42-4周减少原用量的周减少原用量的10%10%，15mg/d15mg/d以下时，减量更慢以下时，减量更慢u对糖皮质激素依赖或反复复发者可用糖皮质激素对糖皮质激素依赖或反复复发者可用糖皮质激素（泼尼松（泼尼松1mg/kg/d)1mg/kg/d)与环磷酰胺与环磷酰胺2mg/kg/d2mg/kg/d联合治疗联合治疗12-1612-16周周微小病变性肾病综合症的治疗方案微小病变性肾病综合症的治疗方案u若治
9、疗不能维持长期缓解，或对糖皮质激素使用若治疗不能维持长期缓解，或对糖皮质激素使用有禁忌，或糖皮质激素抵抗者可用环孢素有禁忌，或糖皮质激素抵抗者可用环孢素A A，剂量，剂量3-4mg/kg/d,3-4mg/kg/d,谷浓度谷浓度125-200ng/ml,125-200ng/ml,4-64-6个月后若个月后若部分或完全缓解，缓慢减量，每部分或完全缓解，缓慢减量，每1-21-2个月减少个月减少0.5mg/kg/d0.5mg/kg/d，疗程维持至少，疗程维持至少1 1年，也可以小剂量年，也可以小剂量1.5mg/kg/d1.5mg/kg/d长期维持。联合小剂量糖皮质激素长期维持。联合小剂量糖皮质激素（0
10、.5mg/kg/d)0.5mg/kg/d)会显著提高疗效会显著提高疗效uFK506(FK506(剂量剂量0.05-0.1mg/kg/d,0.05-0.1mg/kg/d,谷浓度谷浓度5-10ng/ml)5-10ng/ml)与与CsACsA可互换可互换u也可使用骁悉，硫唑嘌呤不推荐首先使用也可使用骁悉，硫唑嘌呤不推荐首先使用微小病变性肾病综合症的治疗方案微小病变性肾病综合症的治疗方案激素依赖激素依赖/反复发作反复发作完全缓解完全缓解激素抵抗激素抵抗激素激素+CTX+CTX激素禁忌症评估激素禁忌症评估CsACsA激素激素FK506FK506MMFMMF足量激素足量激素微小病变性肾病综合症治疗流程图微
11、小病变性肾病综合症治疗流程图多数研究表明在成人微小病变多数研究表明在成人微小病变/肾病综合征治疗中，肾病综合征治疗中，足量激素治疗足量激素治疗16W16W可以来界定激素抵抗可以来界定激素抵抗成人成人MCDMCD治疗中激素反应及复发情况治疗中激素反应及复发情况1/944/20患者预后的决定因素患者预后的决定因素激素治疗的反应（蛋白尿缓解程度）激素治疗的反应（蛋白尿缓解程度）无复发非反复复发反复复发 激素依赖20-30%20-30%20-30%20-30%u儿童儿童MCNS MCNS 者，使用者，使用糖糖皮质激素皮质激素90%90%可完全缓解，其中可完全缓解，其中50%50%在两周内缓解，大部分在
12、在两周内缓解，大部分在8 8周内缓解。周内缓解。10%10%为为SRNSSRNS，其中的，其中的50%50%可进入可进入ESRD,25%ESRD,25%为反复发作性为反复发作性NSNSu成人成人MCDMCD使用使用糖糖皮质激素缓解比例较皮质激素缓解比例较儿童儿童低，低，25%25%患者在患者在用药后用药后12-1612-16周时才缓解周时才缓解u以往：激素治疗完全缓解后以往：激素治疗完全缓解后,50%,50%患者处于长期稳定患者处于长期稳定u目前目前:成人治疗完全缓解后成人治疗完全缓解后,只有只有25%25%长期稳定长期稳定MCDMCD复发情况复发情况激素联用激素联用CTXCTX有效预防激素敏
13、感肾病综合征的复发有效预防激素敏感肾病综合征的复发8282例激素敏感肾病综合征儿童，口服泼尼松时同时接受例激素敏感肾病综合征儿童，口服泼尼松时同时接受8 8周周 CTX 3mg/kg/d CTX 3mg/kg/d 治治疗。一例死亡，其余患者疗。一例死亡，其余患者69%169%1年时仍然缓解，年时仍然缓解，44%444%4年后仍然缓解。年后仍然缓解。年龄大者，维年龄大者，维持缓解率高持缓解率高肾病综合征已经肾病综合征已经缓解时联用更好缓解时联用更好激素联用激素联用CTXCTX有效预防激素敏感肾病综合征的复发有效预防激素敏感肾病综合征的复发与治疗期间联用的肾上与治疗期间联用的肾上腺皮质激素剂量无关
