1、肿瘤血管生成与肿瘤血管生成与抗肿瘤血管生成抗肿瘤血管生成血管生成与肿瘤生物学行为血管生成与肿瘤生物学行为肿瘤生长依赖于新生血管形成肿瘤生长依赖于新生血管形成n 1971年，年，Folkmann 肿瘤生长两阶段肿瘤生长两阶段 血管前期血管前期 血管期血管期 血管生成血管生成肿瘤转移关键步骤肿瘤转移关键步骤n MVD MVD与肿瘤恶性表型密切相关与肿瘤恶性表型密切相关n 新生血管为肿瘤细胞提供转移通道新生血管为肿瘤细胞提供转移通道血管壁结构不完整血管壁结构不完整加快淋巴回流加快淋巴回流n MVDMVD成为预测肿瘤转移、复发和判断预成为预测肿瘤转移、复发和判断预 后的重要指标后的重要指标 Tumor
2、 microvasculature is inefficient,chaotic and leakyNormal Tumor 肿瘤新生血管生成机制肿瘤新生血管生成机制 肿瘤肿瘤生长生长缺氧缺氧VEGF HIF-1血管通透性血管通透性 内皮细胞活化增殖内皮细胞活化增殖 纤维蛋白胶原渗出纤维蛋白胶原渗出血管生成血管生成 肿瘤持续生长肿瘤持续生长癌基因活化和癌基因活化和/或或抑癌基因失活抑癌基因失活肿瘤新血管生成触发机制肿瘤新血管生成触发机制Cancer-Associated Genes implicated in Tumor Agiogenesis GeneEffectrasVEGF bFGF T
3、SP-1 scrVEGF erbB2/HER2VEGF TSP-1 EGFRVEGF IL-8 bFGF HPV16VEGF bcr-ablVEGF n-myc,c-mycVEGF TSP-1 p53VEGF TSP-1 PTENVEGF vHLVEGF p16VEGF Angiogenesis:A Balanced ProcessActivatorsVEGF bFGFAngiopoietinMatrix metalloproteinaseCOX-2IntegrinsNitric oxideAndrogens and estrogensTGF-OthersInhibitorsThrombosp
4、ondin-1AngiostatinEndostatinINF-,and Platelet factor 4 fragmentSPARC fragmentTIMPSVasostatinTumstatinCanstatinOthersSPARC=Secreted protein,Acidic and Rich in Cysteine促血管生成因子促血管生成因子=血管内皮细胞生长因子血管内皮细胞生长因子=碱性成纤维细胞生长因子碱性成纤维细胞生长因子=血管生成素血管生成素=其他：其他：MMPMMP、PDGFPDGF、TGFTGF、TNF-TNF-、HGFHGF等等血管内皮细胞生长因子血管内皮细胞生长
5、因子VEGFVEGF=5 5种异构体种异构体=3 3种酪氨酸激酶受体种酪氨酸激酶受体=促进血管内皮细胞增殖促进血管内皮细胞增殖=增高血管通透性增高血管通透性=患者血清和尿液患者血清和尿液VEGFVEGF水平是判断水平是判断部分肿瘤预后可靠指标部分肿瘤预后可靠指标 VEGF Receptors are Variably UbiquituousReceptorcell typeVEGFR-1Activated vascular endothelial cellsDendritic cellsHematopoietic stem cells(HSCs)Glomerular endothelial c
6、ellsTumor cellsVEGFR-2vascular endothelial cellscirculating endothelial precursorsDendritic cellsTumor cellsVEGFR-3Lymphatic endothelial cells VEGF:A Central Mediator of Tumor Angiogenesis 碱性成纤维细胞生长因子碱性成纤维细胞生长因子bFGF=155155个氨基酸，个氨基酸，18Kd18Kd=诱导内皮细胞等多种细胞增殖分化诱导内皮细胞等多种细胞增殖分化=影响内皮细胞迁移，促进管腔形成影响内皮细胞迁移，促进管腔
7、形成=刺激内皮细胞分泌胶原酶刺激内皮细胞分泌胶原酶=脑肿瘤患者脑脊液脑肿瘤患者脑脊液bFGFbFGF水平是判断预后的水平是判断预后的有效指标有效指标血血 管管 生生 成成 素素Ang=4 4个成员：个成员：Ang1-4Ang1-4=2 2种受体：种受体：Tie-1Tie-1和和Tie-2(TEK)Tie-2(TEK)=在血管重建和稳定中起关键作用在血管重建和稳定中起关键作用VEGF、Ang-1、Ang-2决定血管形成方向决定血管形成方向高水平高水平VEGFVEGF，Ang-1Ang-1、Ang-2Ang-2作用平衡作用平衡 血管增生血管增生高水平高水平VEGFVEGF、Ang-1Ang-1，低
