单基因遗传病和多基因遗传病课件.ppt

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1、单基因遗传病和多基因遗传病单基因遗传病和多基因遗传病第四军医大学基础部第四军医大学基础部医学遗传与发育生物教研室医学遗传与发育生物教研室 基因基因 性状性状基因突变基因突变单基因病单基因病多基因病多基因病单个基因单个基因多个基因多个基因血友病血友病糖尿病糖尿病 是指受一对是指受一对主基因主基因影响而引起的影响而引起的疾病,符合疾病,符合孟德尔式遗传孟德尔式遗传规律,所规律,所以称为孟德尔式遗传病。以称为孟德尔式遗传病。单单 基基 因因 遗遗 传传 病病monogenic disease孟德尔式遗传孟德尔式遗传BBbb(1 1)虹膜颜色)虹膜颜色(2 2)能卷舌)能卷舌CCcc等等位位基基因因基

2、本概念基本概念1表型表型和和基因型:基因型:可观察到的性状称为可观察到的性状称为表型表型,控制这个性状的基因(如控制这个性状的基因(如AaAa)称为)称为基因型基因型。等位基因等位基因:同源染色体中相同位置上(基因同源染色体中相同位置上(基因座位)的两个基因。座位)的两个基因。显性基因:显性基因:能在杂合体(能在杂合体(AaAa)中表现出性状的基因中表现出性状的基因A A。隐性基因:隐性基因:在杂合体(在杂合体(AaAa)中不表现出性状的基因中不表现出性状的基因a a。AaBb亨廷顿氏舞蹈病亨廷顿氏舞蹈病系谱分析系谱分析?DNA测序测序老妇人的老妇人的HDHD基因发生突变基因发生突变其儿子的其

3、儿子的HDHD基因与正常人相同基因与正常人相同 系谱系谱:表明一个家族中某种疾病分布情况:表明一个家族中某种疾病分布情况的图解。的图解。系谱分析系谱分析:对具有某个性状的家系成员的:对具有某个性状的家系成员的性状分布进行观察分析。推断基因的性质性状分布进行观察分析。推断基因的性质和该性状传递的概率。和该性状传递的概率。先证者先证者(索引病例):家系中前来就诊或(索引病例):家系中前来就诊或发现的第一个患病发现的第一个患病(或具有所研究的性状或具有所研究的性状)个体。个体。分析方法分析方法2Aa基本分类基本分类3 常常/性染色体遗传病性染色体遗传病显显/隐性遗传病隐性遗传病常染色体显性遗传常染色

4、体显性遗传常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传X连锁隐性遗传连锁隐性遗传Y连锁遗传连锁遗传常常/性性显显/隐隐Y-LXR XDARADX连锁显性遗传连锁显性遗传基本分类基本分类3一、一、常染色体显性遗传病(常染色体显性遗传病(AD)显显性致病基因性致病基因(A)位于位于122号号常常染色体。染色体。AD例例1:Huntington舞蹈病舞蹈病(Huntingtons chorea)症状:症状:30304545岁缓慢发病;岁缓慢发病;舞蹈样不自主运动;舞蹈样不自主运动;智能障碍、痴呆。智能障碍、痴呆。病理:病理:大脑基底神经节变性,大脑基底神经节变性,尾状核、豆状核变小。尾状核、豆状核变小。病因:病

5、因:定位于定位于4p164p16的的HDHD基因基因5 5端发生端发生(CAG)n(CAG)n突变。突变。正常正常 n35n40n40n=36-39n=36-39I IIIIIIIIIIIIVIV2、系谱特点、系谱特点亲代亲代(Aa)(Aa)(患者患者)Aa亲代亲代(aa)(aa)(正常正常)aa3、子代发病风险:、子代发病风险:子代表型子代表型正常正常(aa)(aa)患者患者(Aa)(Aa)概率概率百分比百分比AaaaaaAa1/21/250%50%1/21/250%50%疾病中文名称疾病中文名称疾病英文名称疾病英文名称染色体定位染色体定位家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症Family h