14、：腺皮质激素剂量无关：也就是说，激素任意减也就是说，激素任意减量期间联用都有效果量期间联用都有效果uCTXCTX与糖皮质激素联合应用与糖皮质激素联合应用8 8周周 CTXCTX治疗治疗MCDMCD F75%275%2年内无显著蛋白尿年内无显著蛋白尿F65%565%5年内长期缓解年内长期缓解F50%50%儿童永久缓解儿童永久缓解对于激素依赖微小病变儿童，激素联用对于激素依赖微小病变儿童，激素联用1212周周CTXCTX治疗较治疗较8 8周治疗可以更加有效维持缓解。周治疗可以更加有效维持缓解。CTXCTX治疗治疗MCDMCD u环孢素环孢素A 3-4mg/kg/dA 3-4mg/kg/d，观察，观
15、察4-64-6月，谷浓度在月，谷浓度在125-200ng/ml125-200ng/mlu激素可以较快减到激素可以较快减到0.5mg/kg/d0.5mg/kg/d，有效者继续使用，有效者继续使用，激素和环孢素激素和环孢素A A每每1-21-2月交替减量，激素减量每次月交替减量，激素减量每次减隔日减隔日5mg,5mg,以以20mg qod20mg qod维持；环孢素维持；环孢素A A每次减每次减0.5 0.5 mg/kg/dmg/kg/d，总疗程至少，总疗程至少1 1年年u环孢素环孢素A1-2mg/kg/dA1-2mg/kg/d，联合激素，联合激素 20mg qod 20mg qod 可以可以长期
16、维持长期维持环孢素环孢素A A治疗成人治疗成人MCDMCD u因细胞毒药物疗效不好而使用环孢素因细胞毒药物疗效不好而使用环孢素A A须等到白细须等到白细胞恢复正常再用胞恢复正常再用CsACsAu对激素抵抗型或儿童患者可直接试用对激素抵抗型或儿童患者可直接试用CsACsAu治疗前血肌酐已不正常者，若认为需要使用，治治疗前血肌酐已不正常者，若认为需要使用，治疗剂量应为疗剂量应为2.5mg/kg2.5mg/kgd d或以下。若血肌酐水平在或以下。若血肌酐水平在2.5 mg/ml2.5 mg/ml以上不建议使用以上不建议使用CsACsAu用药后若血肌酐值比基础值上升用药后若血肌酐值比基础值上升30%3
17、0%，应考虑减量，应考虑减量（每次下调（每次下调0.5 0.5 1mg/kg1mg/kgd d）环孢素环孢素A A治疗成人治疗成人MCDMCD u MMFMMF也可用于治疗成人也可用于治疗成人MCDMCD，在反复复发的成人患，在反复复发的成人患者可诱导稳定的缓解者可诱导稳定的缓解u成人推荐起始应用剂量为成人推荐起始应用剂量为1.5g/d1.5g/d（体重（体重70kg70kg者者推荐推荐2.0g/d2.0g/d，体重，体重50kg50kg者推荐者推荐1.0g/d1.0g/d），每天），每天分两次空腹服用分两次空腹服用u其疗效尚待大规模随机对照研究证实其疗效尚待大规模随机对照研究证实uMMFMM
18、F的副作用包括感染、骨髓抑制、肝功能损害以的副作用包括感染、骨髓抑制、肝功能损害以及腹泻等及腹泻等霉酚酸酯（霉酚酸酯（MMFMMF）治疗成人）治疗成人MCDMCD u对于初治的对于初治的MCDMCD肾病综合征患者，推荐采用激素治疗肾病综合征患者，推荐采用激素治疗(1C)(1C)。关于泼尼松或泼尼松龙的使用剂量，建议为每。关于泼尼松或泼尼松龙的使用剂量，建议为每日日1mg/kg(1mg/kg(最大最大80mg)80mg)或隔日或隔日2mg/kg(2mg/kg(最大最大120mg)(2C)120mg)(2C)。u建议足量激素疗程至少建议足量激素疗程至少4 4周周(如果完全缓解如果完全缓解)，最长，