8、水平，低水平Ang-2Ang-2 血管成熟血管成熟低水平低水平VEGFVEGF和和Ang-1Ang-1，高水平，高水平Ang-2Ang-2 血管退化血管退化proliferation and formation of primitive venous plexusstabilizationof the capillaryVEGFAng-1Ang-2VEGFRAng receptorloss of VEGFand vessel death destabilizationwith loss ofAng-1 and gainof Ang-2血管生成抑制因子血管生成抑制因子=血管抑素血管抑素=内皮抑素
9、内皮抑素=其他：其他：TIMPTIMP、PF-4PF-4、ILIL1212、TSPTSP1 1等等血管抑素血管抑素angiostatinangiostatin=纤溶酶原水解产物纤溶酶原水解产物=38kD,35038kD,350个氨基酸个氨基酸=Kringle Kringle 区是关键结构区是关键结构Structure of human plasminogenStructure of angiostatinK14Structure of angiostatin4:5=作作 用用 机机 制制抑制抑制ATP ATP 合成酶活性合成酶活性抑制细胞外信号调节酶的活化抑制细胞外信号调节酶的活化,抑制迁移抑
10、制迁移抑制内皮细胞增殖抑制内皮细胞增殖抑制纤溶酶活性抑制纤溶酶活性,阻止内皮细胞迁移阻止内皮细胞迁移诱导内皮细胞凋亡诱导内皮细胞凋亡抑制血管生成素的产生抑制血管生成素的产生内皮抑素内皮抑素endostatinendostatin=胶原胶原X CX C末端酶切产物末端酶切产物=20kD,18420kD,184个氨基酸个氨基酸=作用机制尚不清楚作用机制尚不清楚,可能包括可能包括抑制抑制Bcl-2Bcl-2和和Bcl-X2Bcl-X2表达，诱导凋亡表达，诱导凋亡抑制细胞外信号调节酶活化抑制细胞外信号调节酶活化,抑制迁移抑制迁移抑制内皮细胞增殖抑制内皮细胞增殖 抗肿瘤血管生成基因治疗抗肿瘤血管生成基因
11、治疗 The angiogenesis cascade EC:endothelial cell TC:tumor cell PC:parental capillary NC:new capillarySites of action of antiangiogenic chemotherapeutic agents抗血管生成抗血管生成VSVS细胞毒药物细胞毒药物=毒性低毒性低=肿瘤内血管不成熟，对药物敏感肿瘤内血管不成熟，对药物敏感=放大效应放大效应=内皮细胞遗传性状稳定内皮细胞遗传性状稳定,耐药机会少耐药机会少=200200余种抗血管生成药物在研究，余种抗血管生成药物在研究，40余种进入临床试
12、验阶段余种进入临床试验阶段 Anti-VEGF Rx for Liver Metastases理想的抗肿瘤血管生成治疗理想的抗肿瘤血管生成治疗=半衰期或作用时间足够长半衰期或作用时间足够长=作用广泛，对不同类型肿瘤有效作用广泛，对不同类型肿瘤有效=不干扰正常生理性血管生成不干扰正常生理性血管生成基因治疗基因治疗抗肿瘤血管生成治疗的飞跃抗肿瘤血管生成治疗的飞跃=局部表达高浓度抗血管生成蛋白，疗效好局部表达高浓度抗血管生成蛋白，疗效好=血循环中药物浓度较低，干扰正常生理性血循环中药物浓度较低，干扰正常生理性血管生成的风险小血管生成的风险小=“旁观者旁观者”效应效应=作用持久，避免经常注射外源性药物
13、作用持久，避免经常注射外源性药物=具备可调控性具备可调控性抗肿瘤血管生成基因治疗应用抗肿瘤血管生成基因治疗应用=抑制促血管生成因子的表达抑制促血管生成因子的表达导入反义基因导入反义基因调控癌基因调控癌基因/抑癌基因抑癌基因=增强血管生成抑制因子的表达增强血管生成抑制因子的表达导入抑制因子基因导入抑制因子基因抑癌基因增强抑制因子表达抑癌基因增强抑制因子表达 =阻断促血管生成因子作用通路阻断促血管生成因子作用通路 阻断阻断VEGFVEGF作用通路作用通路阻断阻断Tie-2Tie-2受体途径受体途径存在的问题与挑战存在的问题与挑战=人血管生成机制有待进一步阐明人血管生成机制有待进一步阐明=需要探索抗
14、血管生成药物需要探索抗血管生成药物OBDOBD=缺乏理想评价药物活性的生物学标志缺乏理想评价药物活性的生物学标志=目前基因转染的载体不理想目前基因转染的载体不理想=如何合理联合应用传统化疗、放疗及如何合理联合应用传统化疗、放疗及免疫治疗，有待进一步探索免疫治疗，有待进一步探索总总 结结=血管生成是肿瘤生长转移的关键步骤血管生成是肿瘤生长转移的关键步骤=血管生成分子机制研究取得巨大进展血管生成分子机制研究取得巨大进展=抗血管生成治疗，尤其与基因治疗相结合，抗血管生成治疗，尤其与基因治疗相结合，是抗肿瘤治疗新视野，具有显著的优点和是抗肿瘤治疗新视野，具有显著的优点和广阔的应用前景广阔的应用前景=抗血管生成基因治疗仍停留在实验室水平，抗血管生成基因治疗仍停留在实验室水平，面临着许多问题和挑战，需要进一步深入面临着许多问题和挑战，需要进一步深入研究和探讨研究和探讨