6、ypercholesterolemia19p13.2先天性软骨发育不全先天性软骨发育不全Osterogenesis imperfecta,type I17q21.31-q22成年多囊肾病成年多囊肾病Polycystic kidney disease,adult16p13.3-p13.12结节性脑硬化结节性脑硬化Tuberous sclerosis16p13.3,9q34神经纤维瘤病神经纤维瘤病Neurofibromatosis,type I17q11.2其它常见其它常见AD遗传病遗传病短指(趾)症短指(趾)症Brachydactyly2q31-2二、常染色体隐性遗传病(二、常染色体隐性遗传病(

7、AR)隐隐性致病基因性致病基因(a)位于位于122号号常常染色体。染色体。AR例:白化病例:白化病 (Albinism)症状:症状:皮肤呈白色或淡粉皮肤呈白色或淡粉 红色,毛发银白色或淡红色,毛发银白色或淡 黄色,虹膜无色素。黄色,虹膜无色素。病理:病理:患者体内缺乏酪氨患者体内缺乏酪氨 酸酶,不能合成黑色素。酸酶,不能合成黑色素。定位于定位于11q14-q2111q14-q21的的酪氨酸酶基因酪氨酸酶基因突变。已发突变。已发现该基因突变方式多达现该基因突变方式多达100100多种,其中大部分为错多种,其中大部分为错义突变,也包括移码突变、缺失突变等。义突变,也包括移码突变、缺失突变等。病因:

8、病因:2、系谱特点、系谱特点 子代表型子代表型正常正常(AA)(AA)患者患者(aa)(aa)概率概率携带者携带者(Aa)(Aa)百分比百分比1/41/425%25%1/21/250%50%1/41/425%25%3、子代发病风险:、子代发病风险:亲代亲代(Aa)(Aa)(携带者携带者)Aa亲代亲代(Aa)(Aa)(携带者携带者)Aa最常见最常见AAAaAaaa疾病中文名称疾病中文名称疾病英文名称疾病英文名称染色体定位染色体定位镰状细胞贫血镰状细胞贫血Sickle cell anemia11p15.5地中海贫血地中海贫血thalassemias11p15.5苯丙酮尿症苯丙酮尿症phenylkr

9、tomuria12q24.1半乳糖血症半乳糖血症galactosemia9p13肝豆状核变性肝豆状核变性Wilson disease13q14.3-q21.1其它常见其它常见AR遗传病遗传病早老症早老症progeria1q21三、三、X连锁隐性遗传病(连锁隐性遗传病(XR)隐隐性致病基因性致病基因(b)(b)位于位于X X染色体上。染色体上。XR例例1:1:红绿色盲红绿色盲(Red-green blindness)病因:病因:致病基因定位于致病基因定位于Xq28。症状:症状:不能辨别红、绿色。不能辨别红、绿色。2 2、系谱特点、系谱特点正常男性正常男性(XY)(XY)XY携带者女性携带者女性(

10、X(Xb bX)X)XbX1/41/425%25%1/41/425%25%1/41/425%25%1/41/425%25%3、子代发病风险:、子代发病风险:子代表型子代表型正常女性正常女性(XX)(XX)正常男性正常男性(XY)(XY)概率概率女携带者女携带者 (X(Xb bX)X)百分比百分比男性患者男性患者(X(Xb bY)Y)XbXXbYXXXY疾病中文名称疾病中文名称疾病英文名称疾病英文名称染色体定位染色体定位色盲色盲colorblindness Xq28睾丸女性化睾丸女性化Testicular feminization syndromeXq11-q12眼白化病眼白化病Albinism

11、 ocular,type IXp22.3G-6-PD缺乏症缺乏症Glucose-6-phosphate dehydrogenaseXp21.1其他常见的其他常见的XR遗传病遗传病甲型血友病甲型血友病 Hemophilia A Xq28四、四、X X连锁显性遗传病连锁显性遗传病(XD)显显性致病基因(性致病基因(B B)位于)位于X X染色体。染色体。正常:正常:XbXb XbY患者:患者:XBXb XBXB XBYXD例例:抗维生素抗维生素D D佝偻病佝偻病(Rickets)症状:症状:患儿于患儿于1 1岁左右发病,出现岁左右发病,出现“O O”形腿;形腿;病理:病理:患儿肾小管、肠道对磷、钙