19、最长1616周周(如果未达到完全缓解如果未达到完全缓解)()(2C)2C)。在达到完全缓解后，。在达到完全缓解后，建议激素缓慢减量建议激素缓慢减量(减量期至少为减量期至少为2424周周)。微小病变性肾病综合症的治疗方案微小病变性肾病综合症的治疗方案成人成人MCDMCD的治疗的治疗u对使用大剂量激素有相对禁忌或不能耐受者对使用大剂量激素有相对禁忌或不能耐受者(如血糖控制差的糖尿病患者，精神病和严重骨如血糖控制差的糖尿病患者，精神病和严重骨质疏松症患者质疏松症患者)，建议采取与反复复发，建议采取与反复复发MCDMCD相同的相同的治疗方案，即口服环磷酰胺或钙调神经磷酸酶抑治疗方案，即口服环磷酰胺或钙
20、调神经磷酸酶抑制剂制剂(CIN)(2D)(CIN)(2D)。u对于非反复复发的复发者，建议采用与初发对于非反复复发的复发者，建议采用与初发MCDMCD相同的治疗方案，重新足量激素相同的治疗方案，重新足量激素(2D)(2D)。微小病变性肾病综合症的治疗方案微小病变性肾病综合症的治疗方案成人成人MCDMCD的治疗的治疗u建议口服环磷酰胺建议口服环磷酰胺2.02.5mg/(kg2.02.5mg/(kgd)d)，维持，维持812812周周(2C)(2C)。u对使用环磷酰胺后复发或处于生育年龄的患者，对使用环磷酰胺后复发或处于生育年龄的患者，建议给予建议给予CINCIN环孢素环孢素A35mg/(A35m
21、g/(kgkgd d)或他克莫或他克莫司司0.050.10mg 0.050.10mg/(/(kgkgd d)。(2C)(2C)u对皮质激素、环磷酰胺或对皮质激素、环磷酰胺或CINCIN不耐受的患者，建不耐受的患者，建议给予议给予MMFMMF 7501000mg7501000mg/次，每日两次。次，每日两次。(2D)(2D)微小病变性肾病综合症的治疗方案微小病变性肾病综合症的治疗方案反复复发或激素依赖者的治疗反复复发或激素依赖者的治疗u对于激素抵抗的对于激素抵抗的MCDMCD患者，须重新评估其是否存在患者，须重新评估其是否存在其他原因导致的肾病综合征其他原因导致的肾病综合征(未分级未分级)。考虑
22、重复。考虑重复肾活检，此类患者大多数显示为肾活检，此类患者大多数显示为FSGSFSGS。u对于伴急性肾损伤者对于伴急性肾损伤者MCDMCD的治疗，建议采用与初发的治疗，建议采用与初发MCDMCD相同的激素治疗方案相同的激素治疗方案(2D)(2D)。微小病变性肾病综合症的治疗方案微小病变性肾病综合症的治疗方案u局灶节段性肾小球硬化是成人原发性肾小球疾病常局灶节段性肾小球硬化是成人原发性肾小球疾病常见的病理类型之一。本病任何年龄均可发病，青少年见的病理类型之一。本病任何年龄均可发病，青少年稍多，以男性较常见。多以大量蛋白尿起病，常伴镜稍多，以男性较常见。多以大量蛋白尿起病，常伴镜下血尿、高血压、肾
23、小管功能受损和肾功能不全。下血尿、高血压、肾小管功能受损和肾功能不全。FSGSFSGS一般被认为自然病程短，预后较差，自发缓解极一般被认为自然病程短，预后较差，自发缓解极少。少。局灶节段性肾小球硬化（局灶节段性肾小球硬化（FSGSFSGS）类型类型诊断标准诊断标准需先除外的需先除外的类型类型非特异非特异型型FSGS FSGS(NOS)(NOS)至少一个肾小球呈节段性细胞外基质至少一个肾小球呈节段性细胞外基质增多、毛细血管闭塞，可伴有节段性增多、毛细血管闭塞，可伴有节段性毛细血管塌陷而无相应的足细胞增生毛细血管塌陷而无相应的足细胞增生门部型、细胞门部型、细胞型、塌陷型型、塌陷型门部型门部型FSG