12、吸收不良而影响骨质患儿肾小管、肠道对磷、钙吸收不良而影响骨质 钙化,形成佝偻病。钙化,形成佝偻病。进行性骨骼发育畸形、多发性骨折、骨痛。进行性骨骼发育畸形、多发性骨折、骨痛。病因:病因:致致病基因病基因PHEX定位于定位于Xp22,编码,编码749749个氨基酸。缺失和单个碱基置换是导致疾个氨基酸。缺失和单个碱基置换是导致疾病发生的主要原因。病发生的主要原因。2 2、系谱特点、系谱特点男性患者男性患者(X(XB BY)Y)XY正常女性正常女性 (XX)(XX)XBX3、子代发病风险:、子代发病风险:XBXXYXBXXY1/21/250%50%1/21/250%50%子代表型子代表型概率概率百分

13、比百分比正常男性正常男性(XY)(XY)女性患者女性患者(X(XB BX)X)疾病中文名称疾病中文名称疾病英文名称疾病英文名称染色体定位染色体定位口面指综合症口面指综合症I I型型Orofaciodigital syndrome Xp22.3-p22.2高氨血症高氨血症I I型型Ornithine transcarbomylase deficiencyXp21.1-p22.2Alport Alport 综合症综合症Alport syndromeXq22.3色素失调症色素失调症Incontinentia pigmentiXq28其它常见其它常见XD遗传病遗传病五、五、Y连锁性遗传病连锁性遗传病

14、致病基因致病基因(R)(R)位于位于Y Y染色体上。染色体上。正常:正常:XX XY患者:患者:XYRY连锁遗传连锁遗传例例:患者均为男性患者均为男性。2 2、系谱特点、系谱特点 父传子、子传孙。父传子、子传孙。连续连续半合子男患者半合子男患者(XYR)XYR正常女性正常女性 (XX)(XX)XX3、子代发病风险:、子代发病风险:XXXYRXXXYR1/21/250%50%1/21/250%50%子代表型子代表型概率概率百分比百分比男性患者男性患者(XYXYR)正常女性正常女性(XX)(XX)影响影响显性性状遗传显性性状遗传的四种因素的四种因素影响因素影响因素4不规则不规则显性显性共显性共显性

15、不完全不完全显性显性完全显性完全显性延迟显性延迟显性杂合子杂合子(Aa)(Aa)与纯合子与纯合子(AA)(AA)患者表现型相同。患者表现型相同。外显率外显率显性基因显性基因(杂合状态杂合状态Aa)Aa)在群体在群体中得以表现的百分率。中得以表现的百分率。杂合子杂合子(Aa)(Aa)在不同遗传背景和在不同遗传背景和环境因素下其性状表现程度。环境因素下其性状表现程度。1、不完全显性、不完全显性 杂合体的表型介于纯合体显性和纯合体隐性之间。杂合体的表型介于纯合体显性和纯合体隐性之间。例:柴茉莉例:柴茉莉(Mirabilis jalapa)花色花色2、共显性、共显性 杂合体中等位基因(杂合体中等位基因

16、(Aa)的两个性状都表达出来。)的两个性状都表达出来。血型血型抗原抗原抗体抗体基因型基因型遗传方式遗传方式AABIAIA,IAiADBBAIBIB,IBiADABA、BIAIB共显性共显性OA、BiiAR3、不规则显性、不规则显性 带显性基因的杂合体不表现症状,或表现度不同。带显性基因的杂合体不表现症状,或表现度不同。4、延迟显性、延迟显性 带显性致病基因的杂合体达到一定年龄以后才发病。带显性致病基因的杂合体达到一定年龄以后才发病。多多 基基 因因 遗遗 传传 病病 受受两对或两对以上两对或两对以上的等位基因影响的等位基因影响而引起的疾病,称为多基因遗传病;同而引起的疾病,称为多基因遗传病;同