24、SFSGS至少一个肾小球呈现门部周围（肾小至少一个肾小球呈现门部周围（肾小球血管极）玻璃样变，或者球血管极）玻璃样变，或者50%50%的节的节段性硬化的肾小球具有门部周围的硬段性硬化的肾小球具有门部周围的硬化和化和/或玻璃样变或玻璃样变细胞型、塌陷细胞型、塌陷型、尖端型型、尖端型细胞型细胞型FSGSFSGS至少一个肾小球呈节段性毛细血管内至少一个肾小球呈节段性毛细血管内增生堵塞管腔，伴或不伴泡沫细胞及增生堵塞管腔，伴或不伴泡沫细胞及核碎裂核碎裂塌陷型、尖端塌陷型、尖端型型尖端型尖端型FSGSFSGS至少一个肾小球呈现位于尿极的节段至少一个肾小球呈现位于尿极的节段性病变性病变 (靠近尿极的靠近尿
25、极的 25%25%的外围毛细血的外围毛细血管袢管袢)，可以是细胞性病变或硬化，但，可以是细胞性病变或硬化，但一定要有球囊粘连或者是足细胞与壁一定要有球囊粘连或者是足细胞与壁层上皮细胞、肾小管上皮细胞的汇合层上皮细胞、肾小管上皮细胞的汇合塌陷型、非特塌陷型、非特异型异型塌陷型塌陷型FSGSFSGS至少一个肾小球呈节段性或球性塌陷至少一个肾小球呈节段性或球性塌陷并且伴有足细胞增生和肥大并且伴有足细胞增生和肥大无无FSGS FSGS 病理分型病理分型 (国际肾脏病理学会国际肾脏病理学会FSGSFSGS工作组建议，工作组建议，20032003年年)u由于单独使用糖皮质激素缓解率低，长期大量由于单独使用
26、糖皮质激素缓解率低，长期大量使用激素常伴有显著的副作用，首选方案是足使用激素常伴有显著的副作用，首选方案是足量糖皮质激素（泼尼松量糖皮质激素（泼尼松1mg/kg/d)1mg/kg/d)联合联合CTXCTX或较或较小剂量的激素（泼尼松小剂量的激素（泼尼松0.5mg/kg/d)0.5mg/kg/d)联合环孢素联合环孢素治疗治疗u他可莫司（他可莫司（0.05-0.1mg/kg/d)0.05-0.1mg/kg/d)，药物谷浓度，药物谷浓度5-5-10ng/ml10ng/ml，对环孢素无效者可能有效，对环孢素无效者可能有效u对糖皮质激素依赖、反复发作者，对糖皮质激素依赖、反复发作者，CTXCTX、CsA
27、CsA、MMFMMF、硫唑嘌呤有利于延长缓解时间、硫唑嘌呤有利于延长缓解时间u上述无效可使用利妥昔单抗或血浆置换上述无效可使用利妥昔单抗或血浆置换 FSGSFSGS的治疗方案的治疗方案激素依赖激素依赖完全缓解完全缓解激素抵抗激素抵抗FK506/MMF激素禁忌症评估激素禁忌症评估CsACsA激素激素+CTX+CTXFSGS治疗流程图治疗流程图利妥昔单抗利妥昔单抗/血浆置换血浆置换 u延长治疗时间延长治疗时间u与与CTXCTX合用合用,使对皮质激素抵抗者完全缓解率达使对皮质激素抵抗者完全缓解率达50%50%uMPMP冲击治疗冲击治疗uCsACsA与糖皮质激素合用与糖皮质激素合用成人难治性成人难治性
28、NS-FSGS:NS-FSGS:用不同的治疗用不同的治疗,完全缓解为完全缓解为45%;10%45%;10%部分缓解部分缓解,无反应者为无反应者为45%45%FSGS的对策的对策u试用强的松联合试用强的松联合CTXCTX诱导缓解诱导缓解u若使用若使用6 6个月无效个月无效,可使用可使用CsA 3-5mg/kg/dCsA 3-5mg/kg/du对对CsACsA减量或停用后复发者可长期使用减量或停用后复发者可长期使用FSGS的对策的对策u长期使用致间质纤维化及小管萎缩长期使用致间质纤维化及小管萎缩FSGS的对策的对策F与治疗开始时血清肌酐水平有关与治疗开始时血清肌酐水平有关F活检时局灶节段性硬化的程
29、度活检时局灶节段性硬化的程度FCsACsA剂量剂量5.5mg/kg/d5.5mg/kg/du临床表现为肾病综合症的特发性临床表现为肾病综合症的特发性FSGSFSGS患者，才推患者，才推荐使用激素和免疫抑制剂荐使用激素和免疫抑制剂(1C)(1C)。u起始治疗起始治疗:FSGS肾病综合症的治疗方案肾病综合症的治疗方案F对泼尼松或泼尼松龙的使用剂量，建议每日对泼尼松或泼尼松龙的使用剂量，建议每日1mg/kg(1mg/kg(最最大大80mg)80mg)或隔日或隔日2mg/kg(2mg/kg(最大最大120mg)(2C)120mg)(2C)。F建议足量激素疗程至少为建议足量激素疗程至少为4 4周，若患者
30、可以耐受，最长周，若患者可以耐受，最长可达可达1616周或直至获得完全缓解周或直至获得完全缓解(2D)(2D)。在达到完全缓解后，。在达到完全缓解后，激素应缓慢减量激素应缓慢减量(减量过程为减量过程为3636个月个月)(2D).)(2D).u对使用大剂量激素有相对禁忌或不能耐受者对使用大剂量激素有相对禁忌或不能耐受者(如血如血糖控制差的糖尿病患者，精神病和严重骨质疏松糖控制差的糖尿病患者，精神病和严重骨质疏松症患者症患者)，建议，建议CINCIN作为一线治疗选择作为一线治疗选择(2D(2D)。u对于激素抵抗对于激素抵抗FSGSFSGS的治疗，建议给予环孢素的治疗，建议给予环孢素A A 35mg
31、35mg /(/(kgkgd d)，分，分2 2次服用，且至少维持次服用，且至少维持4646个月，个月，如能达到部分或完全缓解，建议应使用环孢素如能达到部分或完全缓解，建议应使用环孢素A A至至少少1212个月，再缓慢减量。个月，再缓慢减量。FSGS肾病综合症的治疗方案肾病综合症的治疗方案u膜性肾病在各种族和性别中均可见到，年龄大于膜性肾病在各种族和性别中均可见到，年龄大于4040岁的男性中尤为常见，男女发病比例为岁的男性中尤为常见，男女发病比例为2-32-3：1 1。约约80%80%膜性肾病患者表现为肾病综合征，其余患者仅膜性肾病患者表现为肾病综合征，其余患者仅表现为非肾病范围内蛋白尿。近表
32、现为非肾病范围内蛋白尿。近50%50%的患者可有红细的患者可有红细胞尿，红细胞管型或肉眼血尿罕见。胞尿，红细胞管型或肉眼血尿罕见。膜性肾病（膜性肾病（MN）免疫荧光检查常见免疫荧光检查常见IgGIgG呈均匀细颗粒呈均匀细颗粒样沿毛细血管壁外弥漫性沉积样沿毛细血管壁外弥漫性沉积PASMPASM染色中常可见钉突形成染色中常可见钉突形成 电镜中常见上皮下大量电子致密物沉电镜中常见上皮下大量电子致密物沉积，有时可有基底膜增厚积，有时可有基底膜增厚 u大多数患者起病初肾功能正常，进展缓慢。易伴大多数患者起病初肾功能正常，进展缓慢。易伴发高凝状态和血栓形成。特发性膜性肾病患者自发高凝状态和血栓形成。特发性
33、膜性肾病患者自然病程变异较大然病程变异较大u即便不接受任何治疗，仍有即便不接受任何治疗，仍有5-20%5-20%获得完全缓解，获得完全缓解，25-40%25-40%患者部分缓解（蛋白尿小于患者部分缓解（蛋白尿小于2g2g），出现），出现ESRDESRD的风险的风险4 4年时年时1010,5,5年时年时2020,10,10年约为年约为35%35%u女性较男性预后佳，亚洲人种（日本女性较男性预后佳，亚洲人种（日本人）预后明人）预后明显好于白种人显好于白种人膜性肾病的自然预后膜性肾病的自然预后F低危险性：血肌酐正常，蛋白尿持续低危险性：血肌酐正常，蛋白尿持续4g/d4g/d；F中危险性：血肌酐正常或
34、接近正常，蛋白尿持中危险性：血肌酐正常或接近正常，蛋白尿持续在续在4-8g/d4-8g/d；F高危险性：血肌酐异常或逐渐升高高危险性：血肌酐异常或逐渐升高,蛋白尿蛋白尿8g/d8g/d。膜性肾病的治疗策略膜性肾病的治疗策略u膜性肾病可分为膜性肾病可分为u所有患者均应接受非免疫抑制治疗，对于低危者所有患者均应接受非免疫抑制治疗，对于低危者只接受非免疫抑制治疗即可。中、高危患者以及只接受非免疫抑制治疗即可。中、高危患者以及非免疫治疗不能缓解的膜性肾病患者应接受免疫非免疫治疗不能缓解的膜性肾病患者应接受免疫抑制治疗抑制治疗u单独使用糖皮质激素对减少尿蛋白无效，亦不能单独使用糖皮质激素对减少尿蛋白无效