17、时也受到时也受到环境因素环境因素的影响,所以又称为的影响,所以又称为多因子疾病。多因子疾病。polygenic disorder影响多基因遗传的因素影响多基因遗传的因素(1 1)遗传因素)遗传因素(2 2)环境因素)环境因素多基因遗传病的疾病种类多基因遗传病的疾病种类(1 1)先天畸形先天畸形 唇裂、腭裂、无脑儿唇裂、腭裂、无脑儿(2 2)常见病常见病 高血压、糖尿病、哮喘、高血压、糖尿病、哮喘、精分症、冠心病、消化性溃疡精分症、冠心病、消化性溃疡(3 3)肿瘤肿瘤 胃癌、肝癌、乳腺癌胃癌、肝癌、乳腺癌多基因遗传的特点多基因遗传的特点1多基因病遗传因素证据多基因病遗传因素证据2多基因遗传病的特

18、点多基因遗传病的特点3多基因遗传病的研究多基因遗传病的研究4单基因性状特点单基因性状特点质量性状质量性状在群体中不连续分布在群体中不连续分布多基因性状特点多基因性状特点数量性状数量性状在群体中连续分布在群体中连续分布近似正态分布近似正态分布多基因遗传的特点多基因遗传的特点1数量数量性状性状质量质量性状性状也称单基因遗传性状。性状在也称单基因遗传性状。性状在群体中的变异分布不连续。群体中的变异分布不连续。也称多基因遗传性状。性状在也称多基因遗传性状。性状在群体中的变异分布是连续的。群体中的变异分布是连续的。数量遗传的多基因假说瑞典学者Nilsson-Ehle(1909)1.1.数量性状遗传取决于

19、数量性状遗传取决于两对或两对以上两对或两对以上的等位基因。的等位基因。2.2.每对等位基因作用是微小的,称为每对等位基因作用是微小的,称为微效基因微效基因。4.4.数量性状的遗传还受数量性状的遗传还受环境因素环境因素的影响。的影响。3.3.微效基因的作用可以累加,称为微效基因的作用可以累加,称为累加效应累加效应。数量遗传的多基因假说数量遗传的多基因假说控制数量性状的多基因特点:控制数量性状的多基因特点:(1 1)等显性)等显性(co-dominant)(co-dominant)(2 2)微效基因)微效基因(minor gene)(minor gene)(3 3)累加效应)累加效应(additi

20、ve effect)(additive effect)(4 4)主基因)主基因(major gene)(major gene)BRCA1 BRCA2 BRCA1 BRCA21.1.假设三对不连锁的等位基因决定身材假设三对不连锁的等位基因决定身材发育:发育:A a ;B b ;C cA a ;B b ;C c2.2.每一对基因的表现行为符合分离律,每一对基因的表现行为符合分离律,三对基因之间的组合符合自由组合律。三对基因之间的组合符合自由组合律。3.3.假设标号假设标号ABCABC基因使身材偏高,而基因使身材偏高,而abcabc基因使身材偏矮。基因使身材偏矮。例:身高与多基因遗传例:身高与多基因

21、遗传 1 6 15 20 15 6 11 6 15 20 15 6 1P AABBCC X aabbccF1 AaBbCc AaBbCc X AaBbCc ABC aBC AbC ABc abC Abc aBc abcABCaBCAbCABcabCAbcaBcabcF1:一种基因型,一种表现型。F2:64种基因型,7种表现型。人的身高影响身高发育的环境因素:影响身高发育的环境因素:如营养好坏,是否进行体育锻炼等。如营养好坏,是否进行体育锻炼等。遗传因素和环境因素二者组合,使遗传因素和环境因素二者组合,使数量性状的表现型分布接近于正态分布数量性状的表现型分布接近于正态分布曲线。曲线。两个极端变异