35、，亦不能提高肾脏长期存活率提高肾脏长期存活率u细胞毒药物与糖皮质激素联合治疗细胞毒药物与糖皮质激素联合治疗MNMN，能有效降，能有效降低蛋白尿，但是对于是对远期肾功能的好处仍有低蛋白尿，但是对于是对远期肾功能的好处仍有争议争议膜性肾病的治疗策略膜性肾病的治疗策略u推荐糖皮质激素与细胞毒药物联合使用，单独使用环推荐糖皮质激素与细胞毒药物联合使用，单独使用环孢素，或环孢素与糖皮质激素合用是治疗孢素，或环孢素与糖皮质激素合用是治疗MNMN的首选的首选u环孢素缓慢减量后，以小剂量（环孢素缓慢减量后，以小剂量（1-1.5mg/kg/d)1-1.5mg/kg/d)长期长期维持可以避免复发维持可以避免复发u
36、他可莫司在减少蛋白尿和保护肾功能方面也有效他可莫司在减少蛋白尿和保护肾功能方面也有效uMMFMMF可使用，不推荐使用硫唑嘌呤、无效者可用利妥可使用，不推荐使用硫唑嘌呤、无效者可用利妥昔单抗昔单抗MN的治疗方案的治疗方案部分缓解部分缓解完全缓解完全缓解不缓解不缓解FK506/MMF是否需要免疫抑制治疗是否需要免疫抑制治疗CsACsA激素激素+CTX+CTXMN治疗流程图治疗流程图非免疫抑制治疗非免疫抑制治疗是否有激素禁忌是否有激素禁忌u多项多项RCTRCT研究和荟萃分析的结果提示，单独使用对研究和荟萃分析的结果提示，单独使用对减少尿蛋白无效，亦不能提高肾脏长期存活率减少尿蛋白无效，亦不能提高肾脏
37、长期存活率u剂量方案：强的松剂量方案：强的松0.5-1mg/kg0.5-1mg/kg，疗程，疗程6 6个月；大剂个月；大剂量方案隔日顿服量方案隔日顿服125mg125mg，疗程，疗程2 2个月个月u儿童患者目前仍然缺乏大型临床试验。强的松儿童患者目前仍然缺乏大型临床试验。强的松2mg/kg/d 2mg/kg/d（60mg/d60mg/d），治疗，治疗4-84-8周，逐渐减量至周，逐渐减量至10-30mg/d10-30mg/d，最后停药，治疗周期，最后停药，治疗周期6 6个月个月-5-5年。年。u老年患者，由于不良反应较多，应减少剂量或避免老年患者，由于不良反应较多，应减少剂量或避免使用使用糖皮
38、质激素治疗糖皮质激素治疗MNu The CARI Guidelines(Caring for Australasians with Renal Impairment 2005)F无证据支持糖皮质激素短期单药治疗MN肾病综合征指南对糖皮质激素治疗指南对糖皮质激素治疗MN的建议的建议u Canadian Society of Nephrology（1999）F短期/长期激素隔日口服不能缓解MN肾病综合征,不能保护肾功能F皮质激素不应单独使用指南对烷化剂治疗指南对烷化剂治疗MN的建议的建议u The CARI Guidelines(Caring for Australasians with Rena
39、l Impairment 2005)F合用烷化剂较激素单药治疗增加缓解率合用烷化剂较激素单药治疗增加缓解率F但并不一定改善肾功能但并不一定改善肾功能u Canadian Society of Nephrology（1999）F由于烷化剂由于烷化剂(尤其是环磷酰胺尤其是环磷酰胺)毒性，这类药物毒性，这类药物仅用于易进展为仅用于易进展为ESRDESRD的高危患者：的高危患者：重度蛋白尿重度蛋白尿 高血压高血压 肾功能不全肾功能不全u单用单用MMFMMF（最高达（最高达2g/d2g/d）并不能减少蛋白尿，不能）并不能减少蛋白尿，不能提高提高MNMN的缓解率的缓解率uMMFMMF联合激素治疗对联合激素