22、的个体(纯种)杂交后,子两个极端变异的个体(纯种)杂交后,子1 1代都是中代都是中间类型;间类型;AABBCC X aabbcc 两个中间类型的子两个中间类型的子1 1代个体杂交后,子代个体杂交后,子2 2代大部分也是代大部分也是中间类型,但是,其变异范围比子中间类型,但是,其变异范围比子1 1代要更为广泛;代要更为广泛;AaBbCc X AaBbCc 在一个随机杂交的群体中,变异的范围广泛,但是大在一个随机杂交的群体中,变异的范围广泛,但是大多数个体近于中间类型,极端变异的个体很少。多数个体近于中间类型,极端变异的个体很少。多基因遗传特点多基因遗传特点1 1 特定疾病或畸形的患者亲属发病率明

23、显增高(家族倾特定疾病或畸形的患者亲属发病率明显增高(家族倾 向),并与亲属级别成正比。向),并与亲属级别成正比。患者亲属发病率患者亲属发病率 群体发病率群体发病率患者同胞、双亲、子女具有相同发病风险患者同胞、双亲、子女具有相同发病风险随亲属级别降低,发病风险迅速降低随亲属级别降低,发病风险迅速降低多基因病遗传因素证据多基因病遗传因素证据2唇裂唇裂腭裂患者腭裂患者亲亲 属属 受累亲属百分数受累亲属百分数 同群体相比亲属的发病率同群体相比亲属的发病率一一 级级 4.1 40 同胞同胞级级 0.7 8 姑和叔姑和叔级级 0.3 32 堂、表兄妹堂、表兄妹 单卵双生子单卵双生子 异卵双生子异卵双生子

24、一一 致致 性性性性 状状唇裂唇裂腭裂腭裂 40%4%幽门狭窄幽门狭窄 22%2%精神分裂症精神分裂症 46%14%胰岛素依赖性糖尿病胰岛素依赖性糖尿病 30%6%2 2 双生子研究双生子研究单卵双生子发病的一致性明显高于异卵双生子单卵双生子发病的一致性明显高于异卵双生子多基因遗传病的特点多基因遗传病的特点3易患性易患性由遗传素质和环境因素共同作用由遗传素质和环境因素共同作用决定个体得多基因遗传病的风险。决定个体得多基因遗传病的风险。易感性易感性由遗传素质决定个体得多基因由遗传素质决定个体得多基因遗传病的风险。遗传病的风险。阈值阈值由易患性所导致的多基因遗传由易患性所导致的多基因遗传病的最低发

25、病限度病的最低发病限度。易患性易患性 发病阈值发病阈值正态分布正态分布1 1、均数、均数2 2、标准差、标准差3 3、面积与均数、标准差的关系、面积与均数、标准差的关系群体易患性估群体易患性估计计:利用正态分布平均值利用正态分布平均值()()与标准差与标准差()()之间已知的固之间已知的固定关系求出阈值与易患性平均值之间的距离(以标准差为度量单位)的定关系求出阈值与易患性平均值之间的距离(以标准差为度量单位)的大小。大小。阈值与易患性平均值距离越近,说明该群体易患性水平越高,发病率阈值与易患性平均值距离越近,说明该群体易患性水平越高,发病率亦高;相反,阈值与易患性平均值距离越远,说明该群体易患

26、性水平越低,亦高;相反,阈值与易患性平均值距离越远,说明该群体易患性水平越低,发病率亦低发病率亦低。与关系图解易患性平均值与阈值图解 遗传度遗传度(heritability):又称遗传率。指遗传因又称遗传率。指遗传因素在多基因性状或疾病的形成中所起作用的大小,素在多基因性状或疾病的形成中所起作用的大小,一般用百分率(一般用百分率(%)表示。)表示。100%-100%-完全由遗传因素决定完全由遗传因素决定 0%-0%-完全由环境决定完全由环境决定遗传度遗传度又称遗传率,指遗传因素在多基因又称遗传率,指遗传因素在多基因性状或疾病的形成中所起作用的大性状或疾病的形成中所起作用的大小,一般用百分率(小

27、,一般用百分率(%)表示)表示高血压遗传度为高血压遗传度为 6262糖尿病遗传度(糖尿病遗传度(1 1型)型)7575糖尿病遗传度(糖尿病遗传度(2 2型)型)3535哮喘病遗传度哮喘病遗传度 8080精神分裂症遗传度精神分裂症遗传度 8080冠心病遗传度冠心病遗传度 6565唇裂腭裂遗传度唇裂腭裂遗传度 7676 1、包括一些常见病和常见的先天畸形,包括一些常见病和常见的先天畸形,每种病的发病率均高于每种病的发病率均高于 0.1%0.1%。多基因遗传病的遗传特点多基因遗传病的遗传特点2 2 多基因病有家族聚集倾向。患者亲属的发病多基因病有家族聚集倾向。患者亲属的发病率高于群体发病率,但无明显

28、的遗传方式。率高于群体发病率,但无明显的遗传方式。一级亲属 二级亲属 三级亲属3 3 随家属级别的随家属级别的降低,患者亲属降低,患者亲属发病风险迅速降发病风险迅速降低。低。5 5 发病率有种族或民族的差异。表明不发病率有种族或民族的差异。表明不同种族的基因库是不同的。同种族的基因库是不同的。4 4 近亲婚配时,子女患病风险也增高,近亲婚配时,子女患病风险也增高,但不如但不如ARAR那样显著。那样显著。多基因遗传病复发风险估计多基因遗传病复发风险估计1 1 多基因病发病风险与遗传度密切相关多基因病发病风险与遗传度密切相关当多基因病的群体发病率为当多基因病的群体发病率为0.1%0.1%1%1%,

29、遗传率,遗传率为为70%70%80%80%时,用时,用EdwardEdward公式公式(f=p)估计患估计患者一级亲属发病风险者一级亲属发病风险 f=f=患者一级亲属发病率患者一级亲属发病率 P=P=一般群体发病率一般群体发病率例:唇裂例:唇裂腭裂的发病率为腭裂的发病率为0.17%0.17%,遗传率为,遗传率为76%76%,患者一级亲属的发病率为患者一级亲属的发病率为f=0.0017 4%2 2 一个家庭中患病人数越多,发病风险越高一个家庭中患病人数越多,发病风险越高3 3 患病严重程度越重,发病风险越高患病严重程度越重,发病风险越高4 4 随着群体发病率降低,患病亲属发病风险随着群体发病率降

30、低,患病亲属发病风险增高增高群体发病率低,提示疾病阈值高群体发病率低,提示疾病阈值高5 5 某种多基因病的患病率存在有性别差异时,某种多基因病的患病率存在有性别差异时,表明不同性别的发病阈值是不同的。表明不同性别的发病阈值是不同的。发病率发病率低低的性别患者阈值高,带有很多的易感的性别患者阈值高,带有很多的易感基因,其子女发病风险也较基因,其子女发病风险也较高高(尤其是发病率高的(尤其是发病率高的性别)。性别)。例:女性发病率低例:女性发病率低,则女性患者的儿子发病率高,则女性患者的儿子发病率高 多基因遗传病的研究多基因遗传病的研究4 筛选筛选 易感基因易感基因探讨探讨揭示揭示多基因疾病多基因

31、疾病的发病机制的发病机制易感基因在易感基因在疾病发生中疾病发生中的作用的作用关联分析(association study)是在可能的候选致病基因附近选择遗传标志(等位基因片段多态性)在患者与正常个体间进行比较,从而得到某一等位基因片段与引起致病基因关联的相对危险度(relative risk,RR)。关联分析指某基因与疾病的关联现象,而这个基因不一定是该疾病的致病基因。连锁分析(linkage analysis)连锁分析是指某遗传标记与某性状或基因连锁,通过该标记确认致病基因。遗传标记(genetic marker)表现一定特征的、能够遵循孟德尔规律的DNA片段。多基因遗传病的研究多基因遗传病的研究4

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