40、治疗对MN-NSMN-NS的早期缓解率并不优于的早期缓解率并不优于CTX+MPCTX+MP方案，且复发率较高（方案，且复发率较高（38%38%），长期缓解率），长期缓解率劣于劣于CTX+MPCTX+MP方案方案u对于对于CsACsA和激素和激素/CTX/CTX 治疗效果不佳的治疗效果不佳的MNMN患者，可患者，可试用以减少蛋白尿。只是使少数患者获得完全或试用以减少蛋白尿。只是使少数患者获得完全或部分缓解部分缓解霉酚酸酯（霉酚酸酯（MMF）治疗）治疗MNu在膜性肾病的治疗患者选择方面，推荐表现为肾病综合征（1C）且具备以下条件之一的患者，才考虑使用皮质激素和免疫抑制剂治疗：至少经过6个月的降尿蛋
41、白治疗，但尿蛋白仍然持续大于4g/d或维持在高于基线水平50%以上，且无下降趋势（1B)；存在肾病综合征相关的严重、致残或者威胁生命的临床症状（1C）；612个月内血肌酐升高30%，但估计肾小球滤过率（eGFR)不低于2530ml（min1.73），且上述改变非肾病综合征并发症所致（2C）。u对于血肌酐持续3.5mg/dl（eGFR30ml/min）及肾脏体积明显缩小者，建议避免使用免疫抑制剂治疗（未分级）MN肾病综合症的治疗方案肾病综合症的治疗方案初始治疗方案初始治疗方案u推荐采用口服和静脉皮质激素以及口服烷化剂（每推荐采用口服和静脉皮质激素以及口服烷化剂（每月交替）月交替），治疗，治疗6
42、6个月（个月（1B1B）。）。u建议治疗首选环磷酰胺，而不是苯丁酸氮芥建议治疗首选环磷酰胺，而不是苯丁酸氮芥(2B(2B)。u除非肾功能出现恶化，推荐初始治疗结束后继续持除非肾功能出现恶化，推荐初始治疗结束后继续持续治疗续治疗6 6个月，再评估患者是否达到临床缓解（个月，再评估患者是否达到临床缓解（1C1C）。）。MN肾病综合症的治疗方案肾病综合症的治疗方案u对未选择上述治疗方案或有禁忌症者，推荐使用环孢素对未选择上述治疗方案或有禁忌症者，推荐使用环孢素A A或或他克莫司至少他克莫司至少6 6个月（个月（1C1C）。）。u若钙调神经磷酸酶抑制剂（若钙调神经磷酸酶抑制剂（CIN)CIN)治疗治疗
43、6 6个月未获得缓解，建个月未获得缓解，建议停止继续使用（议停止继续使用（2C)2C)。u若达到完全或部分缓解，建议若达到完全或部分缓解，建议CINCIN剂量按每剂量按每4848周的间期逐周的间期逐渐下调至起始剂量的渐下调至起始剂量的50%50%，且至少维持，且至少维持1212个月（个月（2C2C)。u在初始治疗期间以及出现不能解释的血肌酐升高（在初始治疗期间以及出现不能解释的血肌酐升高（20%20%）时，建议监测时，建议监测CINCIN血药浓度（未分级）。血药浓度（未分级）。药物治疗的替代方案药物治疗的替代方案MN肾病综合症的治疗方案肾病综合症的治疗方案u不推荐单独使用皮质激素治疗（不推荐单
44、独使用皮质激素治疗（1B1B)；u不建议单独使用不建议单独使用MMFMMF治疗（治疗（2C);2C);u不建议使用利妥昔单抗作为初始治疗（不建议使用利妥昔单抗作为初始治疗（2D2D）；）；u不建议使用促肾上腺皮质激素作为初始治疗（不建议使用促肾上腺皮质激素作为初始治疗（2C2C）。）。u对初始治疗方案抵抗的对初始治疗方案抵抗的IMNIMN治疗，如对以烷化剂为基础的治疗，如对以烷化剂为基础的初始治疗方案抵抗者，建议使用初始治疗方案抵抗者，建议使用CINCIN治疗治疗(2C)(2C)；对以；对以CINCIN为为基础的初始治疗方案抵抗者，建议使用烷化剂基础的初始治疗方案抵抗者，建议使用烷化剂(2C)
45、(2C)。不推荐或不建议使用的初始治疗方案包括不推荐或不建议使用的初始治疗方案包括MN肾病综合症的治疗方案肾病综合症的治疗方案u当出现肾病范围蛋白尿复发时，建议重新使用与当出现肾病范围蛋白尿复发时，建议重新使用与初始诱导相同的方案初始诱导相同的方案(2D)2D)；对于初始治疗使用为期；对于初始治疗使用为期6 6个月糖皮质激素个月糖皮质激素-烷化剂方案的患者，若出现复发，烷化剂方案的患者，若出现复发，建议该方案可再使用建议该方案可再使用1 1次次(2B2B)。IMNIMN肾综合征复发的治疗肾综合征复发的治疗MN肾病综合症的治疗方案肾病综合症的治疗方案多靶点治疗（激素多靶点治疗（激素+两种或两种以
46、上两种或两种以上免疫抑制剂）免疫抑制剂）多种作用机制多种作用机制 药物协同作用药物协同作用 减少每种药物剂量，减少不良反应减少每种药物剂量，减少不良反应缺乏大型缺乏大型RCTRCT已广泛应用已广泛应用多靶点疗法治疗难治性肾病综合征多靶点疗法治疗难治性肾病综合征缺乏大型缺乏大型RCTRCT多靶点疗法治疗难治性肾病综合征多靶点疗法治疗难治性肾病综合征u多靶点治疗对部分难治性多靶点治疗对部分难治性NSNS有效有效u治疗过程中需注意预防和控制感染治疗过程中需注意预防和控制感染内内 容容u原发性肾病综合征与难治性肾病原发性肾病综合征与难治性肾病综合征综合征uMCDMCD、FSGSFSGS、MNMN的治疗
47、的治疗 u治疗肾病综合征药物的评价治疗肾病综合征药物的评价 u糖皮质激素为成人糖皮质激素为成人MCDMCD的首选，成人患者对激素反应的首选，成人患者对激素反应的变化较大，年龄越大，激素治疗的完全缓解率越的变化较大，年龄越大，激素治疗的完全缓解率越低，所需的时间越长。缓解率通常为低，所需的时间越长。缓解率通常为50-60%50-60%。延长。延长治疗时间，缓解率可增至治疗时间，缓解率可增至80%80%u原发性原发性 FSGS FSGS对糖皮质激素反应较差，单纯规范地治对糖皮质激素反应较差，单纯规范地治疗成人疗成人FSGSFSGS，45%45%能完全缓解；适当延长治疗时间达能完全缓解；适当延长治疗
48、时间达1616周，则可提高完全缓解率，不主张单独使用周，则可提高完全缓解率，不主张单独使用u单独使用糖皮质激素治疗单独使用糖皮质激素治疗MN,MN,对减少尿蛋白无效，亦对减少尿蛋白无效，亦不能提高肾脏长期存活率不能提高肾脏长期存活率糖糖皮质激素皮质激素什么时候选择？什么时候选择？怎样使用？怎样使用？副作用？副作用？MCD MCD 激素依赖激素依赖/反复复发反复复发/激素抵抗激素抵抗FSGS FSGS 初次治疗考虑激素联用初次治疗考虑激素联用CTXCTXMN MN 初次治疗考虑激素联用初次治疗考虑激素联用CTXCTX成人常用量：一般剂量为成人常用量：一般剂量为2mg/kg/d2mg/kg/d，分
49、，分1 12 2次次口服；或口服；或200mg200mg隔日静脉注射。累计剂量达隔日静脉注射。累计剂量达6 612g12g后停药，根据病情可用至后停药，根据病情可用至18g18g。骨髓抑制骨髓抑制 肝脏损害肝脏损害胃肠道反应胃肠道反应 出血性膀胱炎出血性膀胱炎诱发肿瘤诱发肿瘤 性腺损害性腺损害环磷酰胺环磷酰胺(CTX)u可用于各种类型的可用于各种类型的NSNSuMCDMCD为二线用药，儿童及部分患者也可首选为二线用药，儿童及部分患者也可首选uFSGSFSGS、MNMN可首选，也可在其他药物效果不佳时使可首选，也可在其他药物效果不佳时使用用u可诱导缓解，也可小剂量长期维持性用药可诱导缓解，也可小
50、剂量长期维持性用药u小剂量小剂量CsA(2mg/kg/dCsA(2mg/kg/d及以下）即可用于维持性用及以下）即可用于维持性用药，也可与其他药物联合诱导缓解药，也可与其他药物联合诱导缓解环孢素环孢素A患者对患者对CsACsA的反应与病理类型和激素敏感性有关的反应与病理类型和激素敏感性有关成人和儿童对成人和儿童对CsACsA的反应近似的反应近似患者对患者对CsACsA的反应与的反应与病理类型有关病理类型有关患者对患者对CsACsA的反应的反应与激素敏感性有关与激素敏感性有关环孢素环孢素A联合使用小剂量激素可以改善患者对激素的敏感性，联合使用小剂量激素可以改善患者对激素的敏感性，提高缓解率（规避